ДЕРМАТОЛОГИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ НИКОТИНОВУЮ КИСЛОТУ ИЛИ АМИД И СФИНГОИДНОЕ ОСНОВАНИЕ

ДЕРМАТОЛОГИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ НИКОТИНОВУЮ КИСЛОТУ ИЛИ АМИД И СФИНГОИДНОЕ ОСНОВАНИЕ


RU (11) 2297224 (13) C2

(51) МПК
A61K 31/455 (2006.01)
A61K 31/133 (2006.01)
A61P 17/00 (2006.01)
A61P 17/10 (2006.01) 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 10.08.2007 - действует 

--------------------------------------------------------------------------------

Документ: В формате PDF 
(14) Дата публикации: 2007.04.20 
(21) Регистрационный номер заявки: 2003133986/15 
(22) Дата подачи заявки: 2002.04.17 
(30) Приоритетные данные: 01/05451 2001.04.23 FR 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2002.04.17 
(43) Дата публикации заявки: 2005.03.10 
(45) Опубликовано: 2007.04.20 
(56) Аналоги изобретения: ЕР 0052705 B1 (BERNSTEIN JOEL E), 02.06.1982. DE 19810999 A1 (DERMAPHARM GMBH; SCHAEFER KORTING MONIKA; PORTING HANS CHRISTIAN; KLEUSER BURKHARD), 16.09.1999. WO 9852927 A1 (SCIVOLETTO ROSEMARIE), 26.11.1998. WO 9947114 A1 (PROCTER & GAMBLE), 23.09.1999. RU 1638852 С (РОСТОВСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ), 27.09.1995. A.M. Кудрин. Проблемы взаимодействия лекарственных средств. Фармация, №2, 1983, с.71-76. 
(72) Имя изобретателя: АЛЛАР Жан-Клод (FR); ЛЕФЕВР Жан-Мари (FR); ПЕЙРО Жак (FR) 
(73) Имя патентообладателя: ДЕРМАКОНСЕПТ ЖМС (FR) 
(85) Дата соответствия ст.22/39 PCT: 2003.11.24 
(86) Номер и дата международной или региональной заявки: FR 02/01330 (17.04.2002) 
(87) Номер и дата международной или региональной публикации: WO 02/085362 (31.10.2002) 
(98) Адрес для переписки: 129010, Москва, ул. Б.Спасская, 25, стр.3, ООО "Юридическая фирма Городисский и Партнеры", пат.пов. Е.Е.Назиной, рег. № 517 

(54) ДЕРМАТОЛОГИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ НИКОТИНОВУЮ КИСЛОТУ ИЛИ АМИД И СФИНГОИДНОЕ ОСНОВАНИЕ
Изобретение касается дерматологической композиции для лечения нарушений кератинизации, содержащей комбинацию по крайней мере никотиновой кислоты или амида никотиновой кислоты, такого как никотинамид (витамин РР) и по крайней мере одного сфингоидного основания, которое выбирают из сфингозина, сфинганина, фитосфингозина, тетрацетилфитосфингозина, N-ацетилфитосфингозина и гидрохлорида фитосфингозина; способа лечения нарушений кератинизации, включающего использование заявленной композиции, а также применения заявленной композиции для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения атопического дерматита и угрей. Комбинирование никотиновой кислоты или амида никотиновой кислоты и, по крайней мере, одного сфингоидного основания позволяет добиться усиления активности композиции и избежать побочных эффектов при использовании композиции. 3 н. и 9 з.п. ф-лы.




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Настоящее изобретение относится к композиции, содержащей главным образом никотиновую кислоту или амид никотиновой кислоты и сфингоидное основание, применяемой в дерматологии, и, в частности, к дерматологической композиции, содержащей комбинацию по крайней мере никотиновой кислоты или амида никотиновой кислоты и по крайней мере одного сфингоидного основания для лечения нарушений кератинизации в дерматологии человека или животных.

