РАСТВОР ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ КОЖИ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ КОЖИ

РАСТВОР ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ КОЖИ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ КОЖИ


RU (11) 2197235 (13) C1

(51) 7 A61K31/203, A61K31/20, A61K31/215, A61P17/00 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 10.08.2007 - действует 

--------------------------------------------------------------------------------

(14) Дата публикации: 2003.01.27 
(21) Регистрационный номер заявки: 2002108674/14 
(22) Дата подачи заявки: 2002.04.05 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2002.04.05 
(45) Опубликовано: 2003.01.27 
(56) Аналоги изобретения: US 3729568 А, 23.09.1969. RU 2130302 C1, 20.05.1999. RU 2134101 C1, 10.08.1999. DE 2751391 А, 24.05.1978. ЕР 0393904 А2, 24.10.1990. ЕР 0552624 А1, 28.07.1993. 
(71) Имя заявителя: Фармацевтическое научно-производственное предприятие "Ретиноиды" (Акционерное общество закрытого типа) 
(72) Имя изобретателя: Ноздрин В.И.; Гузев К.С.; Поляченко Л.Н.; Альбанова В.И.; Архапчев Ю.П.; Белоусова Т.А.; Кинзирский А.С.; Сазыкина Л.Н.; Лаврик О.И.; Яцковский А.Н.; Жучков С.А.; Архапчева Л.Д.; Володин П.В.; Володин К.В.; Ноздрин К.В. 
(73) Имя патентообладателя: Фармацевтическое научно-производственное предприятие "Ретиноиды" (Акционерное общество закрытого типа) 
(98) Адрес для переписки: 141006, Московская обл., г. Мытищи, Олимпийский пр-т, 15, корп. 14, кв. 23, пат. пов. А.В.Колупаеву, рег.№ 166 

(54) РАСТВОР ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ КОЖИ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ КОЖИ 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, касается раствора изотретиноина (13-цис-ретиноевой кислоты) и лечения кожных заболеваний. Изобретение заключается в том, что в качестве активного ингредиента раствор содержит 13-цис-ретиноевую кислоту в концентрации от 0,02-0,03%, стабилизирован смесью бутилокситолуол-бутилоксианизол в равных соотношениях. Способ получения раствора включает растворение активного ингредиента в спирто-гликолевой среде, вносят стабилизатор и изотретиноин, смесь перемешивают при комнатной температуре в токе инертного газа до полного растворения компонентов. Лечение заболеваний кожи путем нанесения на пораженные участки кожи заявляемого раствора поздно вечером и/или рано утром в течение 12-18 недель. Изобретение обеспечивает создание высокоэффективного малотоксичного стабильного препарата для наружного применения. 3 с. и 1 з.п. ф-лы, 13 табл., 3 ил. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, касается стабильного раствора изотретиноина (13-цис-ретиноевой кислоты) и лечения кожных заболеваний.

Производные витамина А (ретиноевой) кислоты способствуют уменьшению размеров сальных желез, снижению выработки кожного сала, нормализации состава липидов поверхностных слоев кожи, оказывают противовоспалительное действие и поэтому патогенетически более всего соответствуют препаратам для лечения угрей, себореи, розацеа [1-4].

Проблемы создания препаратов, содержащих аналоги ретиноевых кислот, связаны с относительно высокой токсичностью этих соединений, их неустойчивостью к воздействию кислорода воздуха и света, трудной растворимостью не только в воде, но и в большинстве органических растворителей.

В медицинской практике известны лекарственные средства, содержащие ретиноевую кислоту или ее производные, применяемые для лечения акне и себореи [1, 2].

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является препарат фирмы Hoffmann-La Roche, представленный в патенте [5]. Раствор для лечения акне защищен патентом в 1973 году. Описанный в патенте препарат под названием Айрол (Airol) фирма Hoffmann-La Roche продолжает выпускать и в настоящее время [6]. Указанное лекарственное средство представляет собой раствор для наружного применения, содержащий полностью транс - ретиноевую кислоту (третиноин) в концентрации 0,05%; в качестве растворителя используется смесь этилового спирта и пропиленгликоля. Препарат весьма эффективен в лечении угрей, особенно, если болезнь характеризуется появлением большого количества комедонов. Фармацевтическое средство Айрол "стимулирует нормальную митотическую активность кожи, уменьшает толщину рогового слоя, вызывает разрастание и разрыхление эпителия вокруг комедонов, что способствует их опорожнению. Препарат дает хорошие косметические результаты и может применяться в сочетании с диетой и приемом пероральных препаратов" [6] . Аналогичное лекарственное средство Retin-A швейцарской фирмы Сilag AG Products представляет собой 0,1% раствор третиноина, стабилизированный бутилокситолуолом и сорбиновой кислотой. Его фармакологические свойства, показания к применению и побочные эффекты те же, что и у препарата Айрол.

