СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ "ВИТАПРОСТ"

RU (11) 2112504 (13) C1

(51) 6 A61K9/02, A61K38/00 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 29.05.2007 - действует 

--------------------------------------------------------------------------------

(14) Дата публикации: 1998.06.10 
(21) Регистрационный номер заявки: 96123874/14 
(22) Дата подачи заявки: 1996.12.24 
(45) Опубликовано: 1998.06.10 
(71) Имя заявителя: Открытое акционерное общество "Нижегородский химико- фармацевтический завод" 
(72) Имя изобретателя: Николаенко Н.С.; Эльнатанова М.И.; Асадуллин В.Н.; Семенова В.И.; Чайка О.В.; Шенгер А.А.; Крупенникова Н.А.; Суркова Л.Н.; Усоева Л.А.; Биктимирова И.О.; Шаманина Е.М.; Еремина В.А. 
(73) Имя патентообладателя: Открытое акционерное общество "Нижегородский химико- фармацевтический завод" 

(54) СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ "ВИТАПРОСТ" 

Изобретение относится к медицине, в частности к лекарственным препаратам для лечения заболеваний мочеполовой системы. Средство представляет собой суппозиторий, содержащий комплекс биорегуляторных пептидов предстательной железы крупного рогатого скота в форме порошка с содержанием водорастворимых пептидов не менее 20%. Свечи обладают высокой биологической доступностью. 1 з.п. ф-лы, 5 табл. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Изобретение относится к медицине, в частности к лекарственным препаратам, и может быть применено при изготовлении суппозиториев для лечения заболеваний мочеполовой системы.

Нарушение функций предстательной железы и мочевого пузыря относится к числу наиболее распространенных заболеваний мочевой системы. К этой группе относятся такие тяжелые поражения, как хронический простатит, аденома и рак предстательной железы, дисфункции мочевого пузыря.

Трудности терапии заболеваний предстательной железы определяются разнообразием этиологических факторов, вызывающих патологические изменения со стороны функции простаты и органов, интегрированных с ней в общую систему кровоснабжения и иннервации.

Наиболее существенными этиологическими факторами в патологии предстательной железы являются нарушения микроциркуляции и конвестивные явления в ацинусах. Эти факторы приводят к изменению биохимических и бактерицидных свойств секрета, аутоиммунным реакциям, снижению барьерной функции простаты, что становится предпосылкой как к проникновению инфекции, так и к отягощению течения воспаления.

При хроническом течении простатит вызывает ряд патологических процессов в различных звеньях нервной системы и психоэмоциональной сферы, вызывая половые расстройства.

До сих пор в арсенале российских врачей практически не было препарата, который помог бы решить проблемы профилактики и лечения простатита. Традиционная терапия заболеваний предстательной железы и кооперированных с ней органов малого таза представлена различными методами лечения, которые включают в себя широкое применение антибактериальных препаратов, спазмолитических, анальгезирующих и противовоспалительных средств, витаминов, физиотерапии, а также хирургическое вмешательство. Чаще стали находить применение средства, направленные на стимуляцию неспецифической реактивности организма. Например, известен биогенный препарат "Раверон", представляющий собой экстракт из предстательной железы половозрелых животных, освобожденный от экстрогенных гормонов и белков [1]. Раверон в виде инъекций применяется в начальной стадии аденомы предстательной железы и при хроническом неспецифическом простатите. Оперативного вмешательства применение препарата не заменяет, улучшение общего состояния временное, требуется проведение длительных курсов лечения. Кроме того, при применении препарата часты возникновения аллергических реакций (например, кожная сыпь).

Созданный в Военно-медицинской академии препарат, представляющий собой комплекс биорегуляторных пептидов предстательной железы крупного рогатого скота с содержанием водорастворимых пептидов не менее 20%, лишен недостатков раверона.

Биорегуляторные пептиды, входящие в состав данного препарата, относятся к эндогенным субстанциям класса цитомединов. Этим термином принято обозначать низкомолекулярные пептиды пара- или аутокринной природы, выполняющие функцию тканеспецифичных внутри- и межклеточных мессенджеров.