Кожа является настоящим органом, наделенным необходимыми для жизни свойствами. Она состоит из наружных слоев, а именно эпидермиса, и более глубоких слоев, таких как дерма и гиподерма, при этом каждый из слоев обладает особыми свойствами, позволяющими совокупной системе реагировать и приспосабливаться к условиям окружающей среды. Она выполняет функцию защиты от окружающей среды, а также участвует в создании иммунитета; хорошее выполнение этих функций определяет хорошее самочувствие человека. Любое нарушение его физиологии имеет патологические последствия различной степени тяжести и всегда требует принятия быстрых и адекватных мер. Важно правильно понимать механизмы, по которым оказывается воздействие, с тем чтобы получить разумный терапевтический отклик без риска осложнить ситуацию.

Угри и атопический дерматит являются заболеваниями эпидермиса, которые встречаются у большого количества людей, включая детей и подростков. Атопический дерматит - это частное заболевание, затрагивающее людей обоих полов, начиная с трехмесячного возраста, характеризующееся повторяющимся высыпанием на коже экзем, которые являются конституционными аномалиями, в то время как угри - это кожное заболевание, связанное с аномалиями сальных желез, которое встречается главным образом у подростков и молодежи.

Угри возникают вследствие закупорки верхней, а также внутренней части кожно-жирового канала за счет анормального деления кератиноцитов и андрогенной гормональной гиперактивности, проявляющейся часто в период полового созревания, которая приводит к значительному увеличению себореи на уровне сальных желез. Закупорка кожно-жирового канала приводит к образованию угрей или микрокисты, сопровождающегося размножением бактерий типа Propionibacterium acnes, а также Pytirosporum ovale в закупоренных кожно-жировых фолликулах.

Указанное заболевание, особенно часто встречающееся у подростков, сопровождается воспалительной реакцией кожи, которая часто проявляется в виде прыщиков или гнойничков, обычно расположенных в наружной дерме. В некоторых случаях воспаление может глубоко проникать в дерму с образованием узелков и макрокисты.

В классических способах лечения угрей применяют перекись бензоила, эритромицин, изотретиноин и различные антисептики. Однако использование в настоящее время антибиотиков, таких как эритромицин, наталкивается на явления резистентности бактерий и изменения флоры, в то время как перекись бензоила приводит к кожным раздражениям и аллергическим реакциям.

Атопический дерматит - это хроническое воспаление кожи, как правило, связанное с первоначальным нарушением кератинизации, с присутствием повышенной плотности бактерий (Staphylococcus aureus) или дрожжей (Pytirosporum ovale) на поверхности кожи, иммуногенная роль которой объясняет существование латентного воспалительного состояния; это заболевание также связано с аномалиями реакций, участвующих в создании иммунитета, с увеличением проникновения потенциальных аллергенов из окружающей среды и нарушением лимфоцитарного ответа.

Целью известных способов лечения атопического дерматита является воздействие на различные параметры, которые вызывают указанное заболевание. Так, применение антисептиков для уменьшения повышенной плотности бактерий все чаще критикуется медиками, так как оно ослабляет кожу и избирательно воздействует на микробы; традиционные умягчители иногда плохо переносятся пациентами; антигистаминные препараты, как правило, неэффективны; недостаток кортикоидов для местного применения заключается в том, что они приводят к дермо-эпидермической атрофии и риску системного действия; а циклоспорин может вызвать почечную недостаточность. Недавние исследования показали, что для лечения атопического дерматита могут быть применены некоторые модуляторы, такие как аскомицин и его производные [K. Rappersberger et al., "Clearing of psoriasis by a novel immunosuppressive macrolide" J.Invest. Dermatol. (1996) 106, 701-710].

В терапии и дерматологии хорошо известны свойства никотиновой кислоты или никотинамида. Например, указанные витамины используются для лечения угрей, в частности юношеских угрей, и в Европейском патенте EP-B-052705 описаны различные предназначенные для этого жидкие и твердые лекарственные формы. Однако, известно, что никотиновая кислота и никотинамид (витамин РР), используемые по отдельности, не обеспечивают достаточную терапевтическую эффективность при лечении угрей или атопического дерматита.

