АНТИСЕБОРЕЙНЫЙ ШАМПУНЬ

АНТИСЕБОРЕЙНЫЙ ШАМПУНЬ


RU (11) 2253434 (13) C1

(51) 7 A61K7/075, A61K7/08 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 07.09.2007 - действует 

--------------------------------------------------------------------------------

Документ: В формате PDF 
(14) Дата публикации: 2005.06.10 
(21) Регистрационный номер заявки: 2004106271/15 
(22) Дата подачи заявки: 2004.03.04 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2004.03.04 
(45) Опубликовано: 2005.06.10 
(56) Аналоги изобретения: Справочник “Видаль”. Лекарственные препараты в России. М.: Астра Фарм Сервис, 1997, с.388-389. RU 2198649 C2, 20.02.2003. RU 2201200 C2, 27.03.2003. RU 2154464 C2, 20.08.2000. RU 2187996 C1, 27.08.2002. 
(72) Имя изобретателя: Матюшина Г.П. (RU); Тимофеева М.Ю. (RU); Попков В.А. (RU); Арзамасцев А.П. (RU); Несвижский Ю.В. (RU); Краснюк И.И. (RU) 
(73) Имя патентообладателя: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова (RU) 
(98) Адрес для переписки: 119992, Москва, ул. Трубецкая, 8, стр.2, ГОУВПО ММА им.И.М.Сеченова, отдел интеллектуальной собственности 

(54) АНТИСЕБОРЕЙНЫЙ ШАМПУНЬ
Изобретение относится к области гигиены и косметологии и касается средств для профилактики и лечения проявления себорейного дерматита как перхоть. Шампунь содержит фосфат полигексаметиленгуанидина, кокоамфоацетат натрия, алкил (С12-С14) полиглюкозид, лимонную кислоту и воду очищенную. Компоненты берут в определенном количественном содержании. Антисеборейный шампунь обладает высокой антимикробной активностью, не содержит красителей и выраженного специфического запаха, не влияет на цвет волос. 1 табл.




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Изобретение относится к области гигиены и лечебной косметологии, в частности к шампуням для профилактики и лечения такого проявления себоррейного дерматита, как перхоть.

Известны профилактические шампуни с антисеборейным эффектом, основанным на антимикотическом действии активного ингредиента, содержащие в качестве действующего вещества пиритионат цинка [1, 2], пироктон оламин [3, 4], каменноугольный деготь (например, Freederm Tar, “Шеринг-плау”) [5, 6] или натуральный мед [7].

Общим недостатком указанных составов является невысокая антимикотическая активность, позволяющая обеспечить должную эффективность только при легких формах себорейного дерматита, представляющих собой в большей степени косметический недостаток, чем ярко выраженный патологический процесс. Кроме того, запах, цвет и красящие свойства некоторых из них, например шампуней с каменноугольным дегтем, неприемлемы с эстетической точки зрения для многих потребителей.

Наиболее близким к предлагаемому решению является шампунь “Низорал”, выпускаемый фирмой “Janssen-Cilag” и содержащий, согласно информации на упаковке, кетоконазол в концентрации 2%, а также лаурилэтоксисульфат натрия, монолаурилэфирсульфосукцинат динатрий, диэтаноламид кокосовой кислоты, гидролизированный лаурилдиаммониевый животный коллаген, диолеат макрогеля 120-метилглюкозы, хлорид натрия, соляную кислоту, имид мочевины, парфюмерный букет, краситель Аллюро красный и воду очищенную.

Недостатком указанного решения является невозможность изготовления шампуня такого состава с использованием действующего вещества - кетоконазола ((±)-цис-1-ацетил-4-[4-[[2-(2,4-дихлорфенил)-2-(1Н-имидазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-ил]-метокси]фенилпиперазина) в количестве, равном его минимальной концентрации, подавляющей рост и развитие грибковой микрофлоры, вследствие его подверженности деструктивным изменениям по причине гидролиза и окисления, а также возможное окрашивание химически окрашенных и поврежденных волос из-за присутствия в его составе специфического красителя интенсивно-розового цвета. Так, концентрация кетоконазола в “Низорале” на 3 порядка превышает его минимальную подавляющую концентрацию. 

