ПРЕПАРАТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ВЫЗЫВАЕМЫХ МИКОБАКТЕРИЯМИ, АКТИНОМИЦЕТАМИ, ПРЕЖДЕ ВСЕГО NOCARDIA SP., И ВОЗБУДИТЕЛЯМИ ТОКСОПЛАЗМОЗА

ПРЕПАРАТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ВЫЗЫВАЕМЫХ МИКОБАКТЕРИЯМИ, АКТИНОМИЦЕТАМИ, ПРЕЖДЕ ВСЕГО NOCARDIA SP., И ВОЗБУДИТЕЛЯМИ ТОКСОПЛАЗМОЗА


RU (11) 2136272 (13) C1

(51) 6 A61K31/18, A61K31/505 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 15.02.2008 - прекратил действие 

--------------------------------------------------------------------------------

(21) Заявка: 94019991/14 
(22) Дата подачи заявки: 1994.06.03 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 1994.06.03 
(31) Номер конвенционной заявки: 1801/93 
(32) Дата подачи конвенционной заявки: 1993.06.17 
(33) Страна приоритета: CH 
(45) Опубликовано: 1999.09.10 
(56) Список документов, цитированных в отчете о поиске: Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1985, т.2, с. 132,170,349. Машкиллейсон А.Л. Лечение кожных болезней. - М.: Медицина, 1990, с.235. РСТ 92/8461, 29.05.92, 
(71) Заявитель(и): Ф.Хоффманн - Ля Рош АГ (CH) 
(72) Автор(ы): Иван Компис (CH); Рудольф Тен (DE) 
(73) Патентообладатель(и): Ф.Хоффманн - Ля Рош АГ (CH) 
Адрес для переписки: 101000, Москва, Малый Комсомольский пер., 10, кв.15, Евромаркпат 

(54) ПРЕПАРАТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ВЫЗЫВАЕМЫХ МИКОБАКТЕРИЯМИ, АКТИНОМИЦЕТАМИ, ПРЕЖДЕ ВСЕГО NOCARDIA SP., И ВОЗБУДИТЕЛЯМИ ТОКСОПЛАЗМОЗА 

Изобретение относится к фармацевтическому препарату, содержащему эпироприм и дапсон, которые могут применяться для лечения инфекционных заболеваний, вызываемых микобактериями, актиномицетами и возбудителями токсоплазмоза. Действующие вещества содержатся в соотношении 1 : 100 - 100 : 1 мас.ч. и могут применяться также в отдельности. Технический результат - предложен комбинированный препарат, обладающий синергетическим действием. 2 з.п.ф-лы, 5 табл. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Изобретение относится к комбинированному препарату антибиотического действия, содержащему 2,4-диамино-5-[3,5-диэтокси-4-(пиррол-1-ил)-бензил] пиримидин (Epiroprim) и 4,4'-диамино-дифенилсульфон (Dapson).

Применение диаминобензилпиримидинов, включая Epiroprim, при определенных условиях в сочетании с Dapson или обладающими антибактериальным действием сульфонамидами, против инфекционных поражений грибком Pneumocystis carinii известно из патентной заявки WO 9208461. Неожиданным образом было найдено, что сочетание Epiroprim c Dapson пригодно для лечения инфекционных заболеваний, вызываемых микобактериями, в частности M.marinum, M. smegmatis, M. avium и M.leprae; и возбудителями токсоплазмоза, прежде всего Toxoplasma gondii; а также актиномицетами, в первую очередь Nocardia sp.

Активные вещества могут вводиться каждое в отдельности или же в виде комбинированного препарата, одновременно или же через определенные интервалы времени, причем одновременное введение предпочтительно.

Активные вещества могут вводиться энтерально, парэнтерально либо локально. Для энтерального введения могут использоваться, например, таблетки, капсулы, драже, сиропы, суспензии, растворы и свечи. Для парэнтерального введения пригодны растворы для внутреннего вливания либо инъекционные растворы.

Дозировка, в которой вводят активные вещества, может варьироваться в зависимости от способа и формы применения, а также от потребностей пациентов.

Для борьбы с назваными выше инфекционными заболеваниями, соответственно с возбудителями этих инфекций активные вещества могут применяться в соотношении от приблизительно 1:100 до приблизительно 100:1 мас.частей Epiroprim: Dapson.

При лечении инфекционных заболеваний, вызываемых микобактериями, предпочтительно соотношение Epiroprim: Dapson от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:5 мас.частей. При лечении заболеваний, инфицированных возбудителями токсоплазмоза, соотношение Epiroprim:Dapson составляет предпочтительно приблизительно 1:2-2:1, при Nacardia-инфекциях это соотношение составляет предпочтительно от приблизительно 4:1 до 1:1 мас.частей.

Дозировку активных веществ при оральном введении целесообразно выбирать таким образом, чтобы при дневной норме приема она составляла приблизительно 0,5-50 мг/кг веса тела, предпочтительно 0.5-3 мг/кг веса тела для Epiroprim и приблизительно 0,5-2 мг/кг веса тела для Dapson. В готовых формах с соответствующей дозировкой, например таблетках, количество активных веществ в каждой таблетке может составлять, например, 20-200 мг Epiroprim и 20-100 мг Dapson.

