ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ

ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ


RU (11) 2101283 (13) C1

(51) 6 C07D413/14, C07D209/04, A61K31/40 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 06.08.2007 - прекратил действие 

--------------------------------------------------------------------------------

(14) Дата публикации: 1998.01.10 
(21) Регистрационный номер заявки: 94045897/04 
(22) Дата подачи заявки: 1993.03.10 
(31) Номер конвенционной заявки: 864,737 
(32) Дата подачи конвенционной заявки: 1992.04.07 
(33) Страна приоритета: US 
(45) Опубликовано: 1998.01.10 
(56) Аналоги изобретения: EP, заявка, 438230, кл. C 07 D 413/04, 1991. EP, заявка, 313397, кл. C 07 D 403/06, 1989. WO, заявка, 9206973, кл. C 07 D 403/06, 1992. 
(71) Имя заявителя: Пфайзер Инк. (US) 
(72) Имя изобретателя: Джон И.Мэйкор[US]; Мартин Дж.Уитс[GB] 
(73) Имя патентообладателя: Пфайзер Инк. (US) 
(86) Номер и дата международной или региональной заявки: US 93/01967 (10.03.93) 

(54) ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ 

Производные индола формулы I





где

n = 1; m = 1; R1=H; C1-C8 алкил; QR4;

где

R4-COR9; где R9 - C1-C8 алкил; Q = C1-C3 алкил; R11 - H

или их фармацевтически приемлемые соли, являющиеся агонистами серотонина (5-НТ). 3 с. и 18 з.п.ф-лы, 1 табл. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Изобретение относится к индольным производным, к их промежуточным соединениям и способам получения, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные производные, и может использоваться в медицине. Активные соединения изобретения могут быть использованы для лечения мигрени и других расстройств.

В патентах США NN 4 839 377 и 4 855 314, а также в публикации Европейской патентной заявки N 313397 раскрываются 5-замещенные 3-аминоалкилиндолы. Как указывается в этих работах, упомянутые соединения предназначены для лечения мигрени. В заявке на патент Великобритании N 040279 раскрываются 3-аминоалкил-1Н-индол-5-тиоамиды и карбоксамиды. В данной заявке указывается, что эти соединения могут быть использованы для лечения гипертензии, синдрома Раймона и мигрени.

В публикации заявки на Европатент N 303506 описываются 3-поли: гидропиридил-5-замещенные 1Н-индолы. Как указывается в заявке, эти соединения являются агонистами серотонина (5-НТ1) в отношении связывания с рецептором и обладают сосудосуживающей активностью, поэтому они могут быть использованы для лечения мигрени.

В публикации заявки на Европатент N 354777 описываются N-пиперидинил: индолил: этил-алкансульфонамидные производные. Эти соединения также являются агонистами 5-НТ1 и обладают сосудосуживающей активностью, поэтому они могут быть использованы для лечения головной боли.

В публикациях заявок на Европатент NN 438230, 494774, и 497512 раскрываются индол-замещенные 5-членные гетероароматические соединения. Как указывается в заявках, эти соединения обладают 5-НТ1-рецепторной агонистической активностью, а поэтому они могут быть использованы для лечения мигрени и других расстройств, для лечения которых требуется использование селективного агониста для этих рецепторов.

В Международной патентной заявке PCT/GB91/00908 и в Европейской патентной заявке N 313397A раскрываются производные 5-гетероциклических индолов. Как указывается в заявках, эти соединения обладают свойствами, позволяющими использовать их для лечения и профилактики мигрени, "гистаминовой" головной боли, а также боли, ассоциируемой с сосудистыми нарушениями. Кроме того, эти соединения, как указано в данных заявках, также обладают рецепторной агонистической активностью по отношению к 5-НТ1.

Изобретение относится к соединениям формулы



где W представляет собой



n представляет собой 0, 1 или 2; m представляет собой 0, 1, 2 или 3; Y и G независимо представляют собой кислород или серу; Z представляет собой -O-, -S-, -NH-, или -CH2-; R1 представляет собой водород, C1-C8-алкил, C1-C8-алкил, замещенный одной гидрокси-группой, C3-C8-алкенил, C3-C8-алкинил, арил, C1-C3-алкиларил, C1-C3-алкилгетероарил, или -Q-R4; R2 и R3 независимо представляют собой водород, C1-C6-алкил, арил, C1-C3-алкиларил, или C1-C3-алкилгетероарил; R4 представляет собой циано, трифторметил, -COR9, -CO2R9, -CONR9R10, -OR9, -SO2NR9R10, или -S(O)q; R9 и R10 независимо представляют собой водород, C1-C8-алкил, C1-C3-алкиларил, арил; либо R9 и R10, взятые вместе, могут образовывать 3-7-членное алкильное кольцо или 3-7-членное гетероалкильное кольцо, имеющее гетероатом кислорода; R11 представляет собой водород, -OR12, или -NHCOR12; R12 представляет собой водород, C1-C6-алкил, арил, или C1-C3-алкил-арил; q 0, 1 или 2; Q представляет собой C1-C3-алкил; при этом первый хиральный атом углерода обозначен звездочкой; второй хиральный атом углерода обозначен а указанные арильные группы или арильные части указанных алкил-арильных групп независимо выбирают из фенила и замещенного фенила, который может быть замещен одной, двумя, или тремя группами, выбранными из C1-C4-алкила, галогена (например, фтора, хлора, брома или йода), гидрокси, циано, карбоксамидо, нитро, и C1-C4-алкокси;

и, кроме того, изобретение относится к фармацевтически приемлемым солям описанных соединений. Эти соединения могут быть использованы для лечения мигрени и других расстройств.

К соединениям изобретения также относятся все оптические изомеры формулы I (например, R- и S-стереоизомеры при любом хиральном центре), их рацемические, диастереомерные или эпимерные смеси. При этом предпочтительными являются эпимеры с абсолютной конфигурацией S и с центром хиральности в атоме углерода (в формуле I обозначен). Если R11 представляет собой водород, то предпочтительными являются эпимеры с абсолютной конфигурацией R и с хиральным атомом углерода (в формуле I обозначен звездочкой). Если R11 представляет собой -OR12 или NHCOR12, а n равно 0 или 1, то предпочтительными являются эпимеры с абсолютной конфигурацией S с хиральным центром в атоме углерода (в формуле I обозначен звездочкой). Если R11 представляет собой -OR12 или -NHCOR12, а n 0, то наиболее предпочтительными являются цис-эпимеры с абсолютной конфигурацией (2S, 3S) в азетидиновом кольце. Если R11 представляет собой OR12 или -NHCOR12, а n 1, то наиболее предпочтительными являются цис-эпимеры с абсолютной конфигурацией (2S, 4R) в пирролидиновом кольце. Если R11 представляет собой -OR12 или -HCOR12, а n 2, то наиболее предпочтительными являются цис-эпимеры с абсолютной конфигурацией (2R, 5R) в пиридиновом кольце.

Если это не оговорено особо, то указанные в описании алкильные, алкенильные и алкинильные группы, а также алкильные и алкиленовые части других групп (например алкокси) могут быть линейными или разветвленными, а также циклическими (например циклопропил, циклобутил, циклопентил, или циклогексил), либо они могут быть линейными или разветвленными и содержать циклические части.

Предпочтительными соединениями изобретения являются соединения формулы I, где W является (i), (ii) или (iii); n 1; m 1; R1 является водородом, C1-C3-алкилом или -CH2CH2OCH3; R2 является водородом; а R3 является водородом или -CH2Ph (Ph фенил). Из указанных предпочтительных соединений более предпочтительными являются эпимеры с оптической конфигурацией S и с хиральным атомом углерода, обозначенным (см. формулу I). Из указанных предпочтительных соединений, в которых R11 является водородом, наиболее предпочтительными являются эпимеры с абсолютной конфигурацией R и с хиральным центром в атоме углерода, обозначенным звездочкой в формуле I. Из указанных предпочтительных соединений, в которых R11 представляет собой -OR12 или -NHCOR12, более предпочтительными являются эпимеры с абсолютной конфигурацией S и с хиральным центром в атоме углерода, обозначенным звездочкой в формуле I. Из указанных соединений, в которых R11 представляет собой -OR12 или -NHCOR12, наиболее предпочтительными являются цис-эпимеры с абсолютной конфигурацией (2S, 4R) в пирролидиновом кольце.