В Патенте Франции FR-A-2780888 описан лосьон, предназначенный для дерматологического лечения угрей, содержащий, главным образом, никотинамид (витамин РР) в сочетании с оксикислотами, в частности миндальной кислотой. Несколько производных никотиновой кислоты и, в частности, витамин В3 были предложены в сочетании с предшественниками керамидов в заявке на Патент WO 99.47114, однако содержащие их композиции предназначены для увлажнения нормального типа кожи, а не для дерматологического лечения патологий на коже.

Известно, что в коже человека содержатся сфингоидные основания, такие как фитосфингозин и сфингозин, предшественники керамидов, и исследования показали, что указанные молекулы обладают ингибирующим действием по отношению к протеинкиназе С и, вероятно, участвуют в дифференцировке кератиноцитов эпидермиса. Было также замечено, что сфингозины, содержащиеся в кератиновом слое и других слоях эпидермиса, замедляют рост некоторых нежелательных микроорганизмов.

Различные публикации описывают использование сфингозина и фитосфингозина в косметических и дерматологических композициях. Например, в заявке на Патент WO 95.03028 описан сфингозин, используемый в композиции с уровнем рН, близким к 5, для уменьшения раздражающего эффекта, вызываемого некоторыми альфа-оксикислотами. В Европейском Патенте EP 940140 приводится косметическая композиция, в которой сочетаются альфа-оксикислоты и керамиды или предшественники керамидов, такие как фитосфингозин. Однако сфингоидные основания пока не показали свою эффективность в лечении таких заболеваний как атопический дерматит и угри.

Таким образом, существует потребность в дерматологических композициях с противовоспалительной активностью, которые позволили бы проводить местное лечение угрей и атопического дерматита, обладали бы хорошей эффективностью, создавали бы комфортные условия для пациента, при этом не давали бы побочных эффектов и были бы лишены недостатков классических способов лечения.

Исследования, проведенные заявителем, показали, что возможно проводить эффективное лечение угрей и атопического дерматита, сочетая в одной композиции никотиновую кислоту или амид никотиновой кислоты, такой как витамин РР, и сфингоидное основание.

Таким образом, объектом настоящего изобретения является новая композиция, используемая в дерматологии людей и животных для лечения угрей, в частности юношеских угрей и атопического дерматита.

Объектом изобретения является также композиция, сочетающая никотиновую кислоту или амид никотиновой кислоты, такой как витамин РР, и сфингоидное основание для лечения угрей и атопического дерматита.

Еще одним объектом изобретения является способ косметологического лечения кожи, состоящий в нанесении на пораженные зоны композиции на основе никотиновой кислоты или амида никотиновой кислоты и сфингоидного основания.

Наконец, еще одним объектом настоящего изобретения является применение никотиновой кислоты или амида никотиновой кислоты, такого как витамин РР, и сфингоидного основания для получения лекарственного средства для лечения угрей и атопического дерматита.

Композиция, соответствующая настоящему изобретению, содержит комбинацию по крайней мере никотиновой кислоты или амида никотиновой кислоты и по крайней мере одного сфингоидного основания.

Амид никотиновой кислоты предпочтительно является никотинамидом или витамином РР, а сфингоидное основание выбирают из сфингозина, сфинганина, фитосфингозина, тетрацетилфитосфингозина, N-ацетилфитосфингозина и гидрохлорида фитосфингозина. В соответствии с изобретением, предпочтительным сфингоидным основанием является фитосфингозин или гидрохлорид фитосфингозина.

Никотиновая кислота или амид никотиновой кислоты используются в композиции в количестве от 0,1 до 15% вес. по отношению к общему весу композиции и предпочтительно от 1 до 10% вес. Процентное содержание сфингоидного основания может варьировать в соответствии с используемым основанием, но оно, как правило, составляет от 0,01% до 5%, предпочтительно, от 0,05 до 2%.

