МАЗЬ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ТРОМБОФЛЕБИТА

МАЗЬ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ТРОМБОФЛЕБИТА


RU (11) 2107492 (13) C1

(51) 6 A61K9/06, A61K31/725 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 10.08.2007 - прекратил действие 

--------------------------------------------------------------------------------

(14) Дата публикации: 1998.03.27 
(21) Регистрационный номер заявки: 97100905/14 
(22) Дата подачи заявки: 1997.01.22 
(45) Опубликовано: 1998.03.27 
(56) Аналоги изобретения: 1. Конвалюта мази гепариновой выпускаемой HU, 1970. 2. SU, 1178446 А, кл. A 61 K 9/06, 1985. 3. RU 94017429 AI, кл. A 61 K 9/06, 1996. 4. RU 2001611CI, кл. A 61 K 9/06, 1989. 5. RU 2058775 CI, кл. A 61 K 9/06, 1996. 6. FR2668705 AI, кл. A 61 K 9/06, 1990. 7. FR 2419070, кл. A 61 K 31/725, 1979. 8. EP 0331948, А2, кл. A 61 K 31/725, 1989. 9. WO 92/02232 AI, кл. A 61 K 31/725, 1992. 
(71) Имя заявителя: Открытое акционерное общество "Нижегородский химико- фармацевтический завод" 
(72) Имя изобретателя: Николаенко Н.С.; Эльнатанова М.И.; Глумова Н.М.; Соколова Л.Н.; Шмелева В.Н.; Чебурина Н.П. 
(73) Имя патентообладателя: Открытое акционерное общество "Нижегородский химико- фармацевтический завод" 

(54) МАЗЬ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ТРОМБОФЛЕБИТА 

Изобретение относится к медицине, в частности фармакологии, и может быть использовано в качестве мази при лечении тромбофлебита конечностей, преимущественно поверхностного и тромбоза геморроидальных вен. Изобретение заключается в том, что предлагаемая мазь для лечения тромбофлебита содержит гепарин (при активности гепарина 120ЕД на 1 мг), анестезин, бензилникотинат, глицерин и основу, которая содержит эмульгатор 1, консерванты- метиловый эфир пара-оксибензойной кислоты и пропиловый эфир пара-оксибензойной кислоты, стеарин, вазелин, глицерин, сложный эфир жирной кислоты или оливковое , или кукурузное, или подсолнечное масло, или изопропилпальмитат при определенном соотношении компонентов. Предлагаемая мазь обладает выраженным анальгезирующим эффектом при отсутствии каких-либо нежелательных побочных воздействий на больного. 1 з. п. ф-лы. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Предлагаемая мазь для лечения тромбофлебита относится к медицине, в частности фармакологии, и может быть использована при лечении тромбофлебита конечностей, преимущественно поверхностного, и тромбоза геморроидальных вен.

Известны составы мазей для лечения тромбофлебита конечностей.

Наиболее близким составом по совокупности существенных признаков к предлагаемому составу является состав мази для лечения тромбофлебита, который выбран в качестве прототипа.

Известный состав содержит лекарственные вещества гепарин и хлористоводородную соль бензилового эфира никотиновой кислоты и основу, содержащую консервант метиловый эфир параоксибензойной кислоты, стеарин, эмульгатор - стеариновокислый эфир сорбониокиси этилена и цетиловый спирт, парафин жидкий, глицерин, дистиллированную воду при следующем соотношении компонентов, в 25 г мази, г: гепарин 2500 ЕД; хлористоводородная соль бензилового эфира никотиновой кислоты 0,0625; метиловый эфир параоксибензойной кислоты 0,05; стеарин 0,625; стеариновокислый эфир сорбониокиси этилена 0,875; цетиловый спирт 2,5; парафин жидкий 2,5; глицерин 4,0; дистиллированная вода 14,2 [1].

Данный состав благодаря лекарственным веществам, содержащимся в нем является эффективным средством для лечения тромбофлебита конечностей.

Однако данный состав не оказывает обезболивающего действия, недостаточно стабилен в течение длительного хранения. Кроме того, в предлагаемый состав входят дефицитные вещества, такие как цетиловый спирт.

Задачами предлагаемого состава являются: расширение спектра его действия при высокой эффективности, увеличение срока действия состава и повышение его стабильности.