К недостаткам препарата Айрол (прототип) следует отнести высокую токсичность и сильное местнораздражающее действие третиноина, используемого в качестве активного соединения (табл. 1-3). Кроме того, концентрация этого относительно токсичного ретиноида в препарате Айрол высока (0,05%), в препарате Retin-A еще выше (0,1%).

Для стабилизации третиноина применяют либо dl--токоферол, либо бутилокситолуол. Однако, как показывают собственные исследования (табл. 4, 5), одного антиоксиданта часто бывает недостаточно, чтобы предотвратить окисление субстанции.

По способу получения наиболее близким по технической сущности к предлагаемому является способ, положенный в основу патента [Патент США 3729568, МКИ 2 А 61 К 15/02, опубл. 24.04.73 г.], согласно которому транс-ретиноевую кислоту растворяют в спирте. Такой способ растворения требует длительного времени и нагрева.

Однако этот способ получения раствора ретиноида не учитывает ни низкой растворимости изомеров ретиноевых кислот, особенно в этиловом спирте 95%, ни их неустойчивости к окислению.

Известный способ применения лекарственного средства не удовлетворяет современным требованиям клинической фармакологии прежде всего потому, что в качестве активного ингредиента использует относительно токсичный, обладающий выраженным местнораздражающим действием третиноин. В то время как менее токсичный и не имеющий явно выраженного местнораздражающего действия изотретиноин почти не используется для наружного применения при лечении кожных заболеваний.

Это связано с распространенным среди зарубежных авторов убеждением, что изотретиноин следует применять перорально, а более токсичный, но и более эффективный третиноин, использовать для наружного применения. Тем не менее, собственные исследования выявили (табл. 6-8) выраженное себостатическое действие изотретиноина, которое он оказывает при аппликации на кожу крыс, проявляющееся в редукции сальных желез и статистически достоверном изменении соотношения площадей, занимаемых недифференцированными и дифференцирующимися себоцитами, в сторону увеличения доли первых. Поэтому наружное применение его при лечении угрей целесообразно.

Известные показания по применению лекарственного средства не могут считаться удовлетворительными еще и потому, что сужен спектр нозологических форм заболеваний (в инструкции по применению препарата Айрол [6] указаны только угри), в то время как раствор изотретиноина оказывается эффективным при лечении себореи, розацеа и периорального дерматита. Кроме того, указанный способ применения не учитывает биоритм деления эпителиальных клеток и их дифференцировки.

Задачей настоящего изобретения является создание высокоэффективного малотоксичного стабильного препарата для наружного применения, что позволяет расширить область использования препарата на основе ретиноевой кислоты при лечении широкого круга кожных заболеваний: себорея, розацея, дерматит.

Для решения поставленной задачи предложена группа изобретений, объединенных общим изобретательским замыслом.

Лекарственное средство для лечения заболеваний кожи содержит в качестве активного ингредиента изотретионин, растворенный в спирто-гликолевой среде, и стабилизатор, представляющий собой смесь бутилокситолуола и бутилоксианизола в соотношении 1:1.

Состав заявляемого лекарственного средства следующий, мас.%:

Изотретиноин - 0,02-0,03

Бутилокситолуол - 0,02-0,03

Бутилоксианизол - 0,02-0,03

Пропиленгликоль, или этиленгликоль, или его монометиловый эфир - 50,0-60,0

Спирт этиловый или пропиловый - Остальное

Согласно изобретению способ получения раствора заявляемого состава состоит в том, что предварительно смешивают спирт и гликоль, в полученную смесь вносят сначала стабилизатор, представляющую смесь бутилокситолуол и бутилоксианизол в равных соотношениях, и изотретиноин, смесь перемешивают при комнатной температуре в токе инертного газа до полного растворения компонентов.