В соответствии с предпочтительным способом осуществления изобретения композиция по изобретению дополнительно содержит циклопирокс или циклопироксоламин, чье действие эффективно дополняет действие двух других вышеупомянутых компонентов, т.е. сфингоидного основания и никотиновой кислоты или амида никотиновой кислоты.

Циклопирокс и циклопироксоламин могут входить в композицию в количестве от 0 до 5% вес. по отношению к общему весу композиции, и предпочтительно от 0,5% до 2% вес.

Никотиновая кислота и амид никотиновой кислоты, в частности витамин РР, а также сфингоидные основания, используемые в композициях по настоящему изобретению, как правило, имеются в продаже и могут быть получены способами, известными из различных соответствующих источников.

Например, сфингоидные основания могут быть получены из натуральных источников или химическим синтезом, или ферментацией. Они могут быть также получены из животных или растительных тканей экстракцией или очисткой. Сфингоидные основания, используемые в изобретении, предпочтительно получают путем микробной ферментации, например, с помощью дрожжей, таких как Pichia ciferii, и получаемый таким образом фитосфингозин обладает преимуществом, так как он очень близок к сфингозину кожи человека или животного. В соответствии с предпочтительным способом осуществления изобретения, в качестве сфингоидного основания используют фитосфингозин, получаемый из тетра-ацетилфитосфингозина путем деацетилирования. Реакция деацетилирования может осуществляться путем химической реакции, например гидролизом в щелочной среде, или путем ферментативной реакции.

Испытания, проведенные с композициями по настоящему изобретению, выявили синергическое взаимодействие, в частности, между витамином РР и фитосфингозином, позволяющее воздействовать одновременно на многие параметры и добиваться усиления противоугревой активности, исключая при этом риск резистентности бактерий и явления раздражения и аллергических проявлений. Одна единственная композиция по настоящему изобретению может таким образом заменять комбинированное использование пластификатора, антисептика и местного противовоспалительного средства для лечения атопического дерматита и угрей, и ее преимущество, в частности, заключается в том, что она позволяет избежать побочных эффектов, вызываемых каждым из указанных традиционных продуктов.

Циклопирокс (международное общепринятое название), а также некоторые из его солей, такие как циклопироксоламин, являются соединениями, известными своими противогрибковыми и антибактериальными свойствами, которые позволяют их использовать, например, в лосьонах и шампунях против перхоти. Напротив, их использование для лечения нарушений кератинизации, таких как угри и атопический дерматит, не рассматривалось до настоящего времени.

Добавление циклопирокса или его соли, такой как циклопироксоламин, усиливает и ускоряет явление лизиса дрожжевых штаммов, в частности таких как Malassezia furfur, тогда как сфингоидное основание, в частности фитосфингозин, оказывает противовоспалительное действие, которое ограничивает цитокиническую реакцию, вызванную внезапным лизисом, которую мог бы вызвать циклопирокс.Более того, никотиновая кислота или ее амиды, в частности витамин РР, содействуют образованию керамидов в эпидермисе. Таким образом, в композиции по изобретению указанные три активных начала эффективно сочетают свое действие.

Когда композиция по изобретению в сочетании с одним или несколькими циклинами или изотретиноином применяется перорально, она обладает тем преимуществом, что позволяет устранять селекцию микробов, в частности грамотрицательных и стафилококковых фолликул, которую могут индуцировать указанные лекарственные средства.

Кроме того, она позволяет нормализовать липидный слой на поверхности участков кожи, пораженных угрями, путем ферментативного стимулирования серинпальмитоилтрансферазы и керамидаз и путем активации синтеза жирных кислот и холестерина. Таким образом, она действует более эффективно одновременно на микробы, вызывающие угри, и на воспаление, которое они провоцируют, участвуя в восстановлении липидов поверхности, аномалии которых являются одним из факторов, вызывающих заболевание.