Поставленные задачи решаются предлагаемым составом мази для лечения тромбофлебита, содержащим лекарственные вещества - гепарин и соединение бензилового эфира никотиновой кислоты, и основу, содержащую эмульгатор, консервант метиловый эфир пара-оксибензойной кислоты, стеарин, углеводород, глицерин и дистиллированную воду, согласно изобретению в качестве лекарственного вещества он дополнительно содержит анестезин, а в качестве лекарственного вещества - соединения бензилового эфира никотиновой кислоты он содержит бензилтикотинат. Основа в качестве эмульгатора содержит эмульгатор N 1 (сплав жирных высокомолекулярных спиртов и натриевой соли сульфоэфиров этих же спиртов, дополнительно в качестве консерванта - пропиловый эфир пара-оксибензойной кислоты, в качестве углеводорода - вазелин, и дополнительно она содержит сложный эфир жирной кислоты, при следующем соотношении компонентов, мас. %: гепарин 0,070-0,95 (при активности гепарина 120 ЕД на мг); анестезин 3,6-4,4; бензилникотинат 0,076-0,084; глицерин 14,25-15,75; вазелин 5,7-6,3; стеарин 4,75-5,25; сложный эфир жирной кислоты 4,75-5,25; эмульгатор N 1 (сплав жирных высокомолекулярных спиртов и натриевой соли сульфоэфиров этих же спиртов) 7,6-8,4; метиловый эфир параоксибензойной кислоты (нипагин) 0,142-0,157; пропиловый эфир параоксибензойной кислоты (нипазол) 0,0475-0,0525; дистиллированная вода остальное.

В качестве сложного эфира жирной кислоты состав содержит или растительное масло, такое как персиковое, оливковое, кукурузное, подсолнечное и др., или изопропилпальмитат.

Анализ патентной и научно-технической информации показал, что предлагаемый состав является новым и соответствует критерию "изобретательский уровень".

Отличительными признаками является то, что в качестве лекарственного вещества предлагаемый состав дополнительно содержит анестезин, а в качестве лекарственного вещества соединения бензилового эфира никотиновой кислоты он содержит бензилникотинат, основа в качестве эмульгатора содержит эмульгатор N 1 - сплав жирных высокомолекулярных спиртов и натриевой соли сульфоэфиров этих же спиртов, дополнительно в качестве консерванта - пропиловый эфир пара-оксибензойной кислоты, в качестве углеводорода - вазелин, и дополнительно она содержит сложный эфир жирной кислоты, при следующем соотношении компонентов, мас. %: гепарин 0,070-0,095 (при активности гепарина 120 ЕД на мг); анестезин 3,6-4,4; бензилникотинат 0,076-0,084; глицерин 14,25-15,75; вазелин 5,7-6,3; стеарин 4,75-5,25; сложный эфир жирной кислоты 4,75-5,25; эмульгатор 1 (сплав жирных высокомолекулярных спиртов и натриевой соли сульфоэфиров этих же спиртов) 7,6-8,4; метиловый эфир пара-оксибензойной кислоты (нипагин) 0,142-0,157; пропиловый эфир пара-оксибензойной кислоты (нипазол) 0,0475-0,0525; дистиллированная вода остальное.

Данный состав является эффективным средством для лечения трофических язв конечностей и тромбоза геморроидальных вен, обладает выраженным анальгизирующим эффектом при отсутствии нежелательных побочных воздействий на больного.

Введение в состав дополнительно анестезина в количестве 3,6-4,4 мас.%, оказывает местноанестезирующее действие.

Введение в состав бензилникотината в количестве 0,076-0,084 мас.% способствует расширению артериол, благодаря чему повышается всасываемость гепарина при нанесении его на кожу.

Введение в состав в качестве эмульгатора эмульгатора N 1 (сплава жирных высокомолекулярных спиртов и натриевой соли сульфоэфиров этих же спиртов) в количестве 7,6-8,4 мас.% позволяет получить мазь однородного состава, стабильную эмульсию, сохраняющую свое качество в течение 3 лет.

Введение в состав дополнительно консерванта - пропилового эфира пара-оксибензойной кислоты (нипазола) в количестве 0,0475-0,0525 мас.% увеличивает действия нипагина, что обеспечивает микробную чистоту препарата в течение 3 лет.

Введение в состав в качестве углеводорода - вазелина в количестве 5,7-6,3 мас. % позволяет получать при намазывании предлагаемого состава на кожу ровную несползающую и нерастрескивающуюся пленку.

