БИО-, ГЕМОСОВМЕСТИМЫЕ СОРБЕНТЫ НА ОСНОВЕ СВЕРХСШИТЫХ ПОЛИМЕРОВ СТИРОЛА С МОДИФИЦИРОВАННОЙ ПОВЕРХНОСТЬЮ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МАТРИЦЫ СОРБЕНТА

БИО-, ГЕМОСОВМЕСТИМЫЕ СОРБЕНТЫ НА ОСНОВЕ СВЕРХСШИТЫХ ПОЛИМЕРОВ СТИРОЛА С МОДИФИЦИРОВАННОЙ ПОВЕРХНОСТЬЮ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МАТРИЦЫ СОРБЕНТА


RU (11) 2089283 (13) C1

(51) 6 B01J20/26, B01J20/30 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 20.11.2007 - прекратил действие 

--------------------------------------------------------------------------------

(21) Заявка: 96104844/25 
(22) Дата подачи заявки: 1996.03.19 
(45) Опубликовано: 1997.09.10 
(56) Список документов, цитированных в отчете о поиске: 1. Патент США N 4048064, кл. A 61 K 23/02, 1977. 2. Патент ГДР N 249274, кл. C 08 F 25/02, 1986. 
(71) Заявитель(и): Научно-исследовательская фирма "Ультрасан" 
(72) Автор(ы): Даванков В.А.; Цюрупа М.П.; Павлова Л.А.; Тур Д.Р. 
(73) Патентообладатель(и): Научно-исследовательская фирма "Ультрасан" 

(54) БИО-, ГЕМОСОВМЕСТИМЫЕ СОРБЕНТЫ НА ОСНОВЕ СВЕРХСШИТЫХ ПОЛИМЕРОВ СТИРОЛА С МОДИФИЦИРОВАННОЙ ПОВЕРХНОСТЬЮ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МАТРИЦЫ СОРБЕНТА

Изобретение относится к области синтеза сорбентов, которые могут быть использованы в медицине для экстракорпональной очистки крови, плазмы и других биологических жидкостей от эндогенных и экзогенных токсинов. Предложены био-, гемосовместимые сорбенты на основе сверхсшитых полимеров стирола с модифицированной поверхностью, содержащие микропористые или биопористые гранулы матрицы - сверхсшитого полистирола с удельной площадью поверхности 1400 - 1900 м2/г и модификатор, выбранный из группы: поли (N-трифторалкокси) фосфазен, хитозан, гепарин, полиэтиленгликоль и биолипидные фрагменты. Предложен способ получения полимерной матрицы - сверхсшитого полистирола с удельной поверхностью 1400 - 1900 м2/г. Предложено пять способов получения биогемосовместимых сорбентов путем поверхностной модификации полученной матрицы. 7 с. и 7 з.п. ф-лы. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Изобретение относится к синтезу сорбентов, которые могут быть использованы в медицине для экстракорпоральной очистки крови, плазмы и других биологических жидкостей от эндогенных и экзогенных токсинов.

Известен способ получения гемосовместимых сорбентов на основе угля с полупроницаемым покрытием, полученным полимеразацией различных гидрофильных мономеров, в частности 2-оксиэтилметакрилата и акриламида. Способ предполагает включение в покрытие гепарина для снижения агрегации тромбоцитов [1] Недостатком способа является то, что тонкие гидрофильные покрытия оказываются непрочными, а толстые замедляют диффузию и ухудшают сорбционные свойства угля.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату являются полимерные сорбенты на основе сверхсшитого полистирола, способ получения матрицы сорбента и способы модификации, предусматривающие щелочной гидролиз всех имеющихся хлорметильных групп или замещение полиэтиленгликольными цепями методом переэтерификации, а также нанесение полимерного покрытия (полиоксиэтилметакрилат или ацетат целлюлозы, или коллодий, или альбумин) [2]

Недостатком полученного материала является относительно невысокая площадь поверхности, она не достигает 1400 м2/г, а главным недостатком способа получения сорбентов является ступенчатый нагрев, что приводит к падению скорости реакции и в результате дает снижение величины удельной поверхности, а также делает процесс нетехнологичным.