Наполнители и вспомогательные вещества, которые входят в состав композиций по изобретению, обычно используются в препаратах, применяемых в дерматологии, и их выбирают в зависимости от назначения. В качестве примера можно привести гелеобразующие средства, эмульгаторы, загустители, консерванты, умягчители, а также моющие основы и отдушки.

Эмульгатор можно выбрать из карбоксивиниловых полимеров с высокой молекулярной массой, таких как Carbopol ®, полисорбатов, таких как сорбаты, выпускаемые под марками Tween 20(или Tween 60® , сложных эфиров сорбитана, например стеарата, пальмитата, олеата или лаурата сорбитана (например, Arlacel® ). Также в качестве загустителей можно использовать различные производные стеариновой или пальмитиновой кислот, такие как стеарат глицерина, стеарат пропиленгликоля, стеарат полиэтиленгликоля, стеарат PEG 100®, стеарет или цетеарет, а также полиглицерил-2-сесквиолеат, цетиловый эфир полиоксиэтилена, полиглюкозид силоксана или поддающийся эмульгированию силикон.

Гелеобразующие средства и загустители добавляют в композицию для улучшения ее текучести. Они могут быть выбраны, например, из полиакриламидов типа Carbopol, сополимеров акрилата/акриловой кислоты и, например, Aculyn®, производных целлюлозы, таких как гидроксипропилцеллюлоза и, например, Klucel®, растительных мукополисахаридов, восков, например пчелиного, глин или натуральных смол, таких как ксантановая смола.

Умягчители могут быть выбраны из жирных спиртов или сложных эфиров и, например, из продуктов на основе изостеарилового спирта или полисахарида сорбита, который выпускается под марками Soothex и Rhamnosoft®. В общем случае, согласно изобретению могут использоваться обычные умягчители, известные из области техники.

Моющие основы, как правило, состоят из поверхностно-активных веществ, таких как ионогенные и неионогенные, катионактивные и анионоактивные поверхностно-активные вещества, такие как бетаины, сложные эфиры сорбитана и, в частности, лауриловый эфир сульфата натрия или дистеарат гликоля. Например, можно использовать продукты, выпускаемые под марками Texapon и Sinnoflor®.

Композиции по изобретению могут находиться в любых обычных галеновых формах, адаптированных для дерматологических и косметологических указаний для местного применения.

Они могут иметь, например, вид водных, масляных или водно-спиртовых растворов, дисперсий, сывороток, гелей (водных, безводных или липофильных), мицелярных лосьонов, водно-спиртового лосьона, пульверизируемых растворов, суспензий, везикулярных ионных или неионных дисперсий, жидких или полужидких эмульсий (например, в виде молочка), твердых или полутвердых эмульсий. Эмульсии могут быть типа масло в воде или вода в масле, например, представлять собой гели, кремы или шампуни.

Для лечения атопического дерматита и угрей композиции по изобретению используются в соответствии с дозировкой, определяемой в зависимости от тяжести заболевания и состояния пациента. В общем случае они применяются от 1 до 4 раз в день в течение активного периода от нескольких дней до нескольких недель. В большинстве случаев для лечения обострения достаточно применять композицию 2 раза в день в течение от 4 до 5 недель, и результаты заметны уже начиная с первых дней.

Нижеприведенные примеры более подробно иллюстрируют изобретение, не ограничивая его объема. Если специально не оговорено, содержание компонентов приводится в весовых частях и весовых процентах.

