РАСТВОР ИНСУЛИНА ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ

РАСТВОР ИНСУЛИНА ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ


RU (11) 2288000 (13) C1

(51) МПК
A61K 38/28 (2006.01)
A61K 9/08 (2006.01)
A61K 47/00 (2006.01)
A61P 3/10 (2006.01) 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 28.06.2007 - действует 

--------------------------------------------------------------------------------

Документ: В формате PDF 
(14) Дата публикации: 2006.11.27 
(21) Регистрационный номер заявки: 2005112612/15 
(22) Дата подачи заявки: 2005.04.27 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2005.04.27 
(45) Опубликовано: 2006.11.27 
(56) Аналоги изобретения: Jornal of Controlled Release. 1997, с.46, 89-98. RU 2182015 С2, 10.05.2002. RU 2135205 C1, 27.08.1999. RU 2003112250 А, 27.10.2004. WO 9636352 А, 21.11.1996. 
(72) Имя изобретателя: Платэ Николай Альфредович (RU); Старосельцева Людмила Константиновна (RU); Ульянова Мария Викторовна (RU); Ванчугова Людмила Витальевна (RU); Сытов Геннадий Алексеевич (RU); Валуев Иван Львович (RU); Валуев Лев Иванович (RU) 
(73) Имя патентообладателя: Институт нефтехимического синтеза им. А.В. Топчиева РАН (ИНХС РАН) (RU) 
(98) Адрес для переписки: 119991, Москва, ГСП-1, Ленинский пр., 29, ИНХС РАН, зав. пат. гр. Г.Ф. Ивановой 

(54) РАСТВОР ИНСУЛИНА ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ
Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к раствору инсулина для перорального введения, который используют для лечения больных сахарным диабетом. Изобретение заключается в том, что раствор инсулина для перорального применения состоит из воды и инсулина, дополнительно содержит хлорид натрия при следующем соотношении компонентов, мас.%: инсулин - 0,005-0,02, хлорид натрия - 0,5-1,0, вода - до 100,0. Изобретение обеспечивает снижение уровня глюкозы в крови животных при пероральном введении раствора до 40% при дозах инсулина порядка 10 ед./кг массы животного. 1 табл.




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Изобретение относится к области медицины, а именно к раствору инсулина для перорального введения, который используют для лечения больных сахарным диабетом.

Сахарный диабет - одно из наиболее распространенных тяжелых заболеваний, в основе которого лежит абсолютный или относительный недостаток гормона поджелудочной железы - инсулина.

Инсулинотерапия (введение инсулина извне) является единственным и традиционным методом лечения заболевания (особенно для больных с инсулинзависимым сахарным диабетом - ИЗСД), позволяющим восполнить недостаток инсулина в организме. Наиболее распространенный способ введения инсулина - подкожная инъекция. Этот способ неудобен, травмирует психику больных (особенно детей), причиняет физические и моральные страдания, но самое главное, может сам по себе обострять патологию заболевания. Последнее связано с тем, что при подкожной инъекции инсулина нормальная концентрация глюкозы в крови достигается за счет систематической гиперинсулинемии периферических тканей, в то время как печень (основное место активности эндогенного, вырабатываемого в организме, инсулина) испытывает недостаток инсулина.

Единственный способ предотвратить осложнения, неизбежно сопутствующие инъекционной инсулинотерапии - это добиться полной имитации природного маршрута поступления гормона в живом организме и смоделировать физиологическую разницу в уровне инсулина в портальной и периферической системах кровообращения. И с этой точки зрения, пероральный (через рот) маршрут доставки инсулина, при котором он абсорбируется через кишечно-печеночный путь, наиболее благоприятен.

Главным препятствием на пути перорального способа введения инсулина является низкая устойчивость гормона к действию протеолитических ферментов желудочно-кишечного тракта, что приводит к разрушению инсулина в процессе его прохождения от ротовой полости до тонкого кишечника.

За последние десятилетия были предприняты многочисленные попытки создания пероральных форм инсулина, однако до сих пор не удалось разработать эффективно действующий препарат, способный конкурировать по терапевтическому действию с инсулином, вводимым инъекционным путем.

Известен раствор инсулина для перорального применения, состоящий из инсулина и воды [WO 96/36352, РСТ/СА/00305, А 61 R 38/28, 1996]. Раствор дополнительно содержит вещества, ускоряющие абсорбцию инсулина в тонком кишечнике, а также ингибиторы протеолитических ферментов тонкого кишечника, предотвращающие разрушение инсулина.