Особенно предпочтительными являются следующие соединения:

3-[(N-2-Метоксиэтил)пирролидин-2R-илметил] -5-(2-оксо-1,3-оксазолидин-4S-илметил)-1Н-индол;

5-(2-Оксо-1,3-оксазолидин-4S-илметил)-3-(пирролидин-2R-илметил)-1 Н-индол;

3-(N-Метилпирролидин-2R-илметил)-5-(2-оксо-1,3-оксазолидин-4R, S-илметил)-1Н-индол.

Изобретение также относится к фармацевтической композиции, предназначенной для лечения таких заболеваний, как гипертензия, депрессия, тревожные состояния, нарушения, связанные с приемом пищи, ожирение, злоупотребление лекарственными средствами или наркотиками, "гистаминовая" головная боль, мигрень, боли, хроническая пароксизмальная гемикрания и головная боль, связанная с сосудистыми нарушениями; причем указанная фармацевтическая композиция включает в себя определенное количество соединения формулы I или его фармацевтической соли, эффективное для лечения вышеуказанных расстройств, и фармацевтически приемлемый носитель.

Изобретение также относится к способу лечения таких состояний, как гипертензия, депрессия, тревожные состояния, нарушения, связанные с приемом пищи, ожирение, злоупотребление лекарственными средствами или наркотиками, "гистаминовая" головная боль, мигрень, боли, хроническая пароксизмальная гемикрания и головная боль, связанная с сосудистыми нарушениями, который заключается в том, что млекопитающему (например человеку), нуждающемуся в таком лечении, вводят определенное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, эффективное для лечения указанных состояний.

Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции, предназначенной для лечения расстройств, связанных с недостаточной серотонинергической нейротрансмиссией (например таких, как депрессия, тревожные состояния, нарушения, связанные с приемом пищи, ожирение, злоупотребление лекарственными препаратами или наркотиками, "гистаминовая" головная боль, мигрень, хроническая пароксизмальная гемикрания и головная боль, ассоциируемая с сосудистыми нарушениями), и включающей в себя определенное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, эффективное для лечения указанных расстройств и фармацевтически приемлемый носитель.

Изобретение также относится к способу лечения расстройств, связанных с недостаточной серотонинергической нейротрансмиссией (например таких, как депрессия, тревожные состояния, нарушения, связанные с приемом пищи, ожирение, злоупотребление лекарственными препаратами или наркотиками, "гистаминовая" головная боль, мигрень, хроническая пароксизмальная гемикрания и головная боль, ассоциируемая с сосудистыми нарушениями), который заключается в том, что млекопитающему (например человеку), нуждающемуся в таком лечении, вводят определенное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, эффективное для лечения указанных состояний.

Кроме того, изобретение относится к соединению формулы



где W представляет собой



n равно 0, 1 или 2; m равно 0, 1, 2 или 3; Y и G независимо представляют собой кислород или серу; Z представляет собой -O-, -S-, -NH, или -CH2; R2 и R3 независимо представляют собой водород, C1-C6-алкил, арил, C1-C3-алкил-арил, и C1-C3-алкилгетероарил; R5 представляет собой C1-C6-алкил; арил, или C1-C3-алкиларил (предпочтительно бензил); R11 представляет собой водород, -OR12, или -NHCOR12; R12 представляет собой водород, C1-C6-алкил, арил, или C1-C3-алкиларил,

причем в указанной формуле, первый хиральный атом углерода обозначен звездочкой, второй хиральный атом углерода обозначен а указанные арильные группы или арильные части указанных алкил-арильных групп независимо выбирают из фенила, и замещенного фенила, который может быть замещен одной, двумя или тремя группами, выбранными из C1-C4-алкила, галогена (например фтора, хлора, брома или йода), гидрокси, циано, карбоксамидо, нитро и C1-C4-алкокси. Предпочтительными являются эпимеры с абсолютной конфигурацией S и с хиральным центром в атоме углерода, обозначенным в формуле II Если R11 представляет собой водород, то предпочтительными являются эпимеры с абсолютной конфигурацией R при хиральном центре в атоме углерода, обозначенном звездочкой в формуле II. Если R11 представляет собой -OR12 или -NHCOR12, а n 0 или 1, то предпочтительными являются эпимеры с абсолютной конфигурацией S и с хиральным центром в атоме углерода, обозначенным в формуле II звездочкой. Если R11 представляет собой -OR12 или -NHCOR12, а n 2, то предпочтительными являются эпимеры с абсолютной конфигурацией R и с хиральным центром в атоме углерода, обозначенным в формуле II звездочкой. Если R11 представляет собой -OR12 или -NHCOR12, а n 0, то предпочтительными являются цис-эпимеры с абсолютной конфигурацией (2S, 3S) в азетидиновом кольце. Если R11 представляет собой -OR12 или -NHCOR12, а n 1, то предпочтительными являются цис-эпимеры с абсолютной конфигурацией (2S, 4R) в пирролидиновом кольце. Если R11 представляет собой -OR12 или -NHCOR12, а n 2, то предпочтительными являются цис-эпимеры с абсолютной конфигурацией (2R, 5R) в пиперидиновом кольце. Соединения формулы II могут быть использованы в качестве промежуточных соединений при получении соединений формулы I.

Изобретение также относится к соединению формулы



где

W представляет собой



n 0,1 или 2; m 0, 1, 2 или 3; Y и G независимо представляют собой кислород или серу; Z представляет собой -O-, -S-, -NH, или -CH2; R2 и R3 независимо представляют собой водород, C1-C6-алкил, арил, C1-C3-алкиларил, или C1-C3-алкилгетероарил; R5 представляет собой C1-C6-алкил, арил, или C1-C3-алкиларил (предпочтительно бензил); R6 представляет собой галоген (предпочтительно бромид);

R7 представляет собой -COCF3, -SO2CH3, -SO2Ph, или -CO2C(CH3)3; R11 представляет собой водород, -OR12или -NHCOR12; R12 представляет собой водород, C1-C6-алкил, арил или C1-C3-алкил-арил; причем в указанной формуле первый хиральный атом углерода обозначен звездочкой, второй хиральный атом углерода обозначен а указанные арильные группы и арильные части указанных алкил-арильных групп независимо представляют собой фенил или замещенный фенил, который может быть замещен 1-3 группами, выбранными из C1-C4-алкила, галогена (например фтора, хлора, брома или йода) гидрокси, циано, карбоксамидо, нитро, и C1-C4-алкокси. Предпочтительными являются эпимеры с абсолютной конфигурацией S и с хиральным центром в атоме углерода, обозначенным в формуле III. Если R11 является водородом, то предпочтительными являются эпимеры с абсолютной конфигурацией R и с хиральным центром в атоме углерода, обозначенном в формуле III звездочкой. Если R11 представляет собой -OR12 или NHCOR12, а n 0, или 1, то предпочтительными являются эпимеры с абсолютной конфигурацией S и с хиральным центром в атоме углерода, обозначенным в формуле III звездочкой. Если R11 представляет собой -OR12 или -NHCOR12 а n 2, то предпочтительными являются эпимеры с абсолютной конфигурацией R и с хиральным центром в атоме углерода, обозначенном в формуле III звездочкой. Если R11 представляет собой -OR12 или -NHCOR12, а n 0, то наиболее предпочтительными являются цис-эпимеры с абсолютной конфигурацией (2S, 3S) в азетидиновом кольце. Если R11 представляет собой -OR12 или -NHCOR12, а n 1, то предпочтительными являются цис-эпимеры с абсолютной конфигурацией (2S, 4R) в пирролидиновом кольце. Если R11 представляет собой -OR12 или -NHCOR12, а n 2, то наиболее предпочтительными являются цис-эпимеры с абсолютной конфигурацией (2R, 5R) в пиперидиновом кольце. Соединения формулы III могут быть использованы в качестве промежуточных соединений при получении соединений формулы II.