Задачей изобретения является разработка биогемосовместимых сорбентов на основе сверхсшитого полистирола с более развитой площадью поверхности и способов их получения и модификации, позволяющих производить сорбенты с площадью поверхности до 1900 м2/г, обладающие пониженной неспецифической сорбцией белков без заметного изменения доступности адсорбционной поверхности сорбента для малых и средних молекул токсинов.

Поставленная задача решается описываемыми био-, гемосовместимыми сорбентами на основе сверхсшитых полимеров стирола с модифицированной поверхностью, при этом в качестве основы они содержат гранулы микропористого или бипористого сверхсшитого полистирола с удельной поверхностью 1400 1900 м2/г, а в качестве модификатора они содержат поли(N-трифторалкокси)фозфазен или хитозан, или гепарин, или полиэтиленгликоль, или биолипидные фрагменты.

Поставленная задача решается также описываемыми способами их получения. Способы предусматривают получение био-, гемосовместимых сорбентов на основе матрицы сверхсшитых полимеров стирольного типа, включающее обработку гранул микропористого или бипористого полимера с внутренней поверхностью 1400 1900 м2/г модифицирующими химическими реагентами.

Модификация поверхности гранул включает пять принципиально различных подходов повышения гемосовместимости полимерного материала.

Первый способ предусматривает обработку гранул сверхсшитого микропористого или бипористого полимера полистирольного типа раствором поли-(N-трифторалкокси)фосфазена в органическом растворителе с последующим испарением растворителя.

Второй способ предусматривает обработку гранул микропористого или бипористого сверхсшитого полимера полистирольного типа раствором хитозана с хлорметильными группами полистирола.

Третий способ предусматривает обработку гранул микропористого или бипористого сверхсшитого полимера полистерольного типа 2-этаноламином, протонирование полученного производного и электростатического связывание гепарина из его водного раствора с получением ионного комплекса полимера с гепарином. Кроме того, ионный комплекс полимера с гепарином можно дополнительно обработать глутаровым альдегидом, а затем Л-аспарагиновой кислотой.

Помимо этого, ионный комплекс полимера с гепарином может быть подвергнут взаимодействию с гексаметилендиизоцианатом, а затем с трис-триметилсилил-Л-аспаргиновой кислотой и водой.

Четвертый способ получения гемосовместимых сорбентов включает модификацию гранул микропористого или бипористого сверхсшитого полимера полистирольного типа путем ковалентного связывания гибкого гидрофильного полимера типа полиэтиленгликоля.

При этом ковалентное связывание гидрофильного полимера возможно осуществить следующими путями:

последовательной обработкой гранул 2-этаноламином, глутаровым альдегидом и полиэтиленгликолем;

последовательной обработкой гранул 2-этаноламином, гексаметилендиизоцианатом и полиэтиленгликолем;

последовательной обработкой гранул этиленгликолем, гексаметилендиизоцианатом и полиэтиленгликолем;

последовательной обработкой гранул этиленгликолем, глутаровым альдегидом и полиэтиленгликолем;

путем обработки гранул алкоголятами полиэтиленгликоля.

Пятый способ получения включает обработку гранул микропористого или бипористого сверхсшитого полимера полистирольного типа реагентами, вводящим 2-этаноламинные или этиленгликольные остатки, активирование хлорокисью фосфора и иммобилизацию специфических биолипидных фрагментов, выбранных из группы: Л-серин, 2-этаноламин.

Поставленная задача решается также описываемым способом получения матрицы сорбентов, включающим набухание стиролдивинилбензольных сополимеров в хлорсодержащем органическом растворителе, добавление бифункциональных соединений, взаимодействующих по реакции Фриделя-Крафтса, нагрев реакционной смеси, фильтрацию и промывку полимера, при этом бифункциональные соединения берут при их молярном соотношении с сополимером стирола (0,5 1) 1, а нагрев ведут в изотермическом режиме при температуре, выбранной в интервале 70 140oC, в течение 6 11 ч.