Данный препарат имеет торговое название "Простатилен" и выпускается во флаконах по 5 мг биологически активного вещества (20% водорастворимых пептидов) в виде лиофилизированного стерильного порошка, смешанного с глицином в соотношении 1:2 до процесса лиофилизации [2].

Содержимое флакона растворяют в 1-2 мл 0,5%-ного раствора новокаина, воды для инъекций или изотонического раствора хлорида натрия и применяют внутримышечно по 5-10 мг ежедневно однократно в течение 5-10 дней.

Данный препарат является наиболее близким к изобретению по сущности и достигаемому терапевтическому эффекту и выбран в качестве прототипа.

Лекарственные препараты, содержащие комплекс биорегуляторных пептидов, восстанавливают нарушение, возникшее в результате патологического процесса или в результате старения функции тех органов и тканей, которые служат исходным материалом для их получения. Фармакологическое действие данного пептидного препарата основано на его органотропном действии на простату, что позволяет осуществлять патогенетическую терапию заболеваний предстательной железы и функционально связанных с ней органов.

Пептидный препарат способствует нормализации микроциркуляции и тромбоцитарно-сосудистого гемостаза, оказывает положительное влияние на резистентность и иммунологический статус организма, восстанавливая тем самым функцию предстательной железы. В результате этого секрет железы вновь приобретает бактерицидные свойства, что в свою очередь способствует ликвидации активного воспалительного процесса. Это ведет к устранению болевых ощущений, нормализации акта мочеиспускания, улучшению биохимических и реологических свойств секрета и, как следствие, к повышению активности сперматозоидов.

Пептидный препарат показан при следующих заболеваниях и патологических состояниях: хронический простатит, аденома предстательной железы, тромбофлебит, расстройства акта мочеиспускания, интерорецептивная копулятивная дисфункция, экскреторно-токсическое бесплодие, оперативные вмешательства на органах малого таза, возрастные нарушения функции предстательной железы.

Применение простатилена не вызывает ни опасности возникновения аллергических реакций, ни вероятности атрофии предстательной железы и других осложнений. Отсутствие у препарата побочных эффектов дает возможность относительно свободно варьировать дозировки и курсы лечения.

Применение данного препарата позволяет сократить сроки лечения, уменьшить число послеоперационных осложнений при операциях на органах малого таза, снизить стоимость лечения. Так, по сравнению с равероном полный курс лечения и количество уколов сокращаются в 5-6 раз.

Задачей изобретения является создание нового лекарственного средства для лечения различных заболеваний мочеполовой системы, содержащего комплекс биорегуляторных пептидов в виде суппозиториев, обладающих высокой биологической доступностью и ускоряющих терапевтический эффект.

Задача решается тем, что средство для лечения заболеваний предстательной железы, содержащее комплекс биорегуляторных пептидов предстательной железы крупного рогатого скота в форме порошка с содержанием водорастворимых пептидов не менее 20%, согласно изобретению выполнено в виде суппозитория и дополнительно содержит основу при следующем соотношении компонентов, г на одну свечу: комплекс биорегуляторных пептидов предстательной железы крупного рогатого скота в форме порошка 0,04-0,06; основа - достаточное количество для получения свечи массой (1,15-1,35) г.

При этом в качестве основы используют смесь моно-, ди- и триглицеридов природных насыщенных жирных кислот с длиной углеродной цепи С12-С18.

В настоящее время выпускается лишь одна лекарственная форма препарата - раствор для внутримышечных инъекций. В связи с тем, что для проведения курса лечения требуется квалифицированный медицинский персонал, использование стерильных инструментов и дезинфицирующих средств, а также из-за болезненности процедур и возможного инфицирования пациентов возникла необходимость создания альтернативной инъекционному раствору лекарственной формы препарата с высокой биологической доступностью. Это суппозитории.

Для приготовления как инъекционной, так и суппозиторной форм используют порошок простатилена. Отличие в том, что при приготовлении инъекционной формы используют 5%-ный раствор, который подвергается дополнительной мембранной и стерилизующей фильтрации, что усложняет технологический процесс.