Кроме того, изобретение относится к соединению формулы



где n 0, 1 или 2; J представляет собой -OH или -CO2R13; R1 представляет собой водород, C1-C8-алкил, замещенный C1-C8-алкил, который замещен одной гидрокси-группой; C3-C8-алкенил, C3-C8-алкинил, арил, C1-C3-алкиларил, C1-C3-алкилгетероарил, или -Q-R4; R4 представляет собой циано, трифторметил, -COR9, -CO2R9, -CONR9R10, -OR9, -SO2NR9R10, или S(O)qR9; R9 и R10 независимо представляют собой водород, C1-C8-алкил, C1-C3-алкиларил; либо R9 и R10, взятые вместе, могут образовывать 3-7-членное алкильное кольцо, или 3-7-членное гетероалкильное кольцо, имеющее 1 гетероатом кислорода; R11 представляет собой водород, -OR12, или -NHCOR12; R12 представляет собой водород, C1-C6-алкил, арил, или C1-C3-алкил-арил; R13 представляет собой C1-C6-алкил, арил, или C1-C3-алкил-арил; q 0, 1, или 2; Q представляет собой C1-C3-алкил; причем в указанной формуле первый хиральный атом углерода обозначен звездочкой; второй хиральный атом углерода обозначен а указанные арильные группы и арильные части указанных алкил-арильных групп представляют собой фенил или замещенный фенил, который может быть замещенным одной, двумя или тремя группами, выбранными из C1-C4-алкила, галогена, гидрокси, циано, карбоксамидо, нитро, и C1-C4-алкокси. Предпочтительными являются эпимеры с абсолютной конфигурацией S и с хиральным центром в атоме углерода, обозначенном в формуле XVII. Если R11 представляет собой водород, то предпочтительными являются эпимеры с абсолютной конфигурацией R и с хиральным центром в атоме углерода, обозначенном в формуле XVII звездочкой. Если R11 представляет собой -OR12 или -NHCOR12, а n 0, или 1, то предпочтительными являются эпимеры с абсолютной конфигурацией и с хиральным центром в атоме углерода, обозначенном в формуле XVII звездочкой. Если R11 представляет собой -OR12 или -NHCOR12, а n 2, то предпочтительными являются эпимеры с абсолютной конфигурацией R и с хиральным центром в атоме углерода, обозначенном в формуле XVII звездочкой. Если R11 представляет собой -OR12 или -NHCOR12, а n 0, то наиболее предпочтительными являются цис-эпимеры с абсолютной конфигурацией (2S, 3S) в азетидиновом кольце. Если R11 представляет собой -OR12 или -NHCOR12, а n 1, то наиболее предпочтительными являются цис-эпимеры с абсолютной конфигурацией (2S, 4R) в пирролидиновом кольце. Если R11 представляет собой -OR12 или -NHCOR12, а n 2, то наиболее предпочтительными являются цис-эпимеры с абсолютной конфигурацией (2R, 5R) в пиперидиновом кольце. Соединения формулы XVII могут быть использованы в качестве промежуточных соединений при получении соединений формулы I.

Изобретение также относится к соединению формулы



где n 0, 1 или 2; R1 представляет собой водород, C1-C8-алкил, замещенный C1-C8-алкил, который замещен одной гидрокси-группой C3-C8-алкенил, C3-C8-алкинил, арил, C3-C8-алкиларил, C1-C3-алкилгетероарил, или -Q-R4; R5 представляет собой C1-C6-алкил, арил, или C1-C3-алкиларил; R4 представляет собой циано, трифторметил, -COR9, -CO2R9, -CONR9R10, -OR9, -SO2NR9R10, или -S(O)qR9; R9 и R10 независимо представляют собой водород, C1-C8-алкил, C1-C3-алкиларил, арил, либо R9 и R10, взятые вместе, могут образовывать 3-7-членное алкильное кольцо или 3-7-членное гетероалкильное кольцо, имеющее один гетероатом кислорода; R11 представляет собой водород, -OR12 или -NHCOR12; R12 представляет собой водород, C1-C6-алкил, арил, или C1-C3-алкил-арил; R13 представляет собой C1-C6-алкил, арил, или C1-C3-алкил-арил; q 0, 1 или 2; Q представляет собой C1-C3-алкил; причем в указанной формуле первый хиральный атом углерода обозначен звездочкой, а указанные арильные группы и арильные части указанных алкил-арильных групп представляют собой фенил или замещенный фенил, который может быть замещен 1-3 группами, выбранными из C1-C4-алкила, галогена, гидрокси, циано, карбоксамидо; нитро, и C1-C4-алкокси. Предпочтительными являются эпимеры с абсолютной конфигурацией S и с хиральным центром в атоме углерода, обозначенном в формуле XIV. Если R11 представляет собой водород, то предпочтительными являются эпимеры, имеющие абсолютную конфигурацию R с хиральным центром в атоме углерода, обозначенном в формуле XIV звездочкой. Если R11 представляет собой -OR12 или -NHCOR12, а n 0 или 1, то предпочтительными являются эпимеры, имеющие абсолютную конфигурацию S с хиральным центром в атоме углерода, обозначенном в формуле XIV звездочкой. Если R11 представляет собой -OR12 или -NHCOR12, а n 2, то предпочтительными являются эпимеры, имеющие абсолютную конфигурацию R с хиральным центром в атоме углерода, обозначенном в формуле XIV звездочкой. Если R11 представляет собой -OR12 или -NHCOR12, а n 0, то наиболее предпочтительными являются цис-эпимеры, имеющие абсолютную конфигурацию (2S, 3S) в азетидиновом кольце. Если R11 представляет собой -OR12 или -NHCOR12, а n 1, то наиболее предпочтительными являются цис-эпимеры, имеющие абсолютную конфигурацию (2S, 4R) в пирролидиновом кольце. Если R11 представляет собой -OR11 или -NHCOR12, а n 2, то наиболее предпочтительными являются цис-эпимеры, имеющие абсолютную конфигурацию (2R, 5R) в пиперидиновом кольце. Соединения формулы XIV могут быть использованы в качестве промежуточных соединений при получении соединений формулы XVII.

Соединения изобретения получают в соответствии со следующей реакционной схемой



Соединения формулы III могут быть получены с помощью реакции азосочетания Митсунобу (Mitsunobu) соединений формул IV и V где, R5, R6 (предпочтительно бромид или йодид), R7 (предпочтительно трифтороацетил-COCF3) и R11 являются такими, как они были определены выше с использованием фосфина и азодикарбоксилата в инертном растворителе. Подходящими фосфинами являются триалкилфосфины и триарилфосфины, причем предпочтительными являются трифенилфосфины. Подходящими азодикарбоксилатами являются диалкилазодикарбоксилаты, а предпочтительно диэтилдиазокарбоксилат. Подходящими растворителями являются метиленхлорид, простые эфиры (тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, и 1,4-диоксан), N,N-диметилформамид и ацетонитрил. Предпочтительным растворителем является тетрагидрофуран. Указанную реакцию проводят при температуре от около 0oC до около 65oC, а наиболее предпочтительно при около 25oC.

Соединения формулы II могут быть получены с помощью катализируемой переходным металлом реакции соединений формулы III, где W, n, m, R5, R6 (предпочтительно бром или йод), R7 (предпочтительно трифтороацетил COOF3) и R11 определены выше, в соответствующем растворителе и с использованием межфазного катализатора и основания. Подходящими катализаторами на основе переходных металлов являются соли палладия, например такие, как ацетат или хлорид палладия (II); и соли родия, например такие, как хлорид три(трифенил)родия (I). Из них, предпочтительным катализатором является ацетат палладия (II). Подходящими растворителями являются N,N-диметилформамид, ацетонитрил и N-метилпирролидинон. Предпочтительным растворителем является N, N-диметилформамид. Подходящими межфазными катализаторами являются галиды тетраалкиламмония, а предпочтительно, хлорид тетра-н-бутиламмония. Подходящими основаниями являются третичные амины, бикарбонат натрия и карбонат натрия. Предпочтительным основанием является триэтиламин. Описанную реакцию осуществляют при температуре от около 60oC до около 180oC, а предпочтительно от около 80oC до около 100oC.