Следующие примеры иллюстрируют получение матрицы сорбентов гранул сверхсшитого полистирола путем интенсивного сшивания соответствующих стиролдивинильных сополимеров с использованием дихлорида ксилилена или монохлордиметилового эфира в качестве бифункциональных реагентов, либо путем обычного хлорметилирования сополимеров и их последующего сшивания. Содержание остаточных реакционноспособных хлорметильных групп в полистирольных частиц достигает 0,5 1,0 Сl для микропористого и до 7,0 С1 для бипористого материалов, удельная площадь поверхности составляет 1400 1900 м2/г.

Пример 7 и последующие примеры иллюстрируют поверхностную модификацию полученных как описано в примерах 1 6 гранул матрицы сорбента.

Пример 1. К раствору 87,6 г дихлорида ксилилена (0,5 моль) в 600 мл сухого этиленхлорида добавили 104 г (1 моль) сополимера стирола с 0,5 дивинилбензола, суспензию перемешивали в течении 1 ч, а затем добавили раствор 116,8 мл тетрахлорида олова (1 моль) в 100 мл этилендихлорида. Затем реакционную смесь нагревали при 70oC в течении 11 ч, полимер отфильтровали и тщательно промывали ацетоном, смесью ацетона с 0,5 н. НСl, 0,5 н. HCl и водой до тех пор, пока в фильтрате перестали обнаруживаться ионы хлора.

Продукт, высушенный в вакууме, представлял собой микропористый сверхсшитый полистирол. Он содержит 0,65 остаточного хлора и имел удельную площадь поверхности 1400 м2/г.

Пример 2. К раствору 175 г дихлорида ксилилена (1 моль) в 800 мл сухого этилендихлорида добавили 104 г (1 моль) сополимера стирола с 4,0 дивинилбензола, суспензию обрабатывали, как описано в примере 1.

Продукт, высушенный в вакууме, представлял собой микропористый сверхсшитый полистирол. Он содержал 0,99 остаточного хлора и имел удельную площадь поверхности 1900 м2/г.

Пример 3. К суспензии 104 г (1 моль) макропористого сополимера стирола с 4 дивинилбензола в 500 мл сухого тетрахлорэтана прибавили раствор 38 мл (0,5 моль) монохлордиметилового эфира и 116,8 мл (1 моль) тетрахлорида олова в 100 мл тетрахлорэтана. Затем смесь нагревали при 140oC в течение 6 ч, полимер отфильтровали и тщательно промыли ацетоном, смесью ацетона с 0,5 н. НСl, 0,5 н. HCl и водой до тех пор, пока в фильтрате не перестают обнаруживать ионы хлора.

Высушенный в вакууме продукт представлял собой бипористый сверхсшитый полистирол и содержал 6,98 остаточного хлора, удельная площадь поверхности 1760 м2/г.

Пример 4. К суспензии 104 г (1 моль) макропористого сополимера стирола с 8 дивинилбензола в 600 мл сухого пропилендихлорида (1,3) прибавили раствор 76 мл (1 моль) монохлордиметилового эфира и 116,8 мл (1 моль) тетрахлорида олова в 100 мл пропилендихлорида (1,3). Смесь нагревали при 100oC в течение 8 ч. Далее обрабатывали, как описано в примере 3.

Высушенный в вакууме продукт представлял собой бипористый сверхсшитый полистирол и содержал 5,88 остаточного хлора и имел удельную площадь поверхности 1880 м2/г.

Пример 5. 152 г (1 моль) хлорметилированного сополимера стирола с 3 дивинилбензола с содержанием хлора 23 залили 400 мл сухого этиленхлорида, добавили 116,8 мл (1 моль) тетрахлорида олова в 100 мл этилендихлорида, далее обрабатывали, как описано в примере 1.