Пример 1

Обычным способом готовят спиртовой лосьон для местного применения, имеющий весовой состав, приведенный ниже:

Гидрохлорид фитосфингозина 0,30 
Никотинамид (витамин РР) 4,00 
Циклометикон 12,00 
С12-13 алкиллактат 14,00 
Этоксидигликоль 6,00 
96° этанол в достаточном количестве до 100,00 


Пример 2

Обычным способом готовят водно-спиртовой гель для местного применения, имеющий весовой состав, приведенный ниже:

Гидрохлорид фитосфингозина 0,15 
Никотинамид (витамин РР) 4,00 
Циклометикон 12,00 
С12-13 алкиллактат 14,00 
Этоксидигликоль 6,00 
Гидроксипропилцеллюлоза 1,00 
96° этанол в достаточном количестве до 100,00 


Пример 3

Обычным способом готовят мицелярный лосьон, имеющий весовой состав, приведенный ниже:

Фитосфингозин 0,20 
Никотинамид (витамин РР) 2,00 
Tween 80 5,00 
Laureth-9 2,00 
Poloxamer-184 2,00 
Очищенная вода в достаточном количестве до 100,00 


Пример 4

Готовят эмульсию масло в воде (крем), имеющую следующий весовой состав:

Фитосфингозин 0,25 
Никотинамид (витамин РР) 3,50 
Эмульгатор (глицерилстеарат/Ceteareth 20/Ceteareth 10/цетариловый спирт/цетилпальмитат 7,00 
Цетиловый спирт 1,00 
С12-13 алкиллактат 10,00 
Циклометикон/диметиконол 1,00 
Ксантановая смола 0,50 
Бутиленгликоль 5,00 
Консерванты 0,50 
Очищенная вода в достаточном количестве до 100,00 


Пример 5

Классическими способами готовят шампунь по настоящему изобретению, имеющий следующий весовой состав.

Гидрохлорид фитосфингозина 0,10 
Никотинамид (витамин РР) 2,00 
Эмульгатор (Sepiperl N®) 2,50 
Циклометикон 2,50 
Загуститель (Aculyn 22/33®) 6,50 
Триэтаноламин 1,10 
Моющая основа (поверхностно-активные вещества) 64,00 
Консерванты 0,20 
Очищенная вода в достаточном количестве до 100,00 


Пример 6

Обычным способом готовят крем (эмульсию масло в воде), имеющую следующий состав:

Фитосфингозин 0,20 
Никотинамид (витамин РР) 3,00 
Циклопирокс 1,00 
Эмульгатор (стеарат глицерила/Ceteareth 20/Ceteareth 10/цетариловый спирт/цетилпальмитат 7,00 
Цетиловый спирт 1,00 
С12-13 алкиллактат 10,00 
Циклометикон 1,00 
Бутиленгликоль 5,00 
Консерванты 0,50 
Очищенная вода в достаточном количестве до 100,00 


Пример 7

Известными из области техники способами готовят шампунь, имеющий следующий состав:

Фитосфингозин (гидрохлорид) 0,20 
Никотинамид (витамин РР) 3,50 
Циклопироксоламин 1,50 
Лауриловый эфир сульфата натрия 5,00 
Эмульгатор (Montanov S) 2,50 
Неионное поверхностно-активное вещество 5,00 
Амфотерное поверхностно-активное вещество 28,00 
Загуститель (Aculyn) 4,00 
Циклометикон 2,50 
Кондиционер 0,80 
Триэтиламин 4,00 
Консерванты 0,20 
Деминерализованная вода в достаточном количестве до 100,00 


рН композиции составляет 7,5.

Указанная композиция может быть использована в виде шампуня один или несколько раз в неделю.

Пример 8

На 10 пациентах в возрасте от 14 до 23 лет (5 мальчиков и 5 девочек) были проведены клинические испытания с целью выявления эффективности композиции по изобретению для лечения угрей.

Используемая композиция представляет собой гель, состав которого соответствует гелю, приведенному в Примере 2.

У 10 пациентов наблюдалась воспалительная угревая сыпь на лице, переходящая на лоб, щеки, нос и подбородок. Классическое лечение перекисью бензоила (в 4 случаях), эритромицином (в 3 случаях) и гелем никотинамида (в 3 случаях) не дали никакого заметного улучшения.