Согласно изобретению препарат, содержащий изотретиноин, используют для применения наружно, а не перорально, и не только для лечения угрей, но и в терапии других кожных заболеваний: себорея, розацеа, периоральный дерматит. В соответствии с биоритмом деления эпителиальных клеток раствор наносят на пораженные места перед сном и/или рано утром в течение 12-18 недель.

Изобретение иллюстрируется следующими исследованиями.

Исследования, подтверждающие меньшую токсичность 13-цис-изомера ретиноевой кислоты и его более слабо выраженное местнораздражающее действие. Изучение острой токсичности изомерных ретиноевых кислот проводили на мышах самцах (C57B1/6xCBA)F1 массой 19,01,0 г. Полностью транс- и 13-цис-ретиноевые кислоты исследовали в виде метиловых эфиров. Эти соединения устойчивы, лучше растворимы и удобнее в работе, чем кристаллические изомеры ретиноевой кислоты. Субстанции вводили внутрибрюшинно, однократно в виде водно-спиртовых растворов. Максимально переносимую (МПД) и изоэффективные (ЛД50) дозы оценивали по 15-дневной выживаемости по методам Дейтмана-Леблюнка и Литчфилда-Уилкоксона.

Из результатов, представленных в табл. 1, видно, что МПД в 4,5 раза, а ЛД50 почти в 1,5 раза выше у 13-цис-изомера ретиноевой кислоты, по сравнению с полностью транс-изомером.

Исследования хронической токсичности проводили на мышах самцах (C57B1/6xCBA)F1 массой 19,01,0 г, которым на выстриженные участки кожи межлопаточной области спины наносили 0,25% стабилизированные БОТ и БОА спирто-гликолевые растворы 13-цис- и полностью транс-ретиноевых кислот по 0,2 мл 3 раза в неделю. Результаты общетоксического действия оценивали на 15, 30, 60, 90, 120, 150 и 180-й день опыта.

Как можно видеть из данных табл. 2, выживаемость животных к 180-му дню в случае использования изотретиноина более чем вдвое выше, по сравнению с третиноином.

Исследование местнораздражающего действия 13-цис- и полностью транс-изомеров ретиноевых кислот проводили на морских свинках-самках альбиносах массой 240-270 г. На выстриженные участки межлопаточной области спины ежедневно в течение 2-х недель наносили по 0,2 мл 0,25% спирто-гликолевых растворов третиноина и изотретиноина, стабилизированных бутилокситолуолом (БОТ) и бутилоксианизолом (БОА). Результаты оценивали по внешним признакам и на основании гистологических изменений кожи. Критерии оценки и результаты представлены в табл. 3.

Из этих данных видно, что альтерирующий эффект на структуры кожи у животных, получавших изотретиноин, выражен в меньшей степени по всем критериям, по сравнению с третиноином.

Обладая меньшей токсичностью и незначительным местнораздражающим эффектом по сравнению с третиноином, изотретиноин проявляет выраженное дерматотропное действие. Под его влиянием увеличивается пролиферативная активность эпидермиса, себоцитов и выводных протоков сальных желез, замедляется терминальная дифференцировка себоцитов, активируются внутрикожные иммунные реакции.

Изучение специфической фармакологической активности препарата заявляемого состава (пример 1) выполнено на интактной коже лабораторных животных. Оценка фармакологического действия препарата проведена на основании морфологических и морфометрических показателей изменения кожи и ее производных, особенно сальных желез.

Опыты проводили на крысах самцах Вистар со средней массой 170 г.

В каждую группу входило по 7 животных обоего пола.

1. Контрольная - интактные животные.

2. Контрольная - основа раствора.

3. Опытная - раствор 13-цис-ретиноевой кислоты (13цРК) 0,025%.

4. Опытная - раствор 13цРК 0,05%.

На выстриженную поверхность кожи межлопаточной области спины 5 раз в неделю в течение 2-х недель наносили исследуемые препараты в количестве 0,3 г.

В течение всего эксперимента поведение животных контрольных и опытных групп не отличалось друг от друга. Визуально макроскопических признаков местнораздражающего действия отмечено не было.