Высушенный в вакууме продукт представлял собой микропористый свехрсшитый полистирол, содержал 1,0 остаточного Сl и имел удельную площадь поверхности 1570 м2/г.

Пример 6. 152 г (1 моль) макропористого хлорметилированного сополимера стирола с 4 дивинилбензола с содержанием хлора 21,6 залили 250 мл сухого этилендихлорида, добавили 116,8 мл (1 моль) тетрахлорида олова в 100 мл этиленгдихлорида, далее обрабатывали, как описано в примере 1.

Высушенный в вакууме продукт представлял собой бипористый сверхсшитый полистирол, содержал 7,0 остаточного Сl и имел удельную площадь поверхности 1640 м2/г.

Пример 7. Раствор 0,0009 г поли(N- трифторэтокси)фосфазена (мол. м. 10 000000) в 8 мл этилацетата быстро прилили к 3 г сухого бипористого полимера площадью 1760 м2/г, полученного по примеру 3, и встряхивали до тех пор, пока весь растворитель полностью не поглотился гранулами полимера.

Продукт высушивали в вакууме и промывали этанолом.

Микропористый сверхсшитый полимер с площадью поверхности 1400 м2/г, полученный по примеру 1, модифицировали по точно такой же методике.

Пример 8. 0,2 г Хитозана растворили в 6 мл концентрированной уксусной кислоты и добавили к 2 г сухого бипористого полимера с площадью поверхности 1880 м2/г, полученного по примеру 4. Спустя 2 ч 10 мл холодного 30 раствора NaOH медленно прибавляли к полученной смеси. Полимер отфильтровали, промывали водой, затем метанолом, сушили и затем нагревали при 80oC в 10 мл раствора 0,1 г NaI в смеси диоксанметанол (5 1 объем/объем) в течение 8 ч, чтобы осуществить алкилирование аминогрупп хитозана хлорметильными группами полимера. Конечный продукт промывали водным раствором уксусной кислоты, а затем этанолом.

Микропористый сверхсшитый полимер с площадью поверхности 1570 м2, полученный по примеру 5, модифицировали по точно такой же методике.

Пример 9. К дисперсии 10 г бипористого полимера с площадью поверхности 1640 м2, полученного по примеру 6, в 30 мл смеси диоксан метанол (5 1 объем/объем) прибавили 1 г NaI и 6 мл 2-этаноламина в 10 мл того же смешанного растворителя и нагревали при 80oC 9 ч. Полимер отфильтровали и 2 г отобранного продукта промывали 0,5 л 0,1 н. НСl и водой, добавляли 5 мл водного раствора гепарина (5000 ед./мл) и оставляли на 15 ч при комнатной температуре, а затем на 4 ч при 5oC. Полимер с адсорбированным за счет ионного взаимодействия гепарином отфильтровали от избыточного раствора гепарина и хранили в этаноле при 5oC до использования.

Микропористый сверхсшитый полимер с площадью поверхности 1900 м2, полученный по примеру 2, модифицировали по такой же методике.

Пример 10. Гепарин, адсорбированный на бипористом полимере с площадью поверхности 1760 м2 по методике примера 9, связывали ковалентно обработкой полимера водным раствором глутарового диальдегида в течение 4 ч (2 мл 25 раствора на 1 г влажного полимера). Непрореагировавшие альдегидные группы подвергали взаимодействию с Л-аспарагиновой кислотой (0,2 г Л-Асп в 3 мл 1 н. NaOH на 1 г полимера) в течение 14 ч. Полимер, промытый 0,1 н. NaOH, и водой хранили в этаноле при 5oC до его использования.

Микропористый сверхсшитый полимер с площадью поверхности 1900 м2, полученный по примеру 2, модифицировали по такой же методике.