Препараты могут содержать инертные или же активные в фармакодинамическом отношении добавки. Так, например, таблетки или грануляты могут содержать целый ряд связывающих веществ, наполнителей, носителей либо разбавителей. Жидкие препараты можно изготавливать, например, в виде стерильного, перемешиваемого с водой раствора. Капсулы могут помимо активного вещества содержать дополнительно наполнители либо загустители. Кроме того, возможны добавки улучшающих вкус веществ, а также веществ, используемых обычно в качестве консервантов, стабилизаторов, эмульгаторов и влагоудерживающих средств. Кроме перечисленных веществ, могут добавляться также соли для изменения осмотического давления, буферы, равно как и другие средства.

Упомянутые выше носители и разбавители могут представлять собой органические либо неорганические вещества, как, например, вода, желатин, молочный сахар, крахмал, стеарат магния, тальк, гуммиарабик, полиалкиленгликоли и т. п. Главное условие - все используемые при изготовлении препаратов вспомогательные вещества должны быть нетоксичными.

При локальном применении целесообразно использовать активные вещества в виде мазей, настоек, кремов, растворов, лосьонов, аэрозолей, суспензий и т. п. Предпочтительны среди них мази, кремы, и также растворы. Эти препараты, предназначенные для локального применения, могут быть получены благодаря тому, что получаемые по способу продукты смешивают в качестве действенного компонента с нетоксичными, инертными, приготовленными для локального лечения, обычными для таких препаратов твердыми либо жидкими носителями. При локальном применении целесообразно использовать приблизительно 0,1-5%-ные, предпочтительно 0,3-2%-ные растворы, а также 0.1-5%-ные, предпочтительно 0,3-2%-ные мази и кремы. В препараты при определенных условиях может добавляться антиокислитель, например токоферол, N-метил - токоферамин, а также t-бутил-гидроксианизол либо t-бутил-гидрокситолуол.

Эффективность предлагаемой согласно изобретению композиции из биологически активных веществ иллюстрируется экспериментальными данными, представленными в нижеследующих таблицах.

В табл. 1 и 2 представлены эффективность in vivo активных веществ каждого в отдельности и в сочетании друг с другом, указанная в качестве минимальной ингибирующей концентрации (МИК) для различных штаммов микобактерий и актиномицетов, а также показатель FIC (fractionary ingibitory concentration - частично ингибирующая концентрация), являющаяся исходной величиной для определения синергистического эффекта (cp. Journ. Biol. Chem. 1954, 208. 477). Чем меньше этот показатель FIC, тем выше синергистический эффект.

В табл. 3 представлено подавляющее действие по отношению к культурам M. lufu (в %), достигаемое с помощью определенных концентраций отдельных активных веществ и при их комбинированном применении, что является признанной моделью для испытания лекарственных препаратов против лепры.

В табл. 4 и 5 представлена эффективность in vivo при Nocardia- и Toxoplasma-инфекциях. Подопытных животных инфицировали i.p. 10000 образующими бактериальную колонию единицами возбудителя RH Toxoplasma gondii. Через 24 и после инфицирования животным в течение 14 дней два раза ежедневно вводили с помощью желудочного зонда указанные дозы активных веществ.

"Вылеченными" считались животные, у которых в мозгу не были обнаружены кистозные образования.

Предлагаемое согласно изобретению сочетание активных веществ может применяться, например, для лечения нокардиозов, актиномикозов и мицетом, вызываемых актиномицетами, как Actinomyces israeli, A. naeslundii и др., Norcardia brasilliensis, N. asteroides и др., а также стрептомицетами, как Streptomyces madurae, S. someliensis, S. pelletieri, Madurella mycetomi; для лечения общих инфекционных поражений микобактериями, в частности поражений M. avium и M. intracellulare у пациентов с нарушением функций иммуносистемы; а также для лечения лепры и церебрального токсоплазмоза.

Примером типичной готовой формы с соответствующей дозировкой является следующий:

Таблетка:

Dapson - 100 мг

Epiroprim - 200 мг

PRIMOJEL (производное крахмала) - 6 мг

Povidone K 30 (поливинилпирролидон) - 8 мг

Стеарат магния - 6 мг

Общий вес - 320 мгк 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



1. Препарат для лечения инфекционных заболеваний, вызываемых микобактериями, актиномицетами, прежде всего Nocardia Sp., и возбудителями токсоплазмоза, включающий действующие средства и носитель, отличающийся тем, что в качестве действующего средства он содержит эпироприн и дапсон.

2. Препарат по п.1, отличающийся тем, что содержит эпироприм и дапсон в соотношении от 1:100 до 100:1 мас. ч.

3. Препарат по п.1, отличающийся тем, что содержит эпироприм и дапсон в соотношении от 1:1 до 1:5 мас.ч.