Статистическую обработку результатов исследований проводили с использованием наименьших квадратов разностей и t-критерия Стьюдента. Сравнение проводили с группой интактных животных. Статистически значимыми считали результаты с уровнем вероятности не менее 95% (в таблицах отмечены звездочкой).

При изучении срезов кожи выявлено, что под воздействием изотретиноина происходит ряд изменений.

Гистоструктура сальных желез у животных опытных групп отличается полиморфизмом. Их профили неравномерно уменьшены в размерах; площади отдельных себоцитов визуально снижены, количество клеток в срезах ряда желез также представляется уменьшенным (фиг. 1).

Около некоторых волосяных фолликулов обнаруживаются редуцированные остатки секреторных отделов, состоящие из нескольких деформированных себоцитов. Сами клетки сморщены; их цитоплазма между липидными включениями умеренно базофильна, иногда теряет ячеистую структуру. Некоторые сальные железы представляются деструктивно измененными, сморщиваются и выглядят как скопление недифференцированных себоцитов. При этом клеточные границы теряют отчетливые очертания, и контуры отдельных секреторных отделов представляются размытыми (фиг. 2).

Ядра себоцитов выглядят более часто расположенными, чем у интактных животных, что свидетельствует об уменьшении объема клеток. Для базальных себоцитов характерна интенсивная базофилия цитоплазмы, нередко они приобретают кубическую форму. В целом отличающиеся базофилией пограничные с соединительной тканью периферические участки секреторных отделов сальных желез у животных опытных групп выражены лучше, чем в контроле. Не синтезирующие липиды себоциты становятся похожими на другие клетки эпидермального происхождения и иногда могут быть неотличимы от клеток наружного корневого влагалища. Визуально соотношение базальных и дифференцирующихся себоцитов изменяется в сторону уменьшения доли последних. После аппликаций 0,05% раствора изотретиноина отдельные сальные железы редуцированы до такой степени, что представлены скоплением недифференцированных эпителиоцитов вокруг протока. Иногда сальные железы выглядят несколько отжавшимися от дермальной соединительной ткани.

Морфометрические исследования подтвердили результаты визуальной оценки (табл. 6).

Из данных таблицы следует, что препарат заявляемого состава и 0,05% раствор изотретиноина достоверно снижают среднюю площадь профилей сальных желез в срезе по сравнению с контролем. Достоверно увеличивается доля, приходящаяся в площади сальных желез на недифференцированные (базальные) себоциты, и соответственно уменьшается площадь, занимаемая клетками, находящимися на разных стадиях дифференцировки.

Таким образом, в результате воздействия растворов изотретиноина обеих концентраций имеет место достоверный сдвиг соотношения площадей, занимаемых недифференцированными себоцитами и клетками, находящимися на разных стадиях дифференцировки, в сторону увеличения доли недифференцированных форм; при этом максимальный эффект достигается в результате аппликаций препарата заявляемого состава.

Принимая во внимание, что морфологические и морфометрические параметры сальных желез в условиях воздействия использованных растворов изотретиноина в значительной степени идентичны, мы сочли целесообразным остановиться на меньшей концентрации субстанции (0,025%).

Эпидермис крыс после аппликаций растворов изотретиноина обеих концентраций неравномерно утолщается; при этом количество рядов клеток в зернистом слое увеличивается и составляет 3-10 слоев. Визуально количество кератогиалина в эпидермисе возрастает; его гранулы иногда обнаруживаются в клетках не только зернистого слоя, но и шиповатого, в том числе в эпителиоцитах, входящих в состав стенки волосяной воронки и наружного корневого влагалища (фиг. 3).

Визуальные наблюдения нашли подтверждение при морфометрических исследованиях (табл. 7, 8).

Таким образом, растворы изотретиноина оказывают на кожу крыс выраженное себостатическое действие, проявляющееся в редукции сальных желез и статистически достоверном изменении соотношения площадей, занимаемых недифференцированными и дифференцирующимися себоцитами, в сторону увеличения доли первых.

Специфическая активность растворов изотретиноина в отношении сальных желез в пределах использованных концентраций и сроков исследования не зависит достоверно от количества субстанции, поэтому использование раствора меньшей концентрации (0,025%) более безопасно и выгоднее экономически.