Соединения формулы IA, где R1 является водородом, получают путем каталитического восстановления соединения формулы II, где W, n, m, и R5 определены выше (R5 является предпочтительно бензилом), в атмосфере водорода под давлением предпочтительно от около 1 до около 3 атм, либо с использованием водородного источника, такого, как формат аммония или муравьиная кислота, в инертном растворителе. Подходящими катализаторами являются палладированный уголь, никелевый катализатор Ренея и оксид платины. Причем предпочтительным катализатором является палладированный уголь. Подходящими растворителями являются C1-C6-спирты, N,N-диметилформамид, этилацетат, и ацетонитрил. Предпочтительным растворителем является этанол. Указанную реакцию осуществляют при температуре от около 0oC до около 60oC, а предпочтительно при около 25oC.

Соединения формулы IB, где R1 не является водородом, могут быть получены путем реакции алкилирования соединения формулы IA (где R1 является водородом, а W, n и m определены выше) с использованием алкилирующего агента формулы R1 LG и основания в инертном растворителе, где LG является соответствующей уходящей группой, а R1 является таким, как он был определен выше, за тем лишь исключением, что он не является водородом. Примерами приемлемых уходящих групп являются -I, -Br, -Cl, -OSO2Ph, -OSO2CH3 и -OSO2CF3. Подходящими алкилирующими агентами являются алкилгалиды (хлориды, бромиды, или иодиды), алкилтозилаты, алкилмезилаты, алкилтрифлаты, , -ненасыщенные кетоны, a, -ненасыщенные сложные эфиры, a, ненасыщенные альдегиды, a, -ненасыщенные амиды, a, -ненасыщенные нитрилы, a, -ненасыщенные сульфоны и N, N-ненасыщенные сульфонамиды. При этом предпочтительными являются алкилгалиды (например иодиды). Подходящими основаниями являются триэтиламин, карбонат натрия, бикарбонат натрия и гидроксид натрия. Предпочтительным основанием является триэтиламин. Подходящими растворителями являются метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорметан, ацетонитрил, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, этанол, пропанол, и метанол. Предпочтительным растворителем является ацетонитрил. Указанную реакцию осуществляют при температуре от около 0oC до около 150oC, а предпочтительно от около 25oC до около 65oC.

Соединения формулы IV могут быть получены в соответствии со следующей реакционной схемой



Соединения формулы IX могут быть получены с помощью реакции соединения формулы XI (где W и m определены выше) с хлоридом, бромидом или иодидом в инертном растворителе в присутствии основания. Предпочтительной является реакция с бромидом. Подходящими растворителями являются C1-C6-спирты, метиленхлорид, хлороформ или тетрахлорметан. Предпочтительным растворителем является метанол. Подходящими основаниями являются триэтиламин, пиридин, карбонат натрия и бикарбонат натрия. При этом предпочтительным основанием является бикарбонат натрия. Указанную реакцию осуществляют при температуре от около 0oC до около 65oC, а предпочтительно при около 25oC.

Соединения формулы IV могут быть получены с помощью реакции соединения формулы IX (где W, m, и R6 определены выше) с хлорангидридом или симметричным ангидридом формулы R7OH в инертном растворителе и в присутствии основания. Предпочтительным хлорангидридом или симметричным ангидридом является ангидрид трифтороуксусной кислоты. Подходящими растворителями являются метиленхлорид, хлороформ, а также простые эфиры, включая тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, и 1-4-диоксан. При этом предпочтительным растворителем является метиленхлорид. Подходящими основаниями являются триэтиламин, пиридин и бикарбонат натрия. Из них предпочтительным является пиридин. Указанную реакцию осуществляют при температуре от около 0oC до около 65oC, а предпочтительно при около 25oC.

Соединения формулы XI могут быть получены известными методами, описанными, например, в Международной патентной заявке N PCT/GB91/00908 и в Европейской патентной заявке N 313397A.

Соединения формулы V могут быть получены в соответствии со следующей реакционной схемой



Соединения формулы VI могут быть получены с помощью реакции Виттига, осуществляемой в инертном растворителе, содержащем соединения формул VII и VII, где n, R5 и R11 определены выше, а R8 представляет собой C1-C6-алкил, арил, или C1-C3-алкиларил. Подходящими растворителями являются простые эфиры, например такие, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и 1,4-диоксан. Из них предпочтительным является тетрагидрофуран. Указанную реакцию проводят при температуре от около -78oC до около 80oC, а предпочтительно при около 25oC.

Соединения формулы V могут быть получены посредством гидридного восстановления соединения формулы VI (где n, R5, R8 и R11 определены выше) с использованием гидридного восстановителя в инертном растворителе. Подходящими гидридными восстановителями являются алюмогидрид лития, борогидрид лития, борогидрид натрия и гидрид диизобутиламмония. Предпочтительным реагентом является гидрид диизобутиламмония. Подходящими растворителями являются простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан. Предпочтительным растворителем является тетрагидрофуран. Реакцию восстановления проводят при температуре от около -100oC до около 0oC, а предпочтительно от около -80oC до около -70oC.

Соединения формулы VII могут быть получены известными методами, описанными, например, S. Kiyooka и др. (J. Org. Chem. 5409(1989) и Y.Hamada и др. (Chem. Pharm. Bull, 1921 (1982)).

Соединения формулы VIII являются коммерчески доступными либо они могут быть получены известными методами, описанными, например, L.Fieser Fieser M. (Reagents for Organic Synthesis, John Wiley Sons, New York Vol.1, стр. 112(1967).

Соединения формулы I, где W является (i), Z является 0; m 1, а каждый из R3 и R2 является водородом, могут быть также получены в соответствии со следующей схемой:



Z 0, m 1, R3 H, R2 H.

где W является (i).

Соединения формулы XII (где n, R1 и R11 определены выше, а K является хлоро, бромо, или йодо (предпочтительно бромо)) могут быть получены известными методами, описанными, например, в WO 9206973.

Соединение формулы XIV, где n, R1, R11 и R5 определены выше, а R13 представляет собой C1-C6-алкил, арил, или C1-C3-арилалкил, могут быть получены с помощью реакции взаимодействия соединения формулы XII с дегидроаланиновым производным формулы XIII (где R5 (предпочтительно бензил) и R13 (предпочтительно метил) определены выше) с использованием реакции Хека, хорошо известной специалистам. Для осуществления этой реакции предпочтительно использовать палладиевые катализаторы, например такие, как соли палладия, в частности, ацетат палладия (II) в присутствии фосфина, такого как трифенилфосфина или три-о-толуолфосфина, предпочтительно три-о-толуолфосфина. Подходящими для реакции Хека основаниями являются триалкиламины, предпочтительно триэтиламин, а подходящими растворителями являются ацетонитрил и N,N-диметилформамид, предпочтительно ацетонитрил. Указанную реакцию проводят при температуре от около 60oC до 150oC, а предпочтительно при температуре перегонки растворителя.

Соединения формулы XV (где R13, R1, R11 и n определены выше) могут быть получены из соединений XIV (где R5 является предпочтительно бензилом) путем каталитического восстановления в атмосфере водорода, при давлении предпочтительно от около 1 до около 3 атм, либо с использованием источника водорода, такого как формат аммония или уксусная кислота в инертном растворителе. Подходящими для этой цели катализаторами являются палладированный уголь, никелевый катализатор Ренея и оксид платины; при этом предпочтительным является палладированный уголь. Растворителями, подходящими для указанных реакций, являются C1-C6-спирты, N,N-диметилформамид, этилацетат и ацетонитрил. При этом предпочтительным растворителем является этанол. Эта реакция может быть проведена (но необязательно) в присутствии кислоты. Если используется кислота, то подходящими являются те же самые растворители, которые были указаны выше, а предпочтительным из них является этанол. Все указанные реакции осуществляют при температуре от около 0oC до около 60oC, а предпочтительно при около 25oC.

Соединения формулы XVI (где n, R1, R11 определены выше) могут быть получены из соединения формулы XV посредством реакции восстановления, проводимой в инертном растворителе. В качестве восстановителей могут быть использованы борогидриды щелочных металлов, например борогидрид натрия или лития; либо алюмогидрид лития. Из них предпочтительным является борогидрид натрия. Растворителями, подходящими для борогидридных восстановителей, являются C1-C6-спирты, предпочтительно этанол. Растворителями, подходящими для алюмогидридных восстановителей, являются простые эфиры, например тетрагидрофуран и диэтиловый эфир, а предпочтительно тетрагидрофуран. Эту реакцию осуществляют при температуре от около 25oC до около 80oC, а предпочтительно при температуре перегонки растворителя.