С целью создания более стабильного шампуня с кетоконазолом в состав “Низорал” был введен бутилированный гидрокситолуол или бутилированный гидроксианизол [8].

Недостатками полученных в результате составов является раздражающее и сенсибилизирующее действие на кожу вышеуказанных ароматических углеводородов и наличие окрашивающего компонента. Кроме того, как существующий - “Низорал”, так и модифицированный [8] шампуни с кетоконазолом характеризуются рН, близким к нейтральному (~7,0), в то время как более физиологичными являются значения рН 5,0-6,0.

Задачей изобретения является создание антисеборрейного шампуня, обладающего более высокими антимикробной активностью и потребительскими свойствами.

Указанная задача решается тем, что антисеборейный шампунь содержит фосфат полигексаметиленгуанидина [9], кокоамфоацетат натрия, (С12-C14-алкил) полиглюкозид, лимонную кислоту и воду очищенную при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Фосфат полигексаметиленгуанидина 0,25-0,5

Кокоамфоацетат натрия 6,0-10,0

(C12-C14 -алкил)-полиглюкозид 6,0-10,0

Раствор кислоты лимонной 1%-ный 8,0-9,0

Вода очищенная до 100,0

Сочетание указанных компонентов и их соотношение установлено экспериментальным путем и является оптимальным по результатам технологических и микробиологических исследований.

Выбор основообразующих ингредиентов проводили с учетом катионной природы действующего вещества - фосфата полигексаметиленгуанидина, так как в присутствии заведомого избытка анионактивных ПАВ, являющихся основообразующими компонентами подавляющего большинства шампуней, неизбежна инактивация катионных ПАВ в результате образования слабо диссоциирующих солей слабых кислот и слабых оснований. Следовательно, основа шампуня с катионактивным лечебным ингредиентом должна быть неионогенной. Однако неионогенные ПАВ не обладают высокой моющей активностью и интенсивным пенообразованием, которые являются одной из главных потребительских характеристик шампуней. В то же время амфотерные ПАВ, к которым относится и кокоамфоацетат натрия, в изоэлектрической точке проявляют себя как неионогенные ПАВ, а при сдвиге рН далее в кислую область - и как псевдокатионактивные. Вместе с тем отдельные вещества в совместном присутствии и при определенном рН способны образовывать вязкие структурированные системы. Так, по сведениям фирмы-производителя кокоамфоацетат натрия и (С12-С 14-алкил)-полиглюкозид при рН 7,0 и в пропорции 1:1 способны образовывать системы с вязкостью порядка 12000 мПа·с. 

Приводим конкретные примеры описания состава.

Пример 1. Антисеборейный шампунь, содержащий 0,25 г фосфата полигексаметиленгуанидина, 6,0 г кокоамфоацетата натрия, 10,0 г (C12-C14 -алкил)-полиглюкозида, 8,0 1%-ного раствора лимонной кислоты и воду очищенную до 100,0 г. В 10 мл воды очищенной растворяют 0,25 г фосфата полигексаметиленгуанидина (раствор А), отдельно готовят водный раствор, состоящий из 6,0 г кокоамфоацетата натрия и 10,0 г (C12-C14-алкил)-полиглюкозида и 50 мл воды очищенной (раствор Б). После соединения в одном сосуде растворов А и Б к образовавшейся смеси дополнительно прибавляют 8 мл 1%-ного раствора лимонной кислоты (для фосфата полигексаметиленгуанидина серии ФОС II/11-00), что позволяет скорректировать рН образующейся системы до эквидермального (5,5) и придать ей соответсвующую вязкость, и разбавляют водой очищенной до 100 мл (100,0 г). Вязкость полученного шампуня находится в пределах 10000-11000 мПа·с. 