Сальные железы являются морфологическим субстратом для развития угрей, в связи с чем лечение различных видов угрей препаратом заявляемого состава является целесообразным.

Клиническое изучение препарата подтверждает этот вывод. Испытания проводили на 52 больных папуло-пустулезной формой угрей. Возраст от 13 до 35 лет. Длительность заболевания от 6 месяцев до 16 лет. Клиническая картина была типичной: наличие комедонов, папул, пустул, пятен и рубчиков.

Клиническая оценка результатов лечения представлена в табл. 9.

Положительный клинический эффект достигнут у 47 больных (90,4%). У 4-х человек наступило полное клиническое выздоровление, у 23 пациентов - значительное улучшение: к концу первого месяца сохранялись единичные папулы или пустулы, наблюдались пятна и рубчики, свежие элементы появлялись редко. Количество комедонов резко сокращалось, нормализовалась жирность кожи.

Таким образом, препарат заявляемого состава обладает выраженной терапевтической активностью, что доказывает целесообразность создания лекарственных форм с изотретиноином не только для системного, но и для наружного применения.

Раствор, содержащий 13-цис-изомер ретиноевой кислоты, эффективен при лечении папулезно-пустулезной формы угрей. Лучший результат наблюдается при преобладании в клинической картине комедонов и пустул. В первые дни применения препарат вызывает реакцию обострения, которая имеет умеренную степень выраженности и не влияет на конечный результат лечения.

Эффективность и безопасность препаратов, содержащих ретиноиды, зависит от сохранности субстанции в течение срока годности. Изотретиноин, как все ретиноиды, неустойчив по отношению к кислороду воздуха, но введение в основу препарата необходимых количеств антиоксидантов позволяет предотвратить его окисление.

Влияние различных комбинаций антиоксидантов на сохранность 13-цис-ретиноевой кислоты изучено в опытах ускоренного старения. Субстанцию вводили в основу, содержащую стабилизаторы или смесь их, и хранили в условиях свободного доступа воздуха при температуре 60oС. Полученные результаты представлены в табл. 4. Количественное определение изотретиноина проводили методом ВЭЖХ. (Условия хроматографирования: колонка 25,0Х0,46 см, заполненная сорбентом типа ULTRASPHERE-ODS (5 мкм), подвижная фаза (ПФ) спирт метиловый - 4% водный раствор уксусной кислоты (9:1), скорость ПФ 1,0 мл/мин, детектор УФ, 356 нм). Статистическую обработку результатов исследований проводили с использованием t-критерия Стьюдента. Сравнивали результаты определения изотретиноина при хранении и в момент изготовления. Статистически значимыми считали результаты с уровнем вероятности не менее 95% (в таблицах отмечены звездочкой).

Установлено, что для стабилизации изотретиноина наиболее эффективной является смесь бутилокситолуола и бутилоксианизола в соотношении 1:1.

Результаты по хранению раствора заявляемого состава (пример 1) в течение двух лет представлены в табл. 5. Таким образом, равновесная смесь бутилокситолуола и бутилоксианизола в количестве от 0,02 до 0,03 мас.% каждого надежно защищает изотретиноин от окисления.

Кроме того, способ получения препарата также играет немаловажную роль в обеспечении стабильности субстанции. В спирто-гликолевой среде, содержащей антиоксиданты, изотретиноин не подвержен окислению. Чтобы избежать разрушения субстанции в момент растворения, процесс приготовления препарата необходимо вести быстро в токе инертного газа, не прибегая к нагреванию.

Изотретиноин с трудом растворяется в спирте, особенно 95%, содержащем 5% воды. В гликоле растворимость изотретиноина выше, но из-за вязкости среды процесс получения гомогенного раствора также замедляется. Оптимальный вариант - вводить субстанцию в приготовленную заранее спирто-гликолевую смесь, так как в этом случае изотретиноин растворяется легче и быстрее. Если необходимое количество антиоксидантов в спирто-гликолевую смесь добавлять предварительно, а процесс растворения вести в токе инертного газа, то риск окисления субстанции будет минимальным. В приготовленном таким образом растворе изотретиноин сохраняется полностью в течение всего срока годности (табл. 5).

Исследования, подтверждающие, что оптимальное время приема препарата - поздно вечером или рано утром.