Соединения формулы I, где W является (i); Z является 0; m 1; R3 и R2, оба, являются H, а Y определен выше, могут быть получены путем конденсации соединений формулы XVI с фосгеном или с эквивалентом фосгена в инертном растворителе и в присутствии основания. В качестве эквивалентов фосгена, Y является O, могут быть использованы N,N-карбонилдиимидазол, диэтилкарбонат и трихлорметилхлороформат. Однако предпочтительным реагентом является сам фосген. Подходящими растворителями являются углеводороды или простые эфиры, а предпочтительно толуол. Подходящими основаниями являются неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия и карбонат натрия. Эта реакция может быть также осуществлена с использованием соответствующих тио-фосгеновых эквивалентов, где Y является S, например, таких, как N,N-тиокарбонилдиимидазол. В реакции с тио-фосгеном используются те же самые реакционные условия, что и в реакции с фосгеном.

Соединения формулы I, которые по своей природе являются основными, могут образовывать множество различных солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Хотя такие соли должны быть фармацевтически приемлемыми для введения животным, однако на практике часто бывает предпочтительным сначала выделить соединение формулы I из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой соли, а затем превратить эту соль в свободное основание путем обработки щелочным реагентом с последующим превращением полученного свободного основания в фармацевтически приемлемую кислую аддитивную соль. Кислые аддитивные соли основных соединений изобретения могут быть легко получены путем обработки этого основного соединения, в основном, эквивалентным количеством соответствующей минеральной или органической кислоты в водном растворителе или в подходящем органическом растворителе, таком как метанол или этанол. Нужную твердую соль получают после тщательного выпаривания растворителя.

Для получения фармацевтически приемлемых кислых аддитивных солей основных соединений изобретения используются кислоты, которые образуют нетоксичные кислые аддитивные соли, т.е. соли, содержащие фармацевтически приемлемые анионы, такие, как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, нитрат, сульфат или бисульфат, фосфат или кислый фосфат, ацетат, лактат, цитрат или кислый цитрат, тартрат или битартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат, и памоат (т.е. 1,1-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат).

Соединения формулы I, которые по своей природе, являются кислыми, т.е. в которых R1 содержит карбоксилат, могут образовывать основные соли с различными фармацевтически приемлемыми катионами. Примерами таких солей могут служить соли щелочных или щелочно-земельных металлов, в частности соли натрия и калия. Все указанные соли могут быть получены стандартными способами. Химическими основаниями, используемыми в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых основных солей изобретения, являются такие основания, которые образуют нетоксичные основные соли с указанными кислотными соединениями формулы I. Указанные нетоксичные основные соли происходят от фармацевтически приемлемых катионов, таких как натрий, калий, кальций, магний и т.п. Эти соли могут быть легко получены путем обработки соответствующих кислотных соединений водным раствором, содержащим нужные фармакологически приемлемые катионы, с последующим выпариванием полученного раствора досуха, предпочтительно при пониженном давлении. Альтернативно такие соли могут быть получены путем смешивания растворов кислотных соединений в низших спиртах с нужным алкоксидом щелочного металла с последующим выпариванием досуха полученного раствора, как, например, указано выше. В любом случае, для обеспечения максимального выхода конечного целевого продукта предпочтительно использовать стехиометрические количества реагентов.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли (обозначаемые далее активными соединениями изобретения) являются ценными психотерапевтическими средствами и сильными агонистами серотонина (5-НТ1), а поэтому они могут быть использованы для лечения депрессии; тревожных состояний; расстройств, связанных с приемом пищи; ожирения; злоупотребления лекарственными средствами или наркотиками; "гистаминовой" головной боли, мигрени; хронической пароксизмальной гемикрании; головной боли, связанной с сосудистыми нарушениями; болей, а также других расстройств, связанных с недостаточной серотонинергической нейротрансмиссии. Указанные соединения могут быть также использованы в качестве гипотенсивных и сосудорасширяющих средств центрального действия.

Оценка активных соединений изобретения как средств против мигрени может быть проведена путем определения степени, с которой эти соединения могут имитировать суматриптан при контактировании с выделенной полоской подкожной вены собаки (P.P.A.Humphrey и др. Br.J.Pharmacol. 94, 1128(1988). Этот эффект может быть блокирован метиотепином, известным антагонистом серотонина. Суматриптан является известным средством для лечения мигрени, которое способно продуцировать селективное увеличение каротидно-васкулярного сопротивления у анестезированной собаки. Было высказано предположение (W.Fenwick и др. Br.J.Pharmacol, 96, 83 (1989)), что этот факт лежит в основе эффективности этого средства.

Активность соединений изобретения как агонистов серотонина (5-НТ) может быть определена с помощью in vitro-анализа на связывание с рецептором, как, например, описано в работе D.Hoyer и др. (Eur, J.Pharm, Vol.118, 13 91985)) для рецептора 5-НТ1A, где в качестве источника рецептора использовали кору головного мозга крысы, а в качестве радиоактивного лиганда использовали [3H] -8-OH-PAT; и, как описано в работе P.E.Heuring и S.J.Peroutks (J.Neurosience, vol.7, 894 (1987)) для рецептора 5-НТ1D, где в качестве источника рецептора использовали бычье хвостовое ядро, а в качестве радиоактивного лиганда использовали [3H] серотонин; причем в любом из указанных анализов на связывание с рецептором, агонистическую активность оценивали с помощью агентов, имеющих аффинитеты (IC50 250 нМ или менее (таблица).

Осуществление изобретения проиллюстрировано в примерах. Готовые коммерческие реагенты могут быть использованы без дополнительной очистки. Комнатная температура соответствует 20-25oC.

Пример 1. Общая процедура для реакции алкилирования (R)-3-пирролидин-2-илметил-1Н-индолов.

К размешанному раствору (R)-3-(пирролидин-2-илметил)-1Н-индола (1,00 мМ) и триэтиламина (0,126 г, 1,25 мМ, 1,25 экв.) либо в безводном метиленхлориде, либо в безводном ацетонитриле, либо в абсолютном этаноле, либо в i-пропаноле (10 мл) при комнатной температуре и в атмосфере азота, по капле добавляли алкилирующий агент (1,25 мМ). Полученный реакционный раствор размешивали при комнатной температуре и в атмосфере азота либо нагревали с обратным холодильником в течение 1-20 ч в зависимости от используемого субстрата. Затем реакционную смесь непосредственно хроматографировали на колонке с силикагелем (приблизительно 25 г), элюируя смесью метиленхлорида:метанола: гидроксида аммония (9:1:0,1), в результате чего получали целевое соединение.

Используя аналогичную процедуру, получали следующее соединение:

3-[(N-2-Метоксиэтил)пирролидин-2R-илметил] -5-(2-оксо-1,3-оксазолидин- 4S-илметил)-1Н-индол.

Для этого использовали 5-(2-оксо-1,3-оксазолидин-4S-илметил)-3-(пирролидин-2R-илметил)-1Н-индол и 2-бромоэтилметиловый эфир. В качестве реакционного растворителя использовали смесь ацетонитрила/этанола (1:1). Полученную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. После колоночной хроматографии получали целевое соединение (36%) в виде светло-коричневого пенистого вещества.

13C-ЯМР (CD3OD) 160; 9; 135,9; 127,2; 126,3; 123,8; 123,1; 118,5; 111,3; 109,2; 69,1; 68,1; 67,6; 60,9; 57,8; 54,6, 53,8; 40,4; 29,5; 27,2; 21,3; []25 +12o(C= I, MeOH); FAB-LRMS (m/z, относительная интенсивность) 359(23), 358 (MH+,100), 188(26); EI-LRMS (m/z, относительная интенсивность) 357(0,1), 355(2), 143(25), 128(100); ВРМС: для C20H27N3O3: вычислено: 357,2054; найдено: 357,2062.