Напротив, наблюдалось значительное улучшение, начиная с восьмого дня, при лечении с помощью геля по Примеру 2 из расчета два ежедневных применения в течение месяца, при условии хорошей переносимости. Лечение не вызывало высушивания кожи, несмотря на присутствие спирта, а улучшение состояния кожи пациентов выражалось в том, что кожа стала более чистой и гладкой, а количество угрей значительно снизилось.

Пятерых других пациентов, имеющих грамотрицательный околоротовой фолликулит, вызванный оральным применением доксициклина, успешно лечили тем же гелем в течение трех недель из расчета два нанесения в день.

Наконец, у троих пациентов, которых лечили одновременно изотретиноином в дозе 0,5 мг/кг в течение 5 месяцев и кремом по изобретению, состав которого приведен в Примере 4, не обнаружилось вторичного стафилококкового заражения в течение всего периода лечения. Воспалительные высыпания с началом лечения стали более контролируемыми, а сухость лица, вызванная ретиноидом, заметно уменьшилась.

Пример 9

На 10 пациентах в возрасте от 6 месяцев до 30 лет (5 мальчиков и 5 девочек) были проведены клинические испытания с целью выявления эффективности композиции по изобретению для лечения атопического дерматита.

Используемая композиция является кремом, состав которого указан в Примере 4. Его применяют в течение 6 недель из расчета 2 нанесения в день.

В итоге замечают значительное уменьшение колоний бактерий типа Staphylococcus aureus, которое наблюдается на коже пациентов. Начиная со второй недели лечения, наблюдается параллельное уменьшение сильного зуда и экзематозных симптомов со значительным сокращением потребности в местном применении кортикоидов, а также постепенное уменьшение сухости кожи.

Указанные улучшения могут объясняться восстановлением защитных свойств наружного слоя путем возрастающего синтеза керамидов и других липидов связующей ткани благодаря совместному и дополняющему действию фитосфингозина и витамина РР.

Пятерых других пациентов в возрасте от 3 месяцев до 4 лет, страдающих атопическим дерматитом в области лица, лечили путем применения мицелярного лосьона по Примеру 3 от двух до трех раз в день в течение 5 недель с помощью ватного тампона, пропитанного лосьоном.

При этом наблюдали значительное и быстрое улучшение состояния пациентов при значительно лучшей переносимости по сравнению с обычными продуктами и при лучшем контроле за возникновением местных воспалений.

Осуществляли лечение пятерых других пациентов, страдающих особой формой атопического дерматита, затрагивающего кожу волосистой части головы, верхнюю часть тела и лицо, которая вызвана развитием питироспорической перенаселенности, приводящей к воспалению кожи. Лечение заключалось в одновременном применении шампуня по Примеру 5 в течение 4 недель из расчета два раза в неделю и крема по Примеру 4 из расчета два ежедневных применения.

Начиная со второй недели применения, наблюдалось значительное улучшение состояния пациентов без протекания побочных реакций.

Пример 10

Провели, как указано далее, бактериологическое исследование и выявили ингибирующую способность композиции по изобретению, состав которой приведен в Примере 1, по отношению к трем штаммам бактерий и в сравнении с контрольным образцом, водно-гликольным раствором и водно-гликольным раствором, содержащим фитосфингозин, но не содержащим витамин РР.

Используют штаммы бактерий, такие как Propioni bacterium acnes, Staphylococcus aureus и Serratia marcescens. Первый штамм обычно находится в патогенной сапрофитной флоре, тогда как два других штамма, как правило, обнаруживаются при повторных кожных патогенных заражениях. Кроме того, также провели опыты на штамме дрожжей, Malassezia furfur, который также является частью сапрофитной кожной флоры.

Используемый активный контрольный образец является раствором четвертичного аммония (Bactopin®).