Пример 11. Гепарин, адсорбированный на бипористом полимере с площадью поверхности 1760 м2/г, как указано в примере 9, после промывки полимера 500 мл сухого метанола, 200 мл сухого диоксана ковалентно связывали с полимером обработкой в течение 5 ч раствором 0,1 г гексаметилендиизоцианата в 3 мл диоксана на 1 г полимера. Полимер отфильтровали, промывали диоксаном и оставшиеся подвешенные изоцианатные группы подвергали взаимодействию с раствором 1 г трис-триметилсилильного производного Л-аспарагиновой кислоты в 3 мл сухого гептана в течение 15 ч при комнатной температуре. Полимер промывали гептаном, метанолом, 0,1 н. NaOH и водой и хранили в этаноле при 5oC до его использования.

Микропористый сверхсшитый полимер с площадью поверхности 1570 м2/г, полученный по примеру 5, модифицировали по точно такой же методике.

Пример 12. К дисперсии 10 г бипористого полимера с площадью поверхности 1880 м2/г, полученного по примеру 4, в 30 мл смеси диоксан метанол (5 10 объем/объем), прибавили раствор 1 г NaI и 6 мл 2-этаноламинна в 10 мл того же смешанного растворителя и нагревали при 80oC в течение 9 ч. Полимер отфильтровали, промыли смесью диоксан-метанол, метанолом и водой. Отобрали 1 г полученного продукта и обработали его 4 мл 25 водного раствора глутарового диальдегида в течение 5 ч при комнатной температуре. Затем избыток реагента отмывали водой и к активированному полимеру добавляли 2,5 мл раствора гепарина (5000 ед./г), выдерживали в течение 15 ч при комнатной температуре. Полимер отфильтровали и промывали водой.

Микропористый сверхсшитый полимер площадью 1900 м2/г, полученный по примеру 2, модифицировали по точно такой же методике.

Пример 13. К 1 г продукта взаимодействия исходного бипористого полимера с площадью поверхности 1880 м2/г с 2-этаноламмином, полученного, как описано в примере 12, промытого метанолом, высушенного в вакууме и подвергнутого набуханию в диоксане, добавили раствор 0,1 г гексаметилендиизоцианата в 3 мл диоксана. Спустя 10 ч продукт промыли сухим диоксаном и диметилсульфоксидом и, добавив 2,5 мл водного раствора гепарина (5000 ед./мл), оставили на трое суток. Избыток гепарина удалили фильтрацией и промывкой водой. Полимер хранили в этаноле при 5oC до его использования.

Микропористый сверхсшитый полимер с площадью поверхности 1900 м2/г, полученный по примеру 2, модифицировали по точно такой же методике.

Пример 14. 1 г продукта взаимодействия исходного бипористого полимера с площадью поверхности 1880 м2/г с этаноламином, активированного глутаровым альдегидом, как описано в примере 12, залили 2 мл водного раствора 0,16 г полиэтиленгликоля (мол. м. 20000) и оставили на трое суток при комнатной температуре, а затем тщательно промывали водой.

Микропористый сверхсшитый полимер с площадью поверхности 1900 м2/г, полученный по примеру 2, модифицировали по такой же методике.

Пример 15. 1 г продукта взаимодействия исходного бипористого полимера с площадью поверхности 1880 м2/г с 2-этаноламином, активированного гексаметилендиизоцианатом, как описано в примере 13, залили 2 мл водного раствора 0,16 г полиэтиленгликоля (мол. м. 20 000) и оставили на трое суток при комнатной температуре, затем тщательно промыли водой.

Микропористый сверхсшитый полимер с площадью поверхности 1900 м2/г, полученный по примеру 2, модифицировали по такой же методике.

Пример 16. 4 г бипористого сверхсшитого полимера с площадью поверхности 1880 м2/г, полученного по примеру 4, подвергли набуханию 16 мл 8 раствора NaOH в этиленгликоле, а затем нагревали при 180oC в течение 5 ч для введения алкоксильного остатка. Полимер промывали этанолом, водой, ацетоном и сушили в вакууме. К 2 г сухого полимера, активированного гексаметилендиизоцианатом после набухания в сухом диоксане, как описано в примере 13, и промытого затем сухим диоксаном, добавили раствор 1,2 г полиэтиленгликоля (мол. м. 40000) в 10 мл сухого диметилсульфоксида, вели реакцию при 80oC в течение 6 ч, затем промывали полимер этанолом и водой.