Пример 2. Общая процедура для каталитического восстановления 3-(N-бензилоксикарбонилпирролдин-2-илметил)-1Н-индолов с образованием 3-(пирролидин-2-илметил)-1-Н-индолов.

Смесь 3-(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-илметил)-1Н-индола (2,00 мМ) и 10% палладированного угля (0,20 г) в абсолютном этаноле (15 мл) встряхивали в атмосфере водорода (3 атм) в течение 4-24 ч в зависимости от используемого субстрата. Полученную реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю, и фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем (приблизительно 50 г), элюируя при этом раствором метиленхлорида: матанола: гидроксида аммония (8:2:0,2) либо другой подходящей системой растворителей, в результате чего получали соответствующий 3-(пирролидин-2-илметил)-1Н-индол.

В соответствии с описанной процедурой получали следующее соединение:

5-(2-Оксо-1,3-оксаолидин-4S-илметил)-3-(пирролидин-2R-илметил-1Н-индол.

Для этой реакции использовали 3-(N-бензилоксикарбонил-пирролидин-2R-илметил)-5-(2-оксо-1,3-оксазолидин-4S-илметил)-1Н-индол. После колоночной хроматографии получали целевое соединение (89%) в виде аморфного твердого вещества: Rf 0,30 в смеси метиленхлорида/метанола/гидроксиаммония (6:2:0,2); 1H-ЯМР (CD3OD) 7,43 (шир.с. 1Н); 7,30 (д, J=8,3 Гц, 1Н); 7,10 (с.1Н); 6,88 (дд, J=1,4 и 8,3 Гц, 1Н); 4,90 (приблизительно 3Н, обмениваемый), 4,38-4,31 (м, 1Н); 4,20-4,11 (м,2Н); 3,52-3,42 (м, 1Н); 3,10-2,82 (м, 6Н), 2,01-1,74 (м, 3Н); 1,58-1,46 (м, 1Н); 13C-ЯМР (CD3OD) d 162,3; 137,3; 129,2; 127,5; 124,5; 124,0; 119,9; 112,8; 112,6; 70,7; 61,2; 47,0; 46,7; 42,2; 32,1; 31,1; 25,5; LRMS (m/z, относительная интенсивность) 299 (3, M+); 230 (31); 144 (18); 70 (100); ВРМС для C17H21N3O2: вычислено 299,1635; найдено 299,1628.

Пример 3. Общая процедура для получения 3-(пирролидин-2-илметил)- 1Н-индолов путем катализированной палладием реакции циклизации 1-(N-пирролидин-2-ил)-3-(N-(2-галогенофенил)-N-трифтороацетиламино)пропенов.

Смесь 1-(пирролидин-2-ил)-3-(N-(2-галогенофенил)-N-трифтороацетиламино)пропена (2,00 мМ), хлорида тетрабутиламмония (2,00 мМ), и ацетата палладия (II) (0,089 г, 0,40 мМ, 0,2 экв.) в растворе триэтиламина (8 мл) и безводного N, N-диметилформамида (4 мл) нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении, и остаток распределяли между этилацетатом (25 мл) и водой (25 мл). Этилацетатный слой удаляли, а водный слой экстрагировали этилацетатом (25 мл). Органические экстракты объединяли, осушали сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем (приблизительно 50 г), элюируя соответствующей системой растворителей, в результате чего получали соответствующий 3-(пирролидин-2-илметил)-1Н-индол.

В соответствии с описанной процедурой получали следующее соединение:

3-(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2R-илметил)-5-(2-оксо-1,3- оксазолидин-4S-илметил)-1Н-индол.

Для этой реакции использовали 1-(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2R-ил)-3-[N-(2-бромо-4-2-оксо-1,3-оксазолидин-4-илметил)фенил)-N-трифтороацетиламино пропен. После колоночной хроматографии (этилацетат/гексан=1:1) получали целевое соединение (40%) в виде прозрачного бесцветного масла: Rf 0,50 в этилацетате; LRMS (m/z, относительная интенсивность) 433 (10, M+), 298(4), 229(18), 204(31), 160(67), 143(20), 91(100), ВМРС для C25H27N3O4: вычислено 433, 2003; найдено 433,2018.

Пример 4. Общая процедура для получения 1-(пирролидин-2-ил)-3-(N-(2-галогенофенил)-N-трифтороацетиламино)пропенов посредством реакции азосочетания Митсунобу 2-галогено-N-трифтороацетил-анилинов с 1-(пирродинид-2-ил)-3-гидроксипропенами.

К размешанному раствору трифенилфосфина (0,655 г, 2,50 мМ, 1,25 экв.) и диэтилазодикарбоксилата (0,39 мл, 2,48 мМ, 1,25 экв.) в безводном тетрагидрофуране (15 мл) при 0oC в атмосфере азота, по капле добавляли раствор 2-галогено-N-трифтороацетиланилина (2,5 мМ, 1,25 экв.) в безводном тетрагидрофуране (5 мл). После этого, по капле добавляли раствор 1-(пирролидин-2-ил)-3-гидроксипропена (R или S, или рацемат, 2,00 мМ) в безводном тетрагидрофуране (5 мл). Реакционный раствор медленно нагревали до 25oC (в течение 2 ч), а затем размешивали при этой температуре (25oC) и в атмосфере азота еще 12 ч. Полученный реакционный раствор выпаривали при пониженном давлении, и остаток хроматографировали на колонке с силикагелем (приблизительно 150 г), элюируя соответствующей системой растворителей, в результате чего получали соответствующий 1-(пирролидин-2-ил)-3-(N-(2-галогенофенил)-N-трифтороацетил-амино)пропен.

В соответствии с вышеописанной процедурой получали следующее соединение:

1-(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2R-ил)-3-[N-(2-бромо-4- (2-бромо-4-(2-оксо-1,3-оксазолидин-4S-илметил)фенил)-N- трифтороацетиламино]пропен.

Для этой реакции использовали (R)-1-(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-ил)-3-гидрокспропен и 2-бромо-4-(2-оксо-1,3-оксазолидин-4S-илметил)-1-трифтороацетиламинобензол. После колоночной хроматографии получали целевое соединение (100%) в виде прозрачного бесцветного маслообразного вещества; Rf 0,45 в этилацетате; FAB-LRMS (m/z, относительная интенсивность 612 (5, [MH+ с 81Br]), 610 (8, [MH+ с 79Br]), 568(5), 566(8), 502(3), 476(4), 279 (100); ВРМС для C27H27BrF3N3O5: вычислено 609,1087; найдено 609,0952.

Пример 5. (R)-3-Гидрокси-1-(N-метилпирролидин-2-ил)пропен.

К размешанному раствору алюмогидрида лития (0,73 г, 19,24 мМ, 2,2 экв.) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) при 0oC по капле добавляли раствор (R)-1-(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-ил)-3-гидроксипропена (2,30 г, 8,80 мМ) в безводном тетрагидрофуране (20 мл). Полученную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3,5 ч. Затем смесь охлаждали и медленно и осторожно добавляли декагидрат сульфата натрия (10 г). Полученную смесь размешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1 ч, после чего добавляли этилацетат (100 мл) и воду (1 мл). Затем смесь размешивали при комнатной температуре и в атмосфере азота в течение ночи. После этого смесь фильтровали через Целит и фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Маслообразный остаток хроматографировали на колонке с силикагелем (приблизительно 200 г), элюируя смесью метиленхлорида /метанола/гидроксида аммония (9:1:0,1), в результате чего получали целевое соединение (1,13 г, 8,0 мМ, 91%) в виде прозрачной бесцветной жидкости: 13C-ЯМР CDCl3) 132,6; 132,5; 69,0; 62,7; 56,6; 40,2; 31,8; 22,1; Анализ для C8H15NO0,175 H5NO (гидроксид аммония): вычислено: C 65,21; H 10,88; N 11,34; Найдено: C 65,01; H 10,71; N 10,81.

Пример 6. (R)-1-(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-ил)-3-гидроксипропен.