Суппозиторная форма перспективнее и предпочтительнее для многих лекарственных средств вследствие быстроты наступления фармакотерапевтического эффекта за счет быстрой отдачи лечебного вещества из основы и очень быстрого поступления его в кровь благодаря высокой всасывательной способности слизистой прямой кишки и близкому взаиморасположению органов заболевания и введения лечебного препарата (предстательной железы и ректы соответственно). Препараты, вводимые ректально, способствуют достижению высокой концентрации их в крови, удлинению их циркуляции в кровяном русле и выпадению барьерной функции печени.

Суппозиторная форма позволяет также устранить недостатки инъекционного введения препарата, а именно: значительно упрощает способ применения препарата за счет легкости и безболезненности его введения.

Также следует отметить, что вследствие простоты приготовление суппозиторной формы препарата доступно как в заводских, так и в аптечных условиях.

Экспериментально было установлено, что высокие результаты по совместимости пептидного препарата с основой и по лечебному эффекту были достигнуты при использовании в качестве основы смеси моно-, ди- и триглицеридов природных насыщенных жирных кислот с длиной углеродной цепи С12-С18.

В качестве основ для предлагаемых суппозиториев были использованы "Витепсол" и "Эстерам" - (торговые названия).

Обе основы обеспечивают хорошую биодоступность лечебного вещества из лекарственной формы, а небольшой интервал между температурами плавления и затвердевания, низкие перекисное, йодное и кислотное числа способствуют осуществлению оптимального технологического режима для получения высококачественных свечей.

Кроме этого, названные основы не оказывают раздражающего действия и абсолютно безвредны для организма.

Предлагаемое соотношение лечебного вещества и основы является оптимальным и обеспечивает получение качественных суппозиториев и терапевтическое действие лекарственного средства.

Содержание лечебного вещества в одной свече массой (1,15-1,35) - (0,04-0,06) г. Эта доза установлена экспериментально. При этом доказано, что эффективность лекарственного средства достигается при содержании в нем активного вещества (водорастворимых пептидов) не менее 20%, т.е. в количестве (0,008-0,012) г.

Содержание лечебного вещества менее 0,04 г на одну свечу не обеспечивает требуемого лечебного действия, а более 0,06 г затрудняет технологический процесс изготовления суппозиторной массы.

Количественное содержание основы определялось с целью создания суппозиториев нормальной консистенции исходя из требуемой по ГФХ 1 массы суппозиториев и с учетом возможностей заводских формовочных автоматов, т.е. для суппозиториев массой (1,15-1,35) г содержание основы (1,11-1,29) г.

Содержание основы, выходящее за пределы интервала (1,11-1,29) г, нарушает процентное содержание состава свечи и не позволяет достичь терапевтического эффекта. Содержание основы менее 1,11 г на одну свечу снижает твердость суппозиториев, что затрудняет их введение ректально, а более 1,29 г - способствует увеличению массы суппозиториев, что снижает отдачу лечебного вещества из основы и уменьшает всасываемость этого вещества в кровь.

Таким образом, новое лекарственное средство в виде суппозиториев, удачно сочетающее лечебное вещество, обладающее органотронным действием в отношении простаты, с основой, обеспечивающей быстрое поступление лечебного вещества в кровь, обладает высокой биологической доступностью и обеспечивает быстрое наступление терапевтического эффекта, вследствие чего является необходимым лекарственным средством для лечения заболеваний предстательной железы и функционально связанных с ней органов.

Суппозитории по изобретению приготавливают следующим образом.

Суппозиторную основу Витепсол или Эстерам расплавляют при 40-45oС. Одновременно готовят концентрат путем растирания порошка простатилена с частью основы, взятых в соотношении 1:1, до получения дисперсности 15-25 мкм. Полученный концентрат медленно в течение 15-30 мин смешивают с оставшейся основой до получения однородной массы, которую затем вакуумируют и передают на разлив при 38-40oС в контурную упаковку из поливинилхлоридной пленки марки ЭП-73с.

Готовят свечи от белого до белого с желтоватым или серовато-буроватым оттенком цвета.