Введение в состав сложного эфира жирной кислоты, в качестве которого вводят или растительного происхождения масло такое как персиковое, или оливковое, или кукурузное, или подсолнечное, или синтезированный продукт изопропилпальмитат, в количестве 4,75-5,25 мас.% позволяет достичь высокой проникаемости лекарственного вещества на больной участок, обеспечивает высокую намазывающую способность состава.

Анастезин - этиловый эфир пара-оксибензойной кислоты

- С8Н11NО2, М.в. 165,19

представляет собой белый кристаллический порошок без запаха, слабо горького вкуса, очень мало растворим в воде, легко растворим в спирте, эфире, хлороформе, трудно растворим в жирных кислотах.

Бензилникотинат - бензиловый эфир никотиновой кислоты

- С13Н11NO2, М.в. 213,22

Бензилникотинат представляет собой бесцветную или желтого цвета прозрачную жидкость с характерным запахом. Практически нерастворим в воде, растворим в этиловом, метиловом, бензиловом спиртах, хлороформе.

Плотность 1,164-1,170 г/см3.

Эмульгатор N 1 - сплав жирных высокомолекулярных спиртов (70-73%) и натриевой соли сульфоэфиров этих же спиртов (30-27%). Это твердая масса в виде плиток, жирная на ощупь буровато-желтоватого цвета, с запахом кашелотового жира. Практически нерастворим в воде, растворим в эфире, легко растворим в хлороформе.

Пропиловый эфир пара-оксибензойной кислоты (нипазол)

- С10Н12О3, М.в. 180,2

Нипазол представляет собой белый кристаллический порошок с кремоватым оттенком.

Вазелин представляет собой смесь жидких и твердых углеводов, получаемую сплавлением церезина, парафина, очищенного петролатума или их смесей с очищенным нефтяным маслом. Это однородное, тянущееся мазеобразное вещество, без запаха белого или желтого цвета.

Сложный эфир жирной кислоты.

1. Сложный эфир глицерина и одноосновных жирных кислот, строение отвечает формуле

СН2-О-СО-RI

СН -О-СО-RII

CО2-О-СО-RIII

где RI, RII, RIII - радикалы жирных кислот. к ним относятся масла растительные жирные, такие как персиковое, оливковое, кукурузное, подсолнечное и др. Эти жидкости со своеобразным запахом.

2. Изопропилпальмитат - продукт этерификации изопропилового спирта и пальмитиновой кислоты. Это прозрачная, бесцветная жидкость, без вкуса, со слабым специфическим запахом. Практически не растворима в воде, трудно растворима в спирте, очень легко растворима в растительных и минеральных маслах.

Как показали исследования, введение в предлагаемый состав данных компонентов в указанных пределах позволяет получить состав эффективного средства с широким спектром действия. При этом срок действия его составляет 3 года.

Введение в состав анестезина менее 3,6 мас.% приводит к снижению эффективности обезболивающего действия, а более 4,4 мас.% не приводит к повышению эффективности, при увеличении затрат.

Введение в состав бензилникотината менее 0,076 мас.% снижает эффективность препарата, а более 0,084 мас.% приводит к неприятным ощущениям и может вызвать раздражение.

Введение в состав эмульгатора N 1 менее 7,6 мас.% приводит к нестабильности препарата, а более 8,4 мас.% приводит к снижению его мажущих свойств.

Введение в состав пропилового эфира пара-оксибензойной кислоты )нипазола) менее 0,0475 мас. % приводит к снижению действия нипагина, что снижает микробную чистоту препарата, а более 0,0525 мас.% может привести к аллергической реакции организма при применении.

Введение в состав вазелина менее 5,7 мас.% снижает стабильность препарата, а более 6,3 мас.% ухудшает структуру мази.

Введение в состав сложного эфира жирной кислоты (растительного масла или изопропилпальмитата) менее 4,75 мас. % приводит к снижению эластичности и мажущей способности мази, а более 5,25 мас.% ухудшает структуру мази.

Предлагаемый состав получают следующим образом.

Предварительно готовят раствор порошков в основе. Для этого в реактор загружают растительное масло или изопропилпальмитат и в него вводят вазелин. Затем в эту смесь порциями вводят необходимое количество стеарина, эмульгатора N 1. Полученную смесь нагревают и перемешивают до полного растворения стеарина и эмульгатора N 1. После чего в эту смесь медленно порциями вводят нипагин, нипазол и анестезин при перемешивании при повышенной температуре.