К размешанному раствору этил(R)-3-(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-ил)-2-пропеоната (3,03 г, 10,00 мМ) в безводном тетрагидрофуране (75 мл) при -78oC и в атмосфере азота по капле добавляли раствор гидрида диизобутилалюминия (1,0 М в гексане, 22,0 мл, 22,0 мМ, 2,2 экв.). Полученный раствор размешивали при -78oC и в атмосфере азота в течение 30 мин. Затем реакционный раствор оставляли на 2 ч для нагревания до комнатной температуры. После этого добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (50 мл), и водную смесь экстрагировали этилацетатом (3 x 50 мл). Экстракты объединяли, осушали сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии (диэтиловый эфир/гексан=1:1), и получали целевое соединение в виде прозрачного бесцветного продукта (1,41 г, 5,40 мМ, 54%).

1H-ЯМР (CDCl3) d 7,40-7,25 (м, 5Н); 5,75-5,63 (м, 2Н); 5,20-5,00 (м, 2Н); 4,38 (шир.м, 1Н); 4,06 (шир.д, J=13,7 Гц, 2Н); 3,45 (шир.т, J=7,0 Гц, 1Н); 2,03-1,68 (м, 4Н); []25+34o MeOH, c=1,0); ВРМС для C15H19NO3 вычислено 261,1365; найдено: 261,1356.

Пример 7. Этил(R)-3-(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-ил)-2-пропеноат.

К размешанному раствору N-карбобензилоксипирролидин-2-карбоксальдегида (1,17 г, 5,00 мМ) в безводном тетрагидрофуране при -78oC добавляли порциями (твердыми частями) (карбоэтоксиметилен)трифенилфосфоран (2,09 г, 6,00 мМ, 1,2 экв.). Полученную реакционную смесь размешивали 2 ч при комнатной температуре и в атмосфере азота, а затем нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч в атмосфере азота. После этого реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении, и остаток хроматографировали на колонке с силикагелем (приблизительно 100 г), элюируя 20%-ным диэтиловым эфиром в гексане, в результате чего получали целевое соединение в виде прозрачного бесцветного маслообразного продукта (1,11 г, 3,65 мМ, 73%); 1H-ЯМР (CDCl3-o6) 7,34-7,25 (м, 5Н); 6,89-6,76 (м, 1Н); 5,88-5,74 (м, 1Н); 5,18-5,05 (м, 2Н); 4,60-4,43 (м, 1Н); 4,17 (кв. J=7,1 Гц, 2Н); 3,55-3,40 (м, 2Н); 2,11-2,00 (м, 1Н); 1,90-1,75 (м, 3Н); 1,28 (т, J=7,1 Гц, 3Н); 13C-ЯМР (CDCl3).

(Прим. из-за медленной инверсии азота, ЯМР-спектроскопия обнаруживала два конформера продуктов) d 166,3; 154,7; 147,9; 147,4; 136,6; 128,4; 127,9; 120,9; 66,9; 65,8; 60,4; 58,1; 57,7; 46,8; 46,4; 31,6; 30,8; 23,6; 22,8; 22,6; 15,3; 14,2.

Пример 8. Общая процедура синтеза 2-галогено-N-трифтороацетиланилинов.

К размешанной смеси N-трифтороацетиланилина (2,00 мМ) и бикарбоната натрия (0,21 г, 2:50 мМ, 1,25 экв.) в метаноле (10 мл) при 0oC по капле добавляли бром (0,113 мл, 2,19 мМ, 1,1 экв.). Полученную реакционную смесь размешивали 30 мин при 25oC. Затем реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении, и остаток помещали в воду, подкисленную до pH 3 с помощью HCl (10 мл). Эту водную смесь экстрагировали этилацетатом (3 x 15 мл). Экстракты объединяли, осушали сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (приблизительно 50 г), элюируя соответствующей системой растворителей, в результате чего получали соответствующий 2-бромо-N-трифтороацетиланилин.

В соответствии с описанной процедурой получали следующее соединение:

2-бромо-4-(2-оксо-1,3-оксазолидин-4S-илметил)-1-трифтороацетиламинобензол.

Для этой процедуры использовали 4-(2-оксо-1,3-оксазолидин-4S-илметил)-1-трифтороацетиламинобензол. После колоночной хроматографии (7% ацетон в метиленхлориде) получали целевое соединение (45%) в виде белого твердого вещества: т. пл. 157,0-160,0oC; 13C-ЯМР (ацетон-d6) d 159,3; 139,5; 134,6; 132,9; 130,3; 128,1; 119,9; 118,8; 115,0; 69,4; 53,7; 40,7; []25-28o (MeOH, c=1); ВРМС для C12H10Br F3N2O3 356,9827, найдено 365,9824.

Пример 9. Общая процедура синтеза N-трифтороацетиламинобензолов.

К размешанному раствору анилина (2,00 мМ) и пиридина (0,18 мл, 2,22 мМ, 1,1 экв.) в безводном метиленхлориде (10 мл) при 0oC и в атмосфере азота по капле добавляли ангидрид трифтороуксусной кислоты (0,31 мл, 2,19 мМ, 1,1 экв. ). Реакционную смесь размешивали 3 ч при 0oC в атмосфере азота. Затем добавляли воду (15 мл), и полученную водную смесь экстрагировали этилацетатом (3 x 15 мл). Экстракты объединяли, осушали сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Если было необходимо, остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (приблизительно 50 г), элюируя градиентом этилацетата в гексане, в результате чего получали соответствующий N-трифтороацетиламинобензол.

В соответствии с описанной процедурой получали следующее соединение:

4-(2-Оксо-1,3-оксазолидин-4S-илметил)-1-трифтороацетиламинобензол.

Для этой процедуры использовали 4-(2-оксо-1,3-оксазолидин-4S-илметил)-1-аминобензол (WO 91/18897). После колоночной хроматографии (этилацетат/гексан= 1: 1) получали целевое соединение (70%) в виде белого кристаллического твердого продукта: т.пл. 132,0-136,0oC; Rf 0,35 в этилацетате; []25-14o (MeOH, c=1); анализ для C12H11N2F3O3: вычислено: C 50,01; H 3,85; N 9,72; найдено C 50,29; H 3,81; N 9,67.

Пример 10. 5-(2-Бензилоксикарбониламино-2-метоксикарбонилэтен-1-ил)- 3-(N-метилпирролидин-2R-илметил)-1Н-индол.

5-Бромо-3-(N-метилпирролидин-2R-илметил)-1Н-индол (4,65 г, 15,9 мМ), N-бензоксикарбонил-дегидроаланинметиловый сложный эфир (5,0 г, 21,3 мМ), три-о-толуолфосфин (1,4 г, 4,6 мМ), ацетат палладия (11) (350 мг, 1,6 мМ) и триэтиламин (4,7 мл, 33,8 мМ) растворяли в ацетонитриле (50 мл) и нагревали, размешивая, с обратным холодильником в течение ночи в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь распределяли между этилацетатом и 2М водным карбонатом натрия. Органическую фазу промывали солевым раствором, осушали сульфатом натрия, и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом дихлорометана:этанола (100:0 80:15), в результате чего получали целевое соединение (1,4 г) в виде пенистого вещества: Rf 0,3 дихлорометан метанол 0,880 водный аммиак (90:10:1); 1H-ЯМР (CDCl3) 8,35 (шир. с. 1Н); 7,80 (с, 1Н); 7,56 (с, 1Н); 7,50 (д, 1Н); 7,40-7,28 (м, 6Н); 7,04 (д, 1Н); 6,40 (шир.с, 1Н); 5,30 (с, 0,2H, CH2CH2); 5,20-5,06 (м, 2Н); 3,90-3,75 (шир. с, 3Н); 3,28-3,14 (м, 2Н); 2,75-2,45 (м, 5Н); 2,32-2,20 (м, 1Н); 1,90-1,54 (м, 4Н); Анализ для C26H29N3O40,1 CH2CH20,25 H2O: вычислено: C 68,07; H 6,50; N 9,12; найдено: C 67,94; H 6,51; N 9,29.

Пример 11. 5-(2R, S-Амино-2-метоксикарбонилэтил)-3-(N-метилпирролидин- 2(R)-илметил)-1Н-индол.