С целью изучения качества суппозиториев "Витапрост" в процессе хранения, а также лечебного эффекта были приготовлены три смеси ингредиентов (табл. 1).

Результаты анализа представлены в табл. 2. Как видно из табл. 2, суппозитории (примеры 1, 2 и 3), находящиеся на хранении при комнатной температуре в сухом прохладном, защищенном от света месте, сохраняют свои первоначальные свойства в течение года (срок непредельный, наблюдения ведутся).

Опытные образцы суппозиториев "Витапрост" были изучены на опытах с экспериментальными животными в лабораторном отделе НИИ травматологии и ортопедии (г. С.-Петербург).

Целью доклинических токсилогических исследований являлось выявление характера и интенсивности возможного повреждающего эффекта суппозиториев "Витапрост" на организм животных исходя из терапевтической дозы активного вещества (водорастворимых пептидов) в свече 10 мг, т.е. равной максимальной разрешенной дозе его для внутримышечного введения при максимальном сроке введения 10 дней.

Все доклинические испытания на животных проведены с порошком простатилена, в котором содержание активного вещества (водорастворимых пептидов) составляет 20%, и поэтому доза порошка простатилена в суппозиториях равна 50 мг.

Изучение острой токсичности препарата было проведено на культуре клеток - на двухсуточном монослое кожно-мышечных фибропластов эмбриона человека и на беспородных белых мышах массой 20-22 г, достигших половой зрелости.

При оценке токсичности с использованием клеточных культур в качестве одного из показателей жизнеспособности клетки и индикатора целостности плазматической мембраны используется активность фермента лактатдегидрогеназы (ЛДГ). В опытах использовали стандартную посевную концентрации клеток 200000 клеток/ме; время инкубации с очищенным и неочищенным порошком простатилена 2 и 24 ч. Отмечено, что 1%-ная концентрация обоих препаратов оказывает сильное токсическое действие: активность ЛДГ равна 0. При воздействии концентрации 0,25% гибели клеток не наблюдается, но целостность мембраны нарушена. В 0,1%-ной концентрации оба препарата не приводят к выходу цитоплазматического содержимого фибропластов в окружающую среду (активность ЛДГ не отличается от контрольного показателя).

Вследствие невозможности введения больших доз порошка простатилена в суппозитории "острая" токсичность была изучена на мышах путем внутреннего введения физиологического раствора простатилена.

Определение "острой" токсичности простатилена на белых мышах, 5 групп по 10 животных в каждой (табл. 3).

Наблюдение за выжившими животными вели в течение 14 сут. Заторможенность животных начала проявляться через 1-2 ч после введения больших доз простатилена. Мыши погибали в течение первых трех суток. Величина предполагаемой однократной терапевтической дозы препарата для мышей равна 0,1 мг/кг массы (0,5 мг порошка простатилена с 20% содержанием активного вещества). Для выявления "хронической" токсичности суппозиториев "Витапрост" у животных было изучено общее состояние (внешний вид, поведение, количество съеденной пищи и выпитой жидкости и т. д. ), масса тела, состав и свойства периферической крови, сердечно-сосудистая деятельность, функция печени, содержание сахара в крови. Выявление влияния свечей "Витапрост" на состав и свойства периферической крови изучали на 10 кроликах-самцах массой 2,5-3,0 кг и на 10 морских свинках-самцах массой 200-250 г. Животные были разделены на две группы. Животным из подопытных групп вводили в течение 30 дней суппозитории "Витапрост", животным из контрольных групп - суппозитории без лечебного вещества. Результаты представлены в табл. 4 и 5.

Изучение микробиологического состава крови кроликов (табл. 4) и морских свинок (табл. 5) выявило отсутствие достоверных изменений соответствующих показателей после 30 ректальных введений суппозиториев. Не отмечено дегенеративных изменений клеток крови. Также было определено, что хроническое введение суппозиториев не приводит к достоверному изменению времени свертывания крови. Динамика биохимических показателей в сыворотке крови кроликов свидетельствует о том, что хроническое введение суппозиториев не вызывает патологических изменений обмена веществ.