Готовую смесь подают в реактор приготовления мази.

В реактор приготовления водно-глицеринового раствора гепарина вливают необходимое количество дистиллированной воды. В нее загружают глицерин, смесь перемешивают при повышенной температуре. Часть полученной смеси сливают в чистую емкость, в которую загружают порошок гепарина.

После растворения гепарина полученную смесь обратно выливают в реактор и содержимое перемешивают.

В реактор приготовления мази при повышенной температуре перекачивают раствор порошков в основе и в него вводят водно-глицериновый раствор гепарина, смесь перемешивают при повышенной температуре, в которую затем вводят бензилникотинат. Смесь эмульгируют с последующей ее циркуляцией по объему реактора.

Готовую мазь анализируют и сливают в сборник для хранения мази.

Мазь имеет белый цвет с желтоватым оттенком и однородную консистенцию.

Срок хранения полученной мази составляет 3 года.

Предлагаемый состав наносят на кожу при тромбофлебите конечностей по 0,5-1 г на участок диаметром 3-5 см и осторожно его втирают в кожу.

При тромбозе геморроидальных вен мазь наносят на повязку, которую накладывают на узел и закрепляют.

Мазь противопоказана при язвенно-некротических процессах в зоне тромбофлебита, а также при пониженной свертываемости крови.

Предлагаемый состав прошел клинические испытания в научно-исследовательском институте клинической и экспериментальной хирургии.

Предлагаемый состав был применен у 38 больных по поводу следующих заболеваний: острый тромбофлебит вен нижних конечностей (9); хронический тромбофлебит вен нижних конечностей (4); мемфаденит, тромбофлебит вен таза и конечностей (2); острый флебит локтевой вены (10); острый тромбофлебит вен верхних конечностей (7); разные (б).

Мазь наносилась тонким слоем на кожные покровы зоны поражения вен. Процедура повторялась 2 раза в день и продолжалась до тех пор, пока сохранялись явления тромбофлебита.

Предлагаемый состав наиболее эффективным оказался при своевременном местном применении у больных с острыми тромбофлебитами поверхностных вен конечностей, локтевых вен. Как правило, эффективность мази исключала необходимость применения антикоагулянтов прямого и непрямого действия. На 2-й и 3-й дни исчезали боли, отечность конечностей. получены хорошие результаты у 80% больных, у 19% больных была необходимость дополнительного применения антикоагулянтов и у 1% - мазь была неэффективной.

В результате был сделан вывод - предлагаемый состав является эффективным препаратом при острых, главным образом, поверхностных тромбофлебитах конечностей. 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



1. Мазь для лечения тромбофлебита, содержащая лекарственное вещество - гепарин и соединение бензилового эфира никотиновой кислоты и основу, содержащую эмульгатор, консервант - метиловый эфир пароксибензойной кислоты, стеарин, углеводород, глицерин и дистиллированную воду, отличающаяся тем, что в качестве лекарственного вещества она дополнительно содержит анестезин, а в качестве лекарственного вещества - соединения бензилового эфира никотиновой кислоты содержит бензилникотинат, основа в качестве эмульгатора содержит эмульгатор N 1 (сплав жирных высокомолекулярных спиртов и натриевую соль сульфоэфиров этих же спиртов), дополнительно в качестве консерванта содержит пропиловый эфир параоксибензойной кислоты, в качестве углеводорода - вазелин, и дополнительно она содержит сложный эфир жирной кислоты при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Гепарин - 0,070 - 0,095 (при активности гепарин 120 ЕД на 1 мг)

Анестезин - 3,6 - 4,4

Бензилникотинат - 0,076 - 0,084

Глицерин - 14,25 - 15,85

Вазелин - 5,7 - 6,3

Стеарин - 4,75 - 5,25

Сложный эфир жирной кислоты - 4,75 - 5,25

Эмульгатор N 1 (сплав жирных высокомолекулярных спиртов и натриевой соли сульфоэфиров этих же спиртов) - 7,6 - 8,4

Метиловый эфир пара-оксибензойной кислоты (нипагин) - 0,142 - 0,157

Пропиловый эфир пара-оксибензойной кислоты (нипазол) - 0,0475 - 0,0525

Дистиллированная вода - Остальное

2. Мазь по п.1, отличающаяся тем, что основа в качестве сложного эфира жирной кислоты содержит или растительное масло, такое как персиковое, оливковое, кукурузное, подсолнечное, или изопропилпальмитат.