Изучение суточного ритма лролиферативной активности эпидермиса проведено на крысах-самцах линии Вистар массой 120,010,0 г. Животных умерщвляли каждый час, брали кожу спины и подсчитывали количество делящихся (метафаза) клеток. Результаты исследования суммированы в табл. 10. Очевидно, что пик пролиферативной активности приходится на ночные часы: клетки начинают делиться после полуночи и завершают этот процесс к утру.

Фармакокинетические исследования, поставленные на крысах-самцах линии Вистар массой 180,0-220,0 г, показали, что при однократной аппликации на кожу 0,025% раствора изотретиноина достоверное повышение уровня и достижение максимальной концентрации активного вещества в крови обнаруживается через 0,75 часа. Менее чем через 2 часа концентрация изотретиноина снижается и через 2 часа достигает уровня интактных животных. Поскольку препарат используется для местного лечения, его концентрация в коже достигнет своего максимального значения несколько раньше.

Так как пик пролиферативной активности приходится на ночные часы, естественно было предположить, что оптимальное время применения препарата - после 23 часов. Картина клинических испытаний совпадает с этим предположением. Время применения препарата после 23 часов, т.е. перед сном, является оптимальным (табл. 11).

В клинических испытаниях участвовали молодые люди в возрасте от 15 до 20 лет с юношескими угрями, локализованными на коже лица. Все больные наносили 0,025% раствор изотретиноина на пораженные участки один раз в день. Наилучший эффект достигался, когда лечение проводили не ранее 23 часов.

Исследования показали, что раствор изотретиноина может быть эффективен в терапии таких заболеваний кожи, для лечения которых препарат Айрол не используется: розацеа, периоральный дерматит, себорея.

Розацеа (розовые угри) - воспалительный процесс на коже лица неясной этиологии, возникает у лиц старше 30 лет. Клинически выражается папуло-пустулезными высыпаниями, телеангиэктазиями, застойной эритемой, нарушением салообразования. Традиционный подход к лечению - назначение метронидазола внутрь и в составе наружных препаратов, витаминов, спиртовых растворов и болтушек с резорцином, серой, антибиотиками. В последние годы применяется ретиноевая мазь 0,1% и 0,05%, содержащая 13-цис-ретиноевую кислоту (изотретиноин). Однако, у ряда больных, имеющих выраженную сальность кожи, применение мази нежелательно. В этих случаях использовали 0,025% раствор изотретиноина. Под наблюдением находилось 14 больных розацеа - 6 мужчин и 8 женщин в возрасте от 31 до 55 лет. Все больные ранее получали традиционное лечение без значительного улучшения. У всех больных на лице имелись множественные папулы и пустулы, располагавшиеся на носу, щеках, подбородке, телеангиэктазии в области носа и вокруг него. Препарат наносили на пораженные места утром и на ночь. Эффективность терапии оценивалась по динамике изменений клинических признаков, регистрируемой 1 раз в неделю. У всех больных через 2-3 дня лечения наблюдалась реакция обострения, заключающаяся в покраснении кожи и шелушении. Реакция проходила без дополнительного лечения, длилась 5-7 дней. Улучшение наступало к концу второй недели лечения - уменьшалось покраснение, папулы становились более плоскими, исчезали пустулы, через 3-4 недели лечения наблюдалось значительное улучшение, снижалась сальность кожи. Продолжительность курса - 2-3 месяца. По окончании курса лечения назначали ретиноевую мазь низкой концентрации (0,01%), как поддерживающую терапию. Результаты лечения после 1-месячного курса приведены в табл. 12.

Как видно из таблицы, положительный эффект достигнут у всех больных, из них у подавляющего большинства (92,9%) наблюдалось полное разрешение высыпаний или значительное улучшение. Ни у одного больного не отмечалось побочных эффектов или отклонений в лабораторных показателях, что свидетельствует о безопасности терапии.

Пример 1.

Больной Ф. В. , 38 лет, с 36-летнего возраста страдает кожным заболеванием. Ранее проводимое лечение - неоднократные курсы трихопола, гомеопатические препараты, наружно - эмульсия бензилбензоата, различные мази, не давало результата. Осмотр выявил эритему всего лица, шелушение, в области щек и подбородка мелкие папулы и пустулы, телеангиэктазии на носу и вокруг него. После лечения 0,025% раствором изотретиноина через 4 недели на лице больного остались единичные папулы, телеангиэктазии, через 8 недель - только телеангиэктазии. Лечение препаратом прекратили, назначили поддерживающую терапию.