Пример 2. Антисеборейный шампунь, содержащий 0,5 г фосфата полигексаметиленгуанидина, 10,0 г кокоамфоацетата натрия, 6,0 г (С12-С14-алкил)-полиглюкозида, 1%-ный раствор лимонной кислоты до рН 5,5 и воду очищенную до 100,0 г. После соединения предварительно изготовленных растворов А и Б с целью придания шампуню оптимальной вязкости и обеспечения физиологичного уровня рН (5,5) к смеси добавляют 9 мл 1%-ного раствора лимонной кислоты (для фосфата полигексаметиленгуанидина серии ФОС II/11-00). а затем разбавляют водой очищенной до 100 мл (100,0 г). Вязкость полученного шампуня находится в пределах 10000-11000 мПа·с. В данном случае, в отличие от примера 1, раствор А содержит 0,5 г фосфата полигексаметиленгуанидина, а раствор Б - 10,0 г кокоамфоацетата натрия и 6,0 г (C12 -C14-алкил)-полиглюкозида при том же количестве растворителя - воды очищенной, что и в примере 1. Вязкость шампуня, изготовленного по технологии, изложенной в примере 2, также находится в пределах 10000-11000 мПа·с.

Микробиологическое исследование указанных составов по примерам 1-2 показало, что уменьшение концентрации действующего вещества ниже заявленного предела нецелесообразно, так как тогда не обеспечивается заявленная скорость достижения бактерицидного эффекта композиции. Повышение концентрации действующего вещества выше заявленного предела не ускоряет достижение бактерицидного эффекта и соответственно также нецелесообразно.

Шампуни, рН которых был выше 6,0, либо ниже 5,0 не обеспечивали надлежащего фунгицидного эффекта, что объясняется расположением изоэлектрической точки кокоамфоацетата натрия - амфотерного поверхностно-активного вещества в данном диапазоне рН. Причем установлено, что данное изменение рН по сравнению с рекомендованным фирмой производителем (Huntsman Surface Sciences) для кокоамфоацетата натрия и кокоамфоацетата натрия и (С12-С14-алкил)-полиглюкозида (EMPIGEN CDR60 и APG соответственно) фиксированным уровнем рН 7,0 для близкого диапазона их количественных соотношений значимо не влияет на вязкость системы, которая сохраняется в пределах 10000-12000 мПа·с.

Количественное соотношение EMPIGEN CDR60 и APG позволяет обеспечить оптимальную вязкость шампуней в диапазоне 10000-12000 мПа·с, удовлетворяющую современной тенденции потребительских пожеланий к их консистенции.

Отсутствие красителей в рецептуре шампуня позволяет избежать окрашивания волос при его использовании.

Поскольку EMPIGEN CDR60 относится к группе амфотерных ПАВ, наличие собственной слабой бактерицидной активности у которых известно достаточно давно [10], можно отказаться от введения консервантов в рецептуру шампуня.

Определение минимальной фунгицидной концентрации фосфата полигексаметиленгуанидина выполнено в соответствии со стандартной методикой. Готовили основной раствор, содержащий 2·104 мкг/мл (2%) действующего вещества. Из него готовили последовательные двукратные разведения в бульоне Сабуро в объеме 1 мл, после чего к каждому разведению добавляли 0,1 мл исследуемой грибковой суспензии, содержащей 106 клеток санитарно-показательного коллекционного штамма Candida albicans ATCC 885-653 в 1 мл. В последнюю пробирку вносили 1 мл бульона Сабуро и 0,1 мл суспензии С. albicans ATCC 885-653 (контроль культуры). Посевы инкубировали при 37°С в течение 1 суток, после чего отмечали результаты по помутнению питательной среды, сравнивая с контролем культуры. Далее производили высевы из каждой пробирки на агар Сабуро, где регистрировали рост микроорганизмов. Минимальная бактерицидная концентрация соответствовала минимальной концентрации, при которой отсутствовал рост С. albicans.

Для определения минимальной концентрации фосфата полигексаметиленгуанидина, требующейся для достижения фунгицидного эффекта в течение 5 минут (МИК5), что соответствует среднестатистической продолжительности мытья волос, в стерильных пробирках готовили последовательные двухкратные разведения исходного водного раствора данной субстанции в объеме 0,9 мл. Затем в них добавляли 0,1 мл бактериальной суспензии, содержащей 106 грибковых клеток в 1 мл. Из каждой пробирки через 5 мин забирали по 0,1 мл, которые переносили в соответствующие пробирки, содержащие 5 мл жидкой среды Сабуро, что обеспечивало прерывание фунгицидного воздействия раствора фосфата полигексаметиленгуанидина на клетки C.albicans вследствие его разбавления до концентраций меньших, чем минимальная подавляющая. Затем производили посев на агар Сабуро, где регистрировали наличие роста микроорганизмов. Минимальное время экспозиции соответствовало минимальному времени, при котором не наблюдалось роста микроорганизмов. Опыт повторяли не менее чем в 3-кратной повторности.