Микропористый сверхсшитый полимер с площадью поверхности 1900 м2/г, полученный по примеру 2, модифицировали по такой же методике.

Пример 17. 2 г бипористого полимера с площадью поверхности 1880 м2/г, модифицированного этиленгликолем, как описано в примере 16, активировали глутаровым диальдегидом по методике примера 12 и обрабатывали раствором 1,2 г полиэтиленгликоля (мол. м. 40000) в 10 мл воды в течение суток при комнатной температуре. Затем полимер промывали этанолом и водой.

Микропористый сверхсшитый полимер с площадью поверхности 1400 м2/г, полученный по примеру 1, модифицировали по такой же методике.

Пример 18. К 3 г сухого бипористого полимера с площадью поверхности 1880 м2/г, полученного по примеру 4, набухшего в сухом бензоле, добавили 15 мл раствора, содержащего 8 г алкоголята полиэтиленгликоля (мол. м. 12000) в сухом бензоле и смесь кипятили в атмосфере аргона, внося маленькие кусочки металлического натрия по мере того, как последний растворялся в реакционной смеси (около 10 ч). После дополнительного выдерживания в течение 2 сут при комнатной температуре полимер тщательно промывали этанолом.

Микропористый сверхсшитый полимер с площадью поверхности 1400 м2, полученный по примеру 1, модифицировали по такой же методике.

Пример 19. В соответствии с процедурой, описанной в примере 18, 1 г бипористого полимера с площадью поверхности 1880 м2 обрабатывали 1 г алкоголята полиэтиленгликоля более низкой молекулярной массы (6000).

Пример 20. К раствору 0,2 г полиэтиленгликоля (мол. м. 12000) в 4 мл абс. бензола добавили сначала 0,1 мл гексаметилендиизоцианата, а через 2 ч 2 г сухого бипористого полимера с площадью поверхности 1880 м2, предварительно модифицированного этиленгликолем в соответствии с процедурой, описанной в примере 16.

Микропористый сверхсшитый полимер площадью 1640 м2, полученный по примеру 6, модифицировали по такой же методике.

Пример 21. Процедуру, описанную в примере 20, повторили с использованием полиэтиленгликоля более низкой молекулярной массы (6000).

Пример 22. 10 г бипористого полимера с площадью поверхности 1880 м2, обработанного 2-этаноламином, как описано в примере 12, промыли 1 л 0,1 н. НСl для протонирования вторичных аминогрупп, водой и 50 мл метанола. К высушенному в вакууме полимеру прибавили 25 мл сухого пиридина, а затем 1 мл POCl3 в 5 мл сухого пиридина. Реакционную смесь выдержали в течение 15 ч при комнатной температуре, профильтровали в течение 15 ч при комнатной температуре, профильтровали, полимер промыли сухим пиридином и залили раствором 1,4 г холинхлорида в 25 мл сухого диметилсульфоксида с температурой 40oC. Смесь нагревали при 60oC в течение 4 ч, выдерживали при комнатной температуре в течение 15 ч, затем добавляли 5 мл сухого пиридина и спустя 5 ч тщательно промывали водой и ополаскивали этанолом. Полимер хранили в этаноле при 5oC до его использования.

Микропористый сверхсшитый полимер с площадью поверхности 1900 м2/г, полученный по примеру 2, модифицировали по точно такой же методике.

Пример 23. 3 г бипористого полимера с площадью поверхности 1880 м2/г, модифицированного 2-этаноламином и активированного POC13, как описано в примере 22, обрабатывали раствором 0,3 г N-трет-бутилоксикарбонил-L-серина в 2 мл сухого пиридина при комнатной температуре в течении 15 ч, промывали этилацетатом, диоксаном, водой и метанолом, затем сушили. Защитную БОК-группу удаляли действием 5 мл трифторуксусной кислоты в течение 1 ч при комнатной температуре. Конечный продукт промывали эфиром, этанолом и водой.