При длительном введении кроликам и морским свинкам суппозиториев "Витапрост" поведение, внешний вид, двигательная активность, количество съеденной пищи и выпитой воды не отличалось от контрольной группы. Достоверных отличий в массе тела животных контрольной и подопытной групп также не было выявлено.

На вскрытии, а также в соответствии с анализом патоморфологических данных патологии со стороны внутренних органов не обнаружено. Гистологические исследования подтвердили, что внутренние органы - без видимых изменений. В органах мочеполового тракта воспалительные явления отсутствовали: предстательная железа имела обычное дольчатое строение. В семеннике структура сохранена. В строении мочевого пузыря и семявыносящего протока, как и в придатке яичка, отклонений от нормы не отмечено.

В результате исследования влияние суппозиториев "Витапрост" на сердечно-сосудистую систему, функцию печени, почек, надпочечников и т.п. можно сделать выводы.

Свечи "Витапрост" не вызывают нарушений в деятельности сердечно-сосудистой системы животных (показатели ЭКГ не имеют достоверных различий у контрольных и подопытных животных).

Свечи "Витапрост" не оказывают токсического влияния на функцию печени в хроническом эксперименте (определение неспецифических осадочных реакций в цинк-сульфатной пробе и тимоловой пробе).

Свечи "Витапрост" не оказывают токсического влияния на функцию почек (показатели содержания натрия и калия в сыворотке крови не имеют достоверных различий у контрольных и подопытных животных) и не проявляют антидиуретического действия (различие в количестве выделенной мочи контрольными животными - 93,7% и подопытными животными - 94,0% недостоверны).

Свечи "Витапрост" не влияют на функцию надпочечников (препарат в дозе 1 мг не вызывает достоверных изменений в содержании кортикостерона в плазме крови).

Свечи "Витапрост" не оказывают влияния на содержание сахара в крови.

Свечи "Витапрост" не вызывают раздражения и воспаления прямой кишки.

Также исследовалась возможность проявления мутагенных свойств свечей "Витапрост", которые оценивали в тест-системах in vivo путем учета аберраций хромосом в клетках костного мозга мышей, получавших свечи.

Результаты исследования - степень мутагенного эффекта в баллах равна 0.

Кроме того, была изучена специфическая активность суппозиториев "Витапрост". Воспалительный процесс моделировали на кроликах-самцах массой 2,5-3,0 кг. Через три недели после аппликации березового дегтя и развития хронического простатита животным первой группы вводили внутримышечно простатилен очищенный в течение 6 дней, второй группе - суппозитории "Витапрост" в течение 10 дней, третьей группе - суппозитории без лечебного вещества.

У контрольных животных хронический простатит сохранялся, у животных первой и второй групп в органах мочеполовой системы воспалительные явления отсутствовали, предстательная железа имела обычное дольчатое строение, в просвете некоторых желез выявлялся оксифильный секрет, что свидетельствовало о сохранении функций железы. Со стороны семявыносящего протока, мочевого пузыря и прямой кишки воспалительных или реактивных изменений не было.

Таким образом, при изучении специфической и общей фармакологической активности выявлено, что ректальное введение суппозиториев "Витапрост" наряду с его положительными факторами дает такой же лечебный эффект, как и внутримышечное введение препарата.

Суппозитории "Витапрост" рекомендованы для клинического испытания при нарушениях функций предстательной железы.

ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, т. 2, 1994, с. 190.

2. ВФС 42-2077-91 Простатилен. 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



1. Средство для лечения заболеваний предстательной железы, содержащее комплекс биорегуляторных пептидов предстательной железы крупного рогатого скота в форме порошка с содержанием водорастворимых пептидов не менее 20%, отличающееся тем, что оно выполнено в виде суппозитория и дополнительно содержит основу при следующем соотношении компонентов, г на одну свечу:

Комплекс биорегуляторных пептидов предстательной железы крупного рогатого скота в форме порошка - 0,04-0,06

Основа - Достаточное количество для получения свечи массой 1,15 - 1,35 г

2. Средство по п. 1, отличающееся тем, что в качестве основы оно содержит смесь моно-, ди- и триглицеридов природных насыщенных жирных кислот с длиной углеродной цепи C12 - C18.