Периоральный дерматит клинически характеризуется симметрично расположенными множественными мелкими папулами, расположенными вокруг рта, в носогубных складках, на подбородке и периорбитально. Заболевание наблюдается преимущественно у женщин, постоянно употребляющих косметические средства, часто связывается с длительным применением кортикостероидных мазей. Эффективных методов лечения заболевания не разработано, обычно применяются те же средства, что и при розацеа. Под наблюдением находилось трое больных в возрасте от 30 лет до 41 года, все трое женского пола. Лечение раствором заявляемого состава проводилось в течение 1-2 месяцев. Учет результатов и методика лечения были такие же, как и при розацеа. У всех больных получен благоприятный результат. К концу первого месяца уменьшалось количество папул и эритема, папулы становились бледнее и более плоскими. Через 2 месяца у двух больных наблюдали полный регресс высыпаний. У одной больной через 1 месяц развивалась сухость кожи, лечение раствором изотретиноина прекратили, однако, к этому времени было отмечено значительное улучшение.

Пример 2.

Больная К. Т. , 38 лет. Страдает кожным заболеванием с 37-летнего возраста, когда отмечено возникновение очага покраснения и мелких узелков на подбородке. Лечилась кортикостероидными мазями в течение 4 месяцев. После временного улучшения высыпаний стало значительно больше, они распространились на другие участки лица. С диагнозом периоральный дерматит применяла различные общеукрепляющие средства, витамины, метронидазол, наружно - спиртовые растворы сложного состава, косметические средства. Проведенное лечение не привело у успеху. Осмотр выявил множественные мелкие папулы и немногочисленные пустулы, расположенные на фоне эритемы вокруг рта, в носогубной складке, на щеках. Лечение 0,025% раствором изотретиноина, проводимое в течение 2 месяцев, привело к полному разрешению высыпаний, только вокруг рта осталась застойная синюшная окраска кожи. Препарат применяли в течение первого месяца 2 раза в день, затем один раз в день вечером.

Себорея - заболевание кожи, в основе которого лежит нарушение секреторной функции сальных желез, выражающееся в повышенном выделении качественно измененного кожного сала. Заболевание характеризуется тенденцией к хроническому течению, частыми рецидивами. Наиболее часто его регистрируют в период полового созревания. Чаще поражаются лицо, грудь, спина и волосистая часть головы. Обычно для лечения больных используют общеукрепляющие средства, микроэлементы (мышьяк, фосфор, железо, цинк), витамины, антибиотики. Наружно применяют синестроловый крем, спиртовые растворы с левомицетином, эфиром, борной кислотой, серой, дегтем, лечебные шампуни.

Под наблюдением находилось 8 больных себореей - двое мужчин и шесть женщин в возрасте от 16 до 37 лет. У всех больных имелись высыпания на коже лица, резко выраженная сальность, эритематозно-сквамозные очаги на щеках и лбу, покрытые желтоватыми сальными чешуйками. Подобные очаги поражения кожи были также на груди. У 4 больных отмечено поражение волосистой части головы в виде избыточной сальности и выпадения волос, шелушения кожи (перхоти). Через 2 недели лечения препаратом заявляемого состава улучшение наблюдалось у всех больных, через 1,5-2 месяца достигался полный эффект - разрешение высыпаний, снижение салоотделения. Результаты лечения представлены в табл. 13.

Пример 3.

Больной Ю. М. , 31 год. Обратился с жалобами на высыпания на лице в течение года, перхоть, повышенную жирность кожи лица и волос. Применение метронидазола, гомеопатических препаратов, витаминов, спиртовых растворов и кортикостероидных мазей оказалось неэффективным. При осмотре кожа лица сальная, в области подбородка и щек очаги эритемы, на фоне которой имеются чешуйки желтоватого цвета. Волосы сальные, небольшое количество перхоти. Назначен 0,025% раствор изотретиноина, поливитамины. Улучшение в виде уменьшения эритемы и шелушения отмечалось через 2 недели применения препарата. Через 6 недель высыпания разрешились, сальность кожи снизилась.