Микропористый сверхсшитого полимера с площадью поверхности 1570 м2/г, полученный по примеру 5, модифицирован по такой же методике.

Пример 24. 4 г бипористого сверхсшитого полимера с площадью поверхности 1640 м2/г, полученный по примеру 6, подвергли набуханию в 16 мл 8-ного раствора NaOH в этиленгликоле и затем нагревали при 180oC в течение 5 ч для замещения хлора в хлорметильных остаточных группах на этиленгликольные группы. Полимер промыли этанолом, водой, ацетоном и сушили в вакууме. Высушенный полимер активировали POC13 и обрабатывали холинхлоридом, как описано в примере 22.

Микропористый сверхсшитый полимер с площадью поверхности 1570 м2/г, полученный по примеру 5, модифицировали по такой же методике.

Пример 25. 4 г бипористого сверхсшитого полимера с площадью поверхности 1640 м2/г модифицировали этиленгликолем, как описано в примере 24, активировали POC13, как описано в примере 22, и вводили в реакцию с 3 мл 2-этаноламина в растворе 3 мл ледяной уксусной кислоты при комнатной температуре в течение 3 сут. Продукт промывали пиридином, водой, этанолом.

Микропористый сверхсшитый полимер с площадью 1900 м2/г, полученный по примеру 1, модифицировали по такой же методике.

В общем, модифицированные сверхсшитые сорбенты полистирольного типа, составляющие предмет изобретения, созданы с целью замены всех видов активированных углей в процессе гемоперфузии и перфузии плазмы. Новый материал механически прочен, так что при его использовании не отщепляются пылеобразные частицы, вызывающие эмболию, он более гемосовместим, проявляет лучшие сорбционные свойства по отношению к широкому спектру токсикантов крови и может после регенерации быть использован вторично.

Адсорбционный спектр модифицированных сверхсшитых полистирольных сорбентов изобретения включает вещества мол. м. 100 20000 Дальтон. Наиболее эффективно сорбируются молекулы массой 300 1500 Дальтон, клинически идентифицируемые как "средние молекулы", которые присутствуют в завышенных количествах у больных уремией и многими другими заболеваниями и неполностью удаляются обычными процедурами гемодиализа. Такие соединения как креатин, барбитурат, фенобарбитал, салицилат натрия, амфетамины, сульфат морфина, мепробамат, глютетимид и т. п. могут быть быстро и эффективно удалены из крови при использовании как микропористого, так и бипористого сорбентов.

Помимо удаления малых и средних молекул бипористые сорбенты также показывают способность сорбировать бета-2-микроглобулин и миоглобин (их мол. м. около 20000 Дальтон), а также витамин В12. 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



1. Био-, гемосовместимые сорбенты на основе матрицы-сверхсшитых полимеров стирола с модифицированной поверхностью, отличающиеся тем, что в качестве основы они содержат гранулы микропористого или бипористого сверхсшитого полистирола с удельной поверхностью 1400 1900 м2/г, а в качестве модификатора поверхности они содержат поли(N трифторалкокси) фосфазен, или хитозан, или гепарин, или полиэтиленгликоль, или биолипидные фрагменты.

2. Способ получения био-, гемосовместимых сорбентов на основе матрицы-сверхсшитых полимеров стирола с модифицированной поверхностью, включающий обработку сверхсшитого полимера стирольного типа химическими реагентами, отличающийся тем, что берут гранулы микропористого или бипористого полимера с внутренней поверхностью 1400 1900 м2/г, а обработку ведут раствором поли(N трифторалкокси) фосфазена в органическом растворителе с последующим испарением растворителя.