Водно-гликольный контрольный образец имеет следующий состав:

Пропиленгликоль 5,0 
Этанол 54,9 
Вода в достаточном количестве до 100,0 


Водно-гликольный раствор, содержащий фитосфингозин, имеет следующий состав:

Пропиленгликоль 5,0 
Этанол 54,9 
Гидрохлорид фитосфингозина 0,2 
Вода в достаточном количестве до 100,0 


Раствор по изобретению является упрощенным вариантом композиции по Примеру 1:

Пропиленгликоль 5,0 
Этанол 54,9 
Гидрохлорид фитосфингозина 0,2 
Витамин РР 4,0 
Вода в достаточном количестве до 100,0 


Состав вышеуказанных композиций приводится в весовых частях.

Проводят испытания, измеряя зону подавления роста штаммов вокруг источников, содержащих тестируемые продукты. Ингибирующая способность продукта тем выше и, следовательно, выше его эффективность по отношению к тестируемым штаммам, чем больше зона подавления. Ингибирующая способность отсутствует в случае водно-гликольного контрольного образца, который содержит только пропиленгликоль, этанол и воду, тогда как она максимальна в случае активного контрольного образца (раствор четвертичного аммония).

Штамм контрольный образец активный контрольный образец Фитосфингозин Фитосфингозин+витамин РР 
Staphylococcus aureus 0 22 17,3 22,0 
Serratia marcescens 0 18 12,3 12,3 
Propionibacterium acnes 0 22 10,3 15,3 
Malassezia furfur 0 22 17,0 20,0 


Таким образом, устанавливают, что раствор по изобретению обнаруживает ингибирующую способность по отношению ко всем 4 штаммам и его эффективность эквивалентна эффективности контрольного водно-гликольного образца (водно-гликольный контрольный образец) и значительно выше эффективности водно-гликольного раствора, содержащего фитосфингозин. Кроме того, антибактериальная и антидрожжевая активность композиции по изобретению усиливается благодаря добавлению витамина РР.

Напротив, сравнительный раствор, содержащий 0,2% хлоргидрата фитосфингозина, обладает противобактериальной активностью, меньшей, чем у водно-гликольного контрольного образца.

Контрольный образец, представляющий собой чистый раствор четвертичного аммония, используется при испытаниях для сравнения, но он не может быть использован в указанном виде в дерматологии.




ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


1. Дерматологическая композиция для лечения нарушений кератинизации, отличающаяся тем, что она содержит комбинацию по крайней мере никотиновой кислоты или амида никотиновой кислоты и по крайней мере одного сфингоидного основания.

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что сфингоидное основание выбирают из сфингозина, сфинганина, фитосфингозина, тетрацетилфитосфингозина, N-ацетилфитосфингозина и гидрохлорида фитосфингозина.

3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что амид никотиновой кислоты является никотинамидом (витамин РР).

4. Композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что содержание никотиновой кислоты или амида никотиновой кислоты составляет от 0,1 до 15% по отношению к общему весу композиции.

5. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что содержание никотиновой кислоты или амида никотиновой кислоты составляет от 1 до 10% по отношению к общему весу композиции.

6. Композиция по любому из пп.1 и 2, отличающаяся тем, что содержание сфингоидного основания составляет от 0,01 до 5% по отношению к общему весу композиции.

7. Композиция по п.6, отличающаяся тем, что содержание сфингоидного основания составляет от 0,05 до 2% по отношению к общему весу композиции.

8. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит циклопирокс или циклопироксоламин.

9. Композиция по п.8, отличающаяся тем, что содержание циклопирокса или циклопироксоламина составляет от 0 до 5% по отношению к общему весу композиции.

10. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что она включает один или несколько циклинов или изотретиноин.

11. Косметологический способ лечения нарушений кератинизации, отличающийся тем, что он состоит в нанесении на пораженные зоны композиции на основе никотиновой кислоты или амида никотиновой кислоты и сфингоидного основания по любому из пп.1-9.

12. Применение никотиновой кислоты или амида никотиновой кислоты, такого как витамин РР, и сфингоидного основания для получения лекарственного средства для лечения угрей и атопического дерматита.