Недостатком этого раствора является невозможность его непосредственного использования для перорального введения инсулина. Поскольку раствор не содержит соединений, препятствующих гидролизу инсулина в желудке, то перед пероральным введением раствора животному вводят раствор бикарбоната натрия, который нейтрализует кислую среду желудка. И хотя физиологическое действие раствора довольно высоко (пероральное введение крысам 10 единиц инсулина в составе раствора, содержащего 0,02 мас.% инсулина приводит к снижению концентрации глюкозы в крови животных на 70-80%), необходимость полной нейтрализации кислой среды желудка бикарбонатом натрия перед введением раствора делает его абсолютно непригодным для практического применения.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемым результатам к заявленному решению является раствор инсулина для перорального применения, состоящий из инсулина и воды при следующем соотношении компонентов: вода 99,6 мас.%, инсулин 0,4 мас.% [M.Saffran, B.Pansky, G.C.Budd, F.E.Williams, Insulin and the gastrointestinal tract, Journal of Controlled Release, 1997, V.46, p.89-98].

Недостатком этого метода является невысокая эффективность использования инсулина. При использовании этого раствора вместо питьевой воды, то есть при введении крысам сотен мг инсулина концентрация глюкозы в крови крыс уменьшается на 40-60%, но большое количество концентрированного раствора инсулина оказывает негативное действие на процесс пищеварения. После введения раствора животные теряют в весе, а в их пищеварительном тракте обнаруживают большое количество непереваренной пищи.

Целью предлагаемого изобретения является повышение эффективности действия инсулина.

Решение поставленной цели достигается тем, что раствор инсулина для перорального применения, состоящий из воды и инсулина, дополнительно содержит хлорид натрия при следующем соотношении компонентов:

инсулин - 0,005-0,02 мас.%,

хлорид натрия - 0,5-1,0 мас.%,

вода - до 100 мас.%.

Пример 1. В воде растворяют хлорид натрия до достижения концентрации 0,9 мас.% и инсулин до достижения концентрации 0,01 мас.%. 10 мл полученного раствора, содержащего 1 мг (25 единиц) инсулина, перорально вводят кролику. Доза инсулина составляет 9,7 ед./кг массы кролика. Затем через 30, 60, 90 и 120 минут измеряют концентрацию глюкозы в крови, которую берут из уха крысы. Результаты приведены в таблице.

Примеры 2-8. Растворы получают по примеру 1. Состав растворов и результаты их испытаний приведены в таблице.

Примеры 9-11 (контрольные). Растворы получают по примеру 1. Состав растворов и результаты их испытаний приведены в таблице.

Пример 12 (контрольный). Кролику вводят подкожно 3 мл раствора инсулина с концентрацией 0,02 мас.%. Доза инсулина составляет 5 ед./кг массы животного. Результаты испытаний приведены в таблице.

Видно, что использование разбавленных растворов инсулина заявленного состава обеспечивает снижение уровня глюкозы в крови животных при пероральном введении раствора до 40% при дозах инсулина порядка 10 ед./кг массы животного. Аналогичное снижение уровня глюкозы в крови при подкожной инъекции раствора инсулина достигается при дозе всего в 2 раза ниже (пример 12к). Повышение концентрации раствора инсулина при пероральном введении приводит к снижению эффективности использования инсулина (примеры 9к и 10к). Уменьшение концентрации раствора инсулина при сохранении дозы вводимого инсулина нецелесообразно, так как требует введения большого количества раствора, но не приводит к повышению эффективности использования инсулина. Уменьшение дозы инсулина (пример 11к) не обеспечивает достаточное снижение уровня глюкозы при пероральном введении раствора. В прототипе снижение уровня глюкозы на 40% достигается при пероральном введении животным раствора инсулина в дозах свыше 1000 ед., что в принципе опасно и никогда, по-видимому, не будет допущено для применения.

Таблица. 
№ примера Кон-ция NaCl, мас.% Кон-ция инсулина, мас.% Доза инсулина, ед./кг Концентрация глюкозы в крови кроликов, мг/100 мл 
Исход 30 60 90 120 
1 0,9 0.01 9,7 75 80 52 54 59 
2 1,0 0,01 12,7 90 88 60 51 58 
3 0,5 0,01 14,0 100 68 70 59 57 
4 0,7 0,007 7,8 100 69 59 62 68 
5 1,0 0,005 10,7 108 87 72 81 84 
6 0,9 0,02 10,5 97 82 67 67 72 
7 0,8 0,02 9,3 103 91 70 80 88 
8 0,9 0,007 11,4 106 111 64 86 76 
9к 0,9 0,03 10,4 88 89 81 87 92 
10к 1,1 0,03 11,2 102 91 96 85 94 
11к 0,9 0,001 3,0 101 97 104 100 108 
12к, подкожная инъекция 0,9 0,02 5,1 97 58 51 53 60 
- время после введения, мин 





ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


Раствор инсулина для перорального применения, состоящий из инсулина и воды, отличающийся тем, что он дополнительно содержит хлорид натрия при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Инсулин 0,005-0,02 
Хлорид натрия 0,5-1,0 
Вода До 100