3. Способ получения био-, гемосовместимых сорбентов на основе матрицы-сверхсшитых полимеров стирола с модифицированной поверхностью, включающий обработку сверхсшитого полимера стирольного типа химическими реагентами, отличающийся тем, что гранулы микропористого или бипористого полимера с внутренней поверхностью 1400 1900 м2/г обрабатывают раствором хитозана до взаимодействия аминогрупп хитозана с хлорметильными группами полимера.

4. Способ получения био-, гемосовместимых сорбентов на основе матрицы-сверхсшитых полимеров стирола с модифицированной поверхностью, включающий обработку сверхсшитого полимера стирольного типа химическими реагентами, отличающийся тем, что гранулы микропористого или биопористого полимера с внутренней поверхностью 1400 1900 м2/г обрабатывают 2-этаноламином, протонируют полученное производное с последующим электростатическим связыванием гепарина из его водного раствора и выделяют в виде ионного комплекса полимера с гепарином.

5. Способ по п.4, отличающийся тем, что ионный комплекс полимера с гепарином дополнительно обрабатывают глутаровым альдегидом, а затем Л-аспарагиновой кислотой.

6. Способ по п.4, отличающийся тем, что ионный комплекс полимера с гепарином подвергают взаимодействию с гексаметилендиизоцианатом, затем с трис-триметилсилил-Л-аспарагиновой кислотой, а затем с водой.

7. Способ получения био-, гемосовместимых сорбентов на основе матрицы-сверхсшитых полимеров стирола с модифицированной поверхностью, включающий обработку сверхсшитого полимера стирольного типа химическими реагентами, отличающийся тем, что гранулы микропористого или биопористого полимера с внутренней поверхностью 1400 1900 м2/г модифицируют путем ковалентного связывания гидрофильного полимера типа полиэтиленгликоля.

8. Способ по п.7, отличающийся тем, что ковалентное связывание гидрофильного полимера ведут путем последовательной обработки гранул 2-этаноламином, глутаровым альдегидом и полиэтиленгликолем.

9. Способ по п.7, отличающийся тем, что ковалентное связывание гидрофильного полимера ведут путем последовательной обработки гранул этиленгликолем, глутаровым альдегидом и полиэтиленгликолем.

10. Способ по п.7, отличающийся тем, что ковалентное связывание гидрофильного полимера ведут путем последовательной обработки гранул 2-этаноламином, гексаметилендиизоцианатом и полиэтиленгликолем.

11. Способ по п.7, отличающийся тем, что ковалентное связывание гидрофильного полимера ведут путем последовательной обработки гранул этиленгликолем, гексаметилендиизоцианатом и полиэтиленгликолем.

12. Способ по п.7, отличающийся тем, что ковалентное связывание гидрофильного полимера ведут путем гранул алкоголями полиэтиленгликоля.

13. Способ получения, био-, гемосовместимых сорбентов на основе матрицы-сверхсшитых полимеров стирола с модифицированной поверхностью, включающий обработку сверхсшитых полимеров стирольного типа химическими реагентами, отличающийся тем, что гранулы микропористого или бипористого полимера с внутренней поверхностью 1400 1900 м2/г обрабатывают реагентами, вводящими остатки 2-этаноламина или этиленгликоля, активируют хлорокисью фосфора и иммобилизуют специфические биолипидные фрагменты, выбранные из группы: холин, Л-серин, 2-этаноламин.

14. Способ получения матрицы био-, гемосовместимых сорбентов на основе сверхсшитых полимеров стирола, включающий набухание стиролдивинилбензольных сополимеров в хлорсодержащем органическом растворителе, добавление бифункциональных соединений, взаимодействующих по реакции Фриделя-Крафтса, нагрев реакционной смеси, фильтрацию и промывку полимера, отличающийся тем, что бифункциональные соединения берут при их молярном отношении к сополимеру стирола, равном (0,5 1) 1, а нагрев ведут в изотермическом режиме при температуре, выбранной в интервале 70 140oС в течение 6 11 ч.