Изобретение иллюстрируется примерами.

Пример 4.

Смешивают 40 мл спирта этилового 95% с 60 мл пропиленгликоля, после охлаждения в полученную гомогенную смесь вводят по 0,025 г бутилокситолуола и бутилоксианизола, перемешивают в токе инертного газа до полного растворения антиоксидантов, после этого, не прекращая перемешивания и не выключая ток инертного газа, добавляют 0,025 г изотретиноина. Перемешивание в токе инертного газа продолжают до полного растворения изотретиноина. Готовый раствор фасуют во флаконы. Хранят в защищенном от света месте при температуре не выше 22oС.

Пример 5.

Проводят аналогично примеру 4. Вместо спирта этилового 95% используют спирт пропиловый.

Примеры 6-7.

Проводят аналогично примеру 4. Вместо пропиленгликоля используют этиленгликоль или его монометиловый эфир.

Таким образом, создан высокоэффективный малотоксичный стабильный препарат, содержащий от 0,02 до 0,03% изотретиноина, и разработан способ его получения. Препарат характеризуется тем, что изотретиноин применяют для лечения кожных заболеваний наружно. Препарат предназначен для лечения акне и других кожных заболеваний, в терапии которых раствор изотретиноина ранее не использовался: себорея, розацеа, периоральный дерматит. При правильном применении препарата (после 23 часов) эффективность лекарственного средства повышается.

Источники информации

1. Патент ФРГ 2751391, МКИ2 A 61 К 31/215, публ. 24 мая 1978г

2. Заявка ЕПВ 0274104, МКИ4 A 61 К 7/48, публ. 13 июл. 1988 г.

3. Заявка ЕПВ 0552624, МКИ5 A 61 К 31/20, публ. 28 июл. 1993 г.

4. Kligman A.M., Fulton J.E., Plewig G. Topical Vitamin A Acid in Acne Vulgaris // Arch. Derm., vol. 99. April 1969, p. 469-476.

5. Патент США 3729568, МКИ2 A 61 К 15/02, публ. 24 апр. 1973 г.

6. Лекарственные средства производства фирмы Рош // Ф. Хоффман-Ла Рош АГ, Базель, Швейцария, с. 7-8.

7. Farrell L. N., Strauss J.S., Stranieri A.M. The treatment of severe cystic acne with 13-cis retinoic add // J. Am. Acad. Dermatol., vol. 3, 1980, p. 602-611.

8. Jones D.H., Blanc D., Cunliffe W.J. 13-cis retinoic acid and acne // Lancet, 1980/11, p. 1048-1049.

9. Plewig G. , Gollnick H. , Meigel W. et. al. 13-cis-Retinsaure zur oralen Behandlung. 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



1. Раствор для лечения заболеваний кожи, содержащий ретиноевую кислоту и спирто-гликолевую среду, отличающийся тем, что он дополнительно с одержит стабилизатор, представляющий собой смесь бутилокситолуола и бутилоксианизола в соотношении 1: 1, а в качестве активного компонента содержит 13-цис-ретиноевую кислоту-изотретиноин при следующем соотношении ингредиентов, мас. %:

Изотретиноин - 0,02-0,03

Бутилокситолуол - 0,02-0,03

Бутилоксианизол - 0,02-0,03

Пропиленгликоль, или этиленгликоль, или его монометиловый эфир - 50,0-60,0

Спирт этиловый или пропиловый - Остальное

2. Раствор по п. 1, отличающийся тем, что он предназначен для лечения себореи, розацеа и дерматита.

3. Способ получения раствора для лечения заболеваний кожи, включающий растворение активного ингредиента в спирто-гликолевой среде, отличающийся тем, что в спирто-гликолевую среду последовательно вносят стабилизатор, представляющий собой смесь бутилокситолуола и бутилоксианизола в равных соотношениях, и изотретиноин, смесь перемешивают при комнатной температуре в токе инертного газа до полного растворения компонентов.

4. Способ лечения заболеваний кожи путем нанесения средства на пораженные участки кожи, отличающийся тем, что на пораженные участки кожи наносят раствор по п. 1 поздно вечером и/или рано утром в течение 12-18 недель.