5-(2-Бензилоксикарбониламино-2-метоксикарбонилэтен-1-ил)-3- (N-метилпирролидин-2R-илметил)-1Н-индол (150 мг, 0,34 мМ) растворяли в этаноловом растворе хлороводорода (полученного из этанола (4 мл) и ацетилхлорида 90,048 мл, 0,68 мМ), и полученный раствор гидрировали в течение ночи в присутствии 10% палладированного угля (100 мг) при комнатной температуре и при давлении водорода 15 фунт/кв.дюйм (1,05 кг/см2). Реакционную смесь фильтровали через прокладку из Арбацелла и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток распределяли между этилацетатом и 2М водным карбонатом натрия, водную фазу снова экстрагировали этилацетатом, а объединенные органические фазы промывали солевым раствором, осушали сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом дихлорометана:этанола (90:10 80:20), а затем градиентом дихлорометана:метанола:0,880 водного аммиака (80:20: 0 80: 20:1), в результате чего получали 60 мг целевого соединения в виде смолы: Rf 0,2 дихлорометан метанол 0,880 водный аммиак (90:10:1); []25 73o (c= 0,1, CH3OH); 1H-ЯМР (CDCl3) 8,78 (шир.с, 1Н); 7,37 (с, 1Н); 7,24 (д, 1Н); 7,00-6,95 (м, 2Н); 5,28 (с, 0,2H, CH2Cl2); 3,28-3,78 (м, 1Н); 3,72 (с, 3Н); 3,25-3,18 (м, 3Н); 3,00-2,92 (м, 1Н); 2,62-2,56 (м, 1Н); 2,5-2,4 (м, 4Н); 2,28-2,18 (м, 1Н); 1,9-1,5 (м, 6Н); анализ для C18H25N3O2 0,1 CH2Cl2, вычислено: C 67,11; H 7,84; N 12,97; найдено: C 67,57; H 7,90; N 12,77.

Пример 12. 5-(2R,S-Амино-3-гидроксипроп-1-ил)-3-(N-метилпирролидин-2R-илметил)-1Н-индол.

5-(2R, S-Амино-2-метоксикарбонилэтил)-3-(N-метилпирролидин-2R-илметил)- 1Н-индол (0,57 г, 1,8 мМ) растворяли в этаноле (2,5 мл) и воде (2,5) и полученный раствор медленно при 0oC добавляли к размешанной суспензии борогидрида натрия (72 мг, 1,9 мМ) в воде (2,5 мл) и этаноле (2,5 мл). Затем раствор нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч и охлаждали до комнатной температуры. После выпаривания при пониженном давлении остаток экстрагировали дихлорометаном (8 x 30 мл), экстракт фильтровали для удаления твердого материала, и фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали азеотропной обработке с использованием дихлорометана (2х), в результате чего получали 130 мг целевого соединения в виде белого пенистого продукта: Rf 0,1 дихлорометан:этанол:0,880 водный аммиак (25:8: 1); 1H-ЯМР (CDCl3) d 8,02 (шир.с, 1Н); 7,38 (с, 1Н); 7,30 (д, 1Н); 7,03- 7,00 (м, 2Н); 5,30 (с, 0,66H, CH2Cl); 3,70-3,65 (м, 1Н); 3,44-3,38 (м, 1Н); 3,20-3,10 (м, 3Н); 2,95-2,88 (м, 1Н); 2,70-2,65 (м, 2Н); 2,50-2,38 (м, 4Н); 2,26-2,18 (м, 1Н); 1,90-1,00 (м, 7Н); Анализ для C17H25N3O 0,33 CH2Cl2: вычислено: C 65,94; H 8,19; N 13,31; найдено: C 65,75; H 8,28; N 12,93.

Пример 13. 5-(2-Оксо-1,3-оксаолидин-4R, S-илметил)-3- (N-метилпирролидин-2R-илметил)-1Н-индол.

5-(2R, S-Амино-3-гидроксипроп-1-ил)-3-(N-метилпирролидин-2R-илметил)1- Н-индол (50 мг, 0,17 мМ) растворяли в толуоле (2,5 мл). Гидроксид натрия (50 мг) растворяли в воде (0,8 мл), и этот раствор добавляли к полученному толуоловому раствору. Полученную в результате смесь охлаждали (в ледяной бане) и, размешивая, добавляли раствор фосгена в толуоле (12,5% 0,56 мл). После охлаждения в ледяной бане в течение 15 мин реакционную смесь размешивали в течение ночи при комнатной температуре. Органическую фазу отделяли, водный слой экстрагировали этилацетатом, а затем дихлорометаном, а все органические фазы выпаривали при пониженном давлении, в результате чего получали белое пенистое вещество. После очистки путем хроматографии на колонке с силикагелем (элюировали дихлорометаном, а затем градиентом дихлорометанаметанола: 0,880 водного аммиака (90:10:1 70:30:2) получали 15 мг целевого соединения: Rf 0,7 в дихлорметане: метаноле: 0,880 водном аммиаке (70:30:2); 1H-ЯМР (CDCl3) d 8,35 (шир.с, 1Н); 7,40-7,28 (м, 2Н); 7,05 (с, 1Н); 6,96 (д, 1Н); 5,42 (шир. д, 1Н); 5,30 (с, 1Н, CH2Cl2); 4,50-4,42 (м, 1Н); 4,22-4,14 (м, 2Н); 3,22-3,15 (м, 2Н); 3,02-2,88 (м, 2Н); 2,75-2,40 (м, 5Н); 2,35-2,20 (м, 1Н); 1,90-1,50 (м, 4Н). Анализ для C18H23N3O2 0,5 CH2Cl2: вычислено: C 62,43; H 6,80; N 11,81; найдено: C 62,66; H 6,26; N 11,71. 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



1. Производные индола общей формулы I



где W представляет собой



n 1;

m 1;

R1 водород, С1 С8-алкил или Q-R4, где R4 COR9, R9 C1 C8-алкил, Q - C1 C3-алкил;

R11 водород,

* первый хиральный атом углерода;

второй хиральный атом углерода,

или их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1 общей формулы



3. Соединение по п.2, представляющее собой цис-эпимер.

4. Соединение по п.1 формулы I, представляющее собой S-эпимер с вторым хиральным атомом углерода.

5. Соединение по п.1, где R1 водород, С1 - С6-алкил или -Q-R4.

6. Соединение по п.5 общей формулы I



7. Соединение по п.6, являющееся цис-эпимером.

8. Соединение по п.5 формулы I, представляющее собой S-эпимер с вторым хиральным атомом углерода.

9. Соединение по п.1, где n 1, m 1, R1 водород.

10. Соединение по п.9 общей формулы I



11. Соединение по п.10, являющееся цис-эпимером.

12. Соединение по п.9 формулы I, представляющее собой S-эпимер с вторым хиральным атомом углерода.

13. Соединение по п.1, выбранное из следующих соединений: 3-[(N-2-метоксиэтил)пирролидин-2R-илметил] -5-(2-оксо-1,3- оксазолидин-4S-илметил)-1H-индол, 5-(2-оксо-1,3-оксазолидин-4S-илметил)-3-(пирролидин-2R-илметил)-1H-индол и 3-(N-метилпирролидин-2R-илметил)-5-(2-оксо-1,3-оксазолидин-4R, S-илметил)-1H-индол.

14.Соединение общей формулы II



где W представляет собой



n 1;

m 1;

R5 С1 С6-алкил, арил или С1 - С3-алкиларил;

R11 водород,

* первый хиральный атом углерода;

второй хиральный атом углерода.

15. Соединение по п.14 общей формулы II



16. Соединение по п.15, являющееся цис-эпимером.

17. Соединение по п.14 общей формулы II, представляющее собой S-эпимер с вторым хиральным атомом углерода.

18. Соединение общей формулы III



где W представляет собой



n 1;

m 1;

R5 С1 С6-алкил, арил или С1 - С3-алкиларил;

R6 галоген;

R7 -COCF3, -SO2CH3, -SO2Ph или -CO2C(CH3)3;

R11 водород;

* первый хиральный атом углерода;

второй хиральный атом углерода.

19. Соединение по п.18 общей формулы III



где W, R5 R7, R11, n и m указаны выше.

20. Соединение по п.19, являющееся цис-эпимером.

21. Соединение по п.18 общей формулы III, являющееся S-эпимером с вторым хиральным атомом углерода.