Принимая, что распределение значений минимальной подавляющей концентрации подчиняется закону нормального распределения, искомое значение, согласно закону Гаусса, соответствует формуле:



где - выборочное среднее значение МИК5 для С. albicans ATCC 885-653;

- выборочное стандартное отклонение.

В соответствии с проведенными исследованиями и расчетами терапевтически адекватная концентрация фосфата полигексаметиленгуанидина составляет 0,25%.

Эффективность шампуня вышеуказанного состава была подтверждена испытаниями, проведенными по данной методике. Установлено, что присутствие фосфата полигексаметиленгуанидина в составе шампуня в данном количестве позволяет обеспечить достижение фунгицидного эффекта в отношение санитарно-показательного коллекционного штамма Candida albicans ATCC 885-653 при 5-минутном контакте препарата с микроорганизмом. 

Поскольку в настоящее время выявлено большое число факторов, способствующих гиперактивации грибковой микрофлоры и, как следствие этого, возникновению себорейного дерматита, в ходе проведения разработки антисеборейного шампуня с фосфатом полигексаметиленгуанидина было проведено определение остаточной фунгицидной способности данного шампуня в сравнении с “Низоралом” по следующей методике. Равные по массе, толщине и качественному составу пряди натуральных волос помещали в стерильные колбы вместимостью 20 мл, содержащие соответственно:

Колба А: 9 мл воды очищенной стерильной и 1 мл шампуня с фосфатом полигексаметиленгуанидином;

Колба Б: 9 мл воды очищенной стерильной и 1 мл шампуня, приготвленного по заявляемой рецептуре, но не содержащего фосфат полигексаметиленгуанидина; 

Колба В: 9 мл воды очищенной стерильной и 1 мл шампуня “Низорал”;

Колба Г: 10 мл воды очищенной стерильной.

После механического встряхивания колб с содержимым в течение 5 минут пряди волос извлекали и раздельно промывали в стерильной воде очищенной до прекращения образования пены. Затем каждую из прядей разрезали на 7 равных частей и помешали в пробирки, содержащие по 1 мл грибковой взвеси с концентрацией клеток Candida albicans ATCC 885-653 107, 106, 10 5, 104, 103 и 102 микробных клеток в 1 мл соответственно. После чего части прядей переносили на чашки Петри с агаром Сабуро на соответствующие сектора, посевы инкубировали в термостате в течение 1 суток при температуре 37°С. По истечении указанного срока фиксировали рост колоний.

Как видно из таблицы 1, только применение шампуня, приготовленного по заявленной рецептуре и содержащего фосфат полигексаметиленгуанидина, позволяет обеспечить потенциальное снижение концентрации грибков на поверхности волоса даже при смывании препарата на 2 порядка. При этом наблюдаемый фунгицидный эффект зафиксирован только у данного шампуня, а плацебо, несмотря на слабую антимикробную активность входящего в его состав амфотерного ПАВ EMPIGEN CDR60 не способно проявлять фунгицидную активность после его смывания с волос. “Низорал” таким свойством также не обладает.

Таблица 1 
Рост Candida albicans ATCC 885-653 на поверхности волос, обработанных шампунем с фосфатом полигексаметиленгуанидина в сравнении “Низоралом” 
Исследуемый объект Число клеток С. albicans в 1 мл грибковой суспензии 
1·10 8 1·107 1·106 1·105 1·10 4 1·10 3 1·102 
“Низорал” + + + + + + + 
Шампунь с фосфатом полигексаметиленгуанидином + + + + + + - 
Плацебо шампуня с фосфатом полигексаметиленгуанидином + + + + + + + 
Волосы, промытые водой без применения дополнительных моющих средств + + + + + + + 
Примечание: “+” - наличие роста грибков на поверхности волоса (р<0,05); “-” - его отсутствие (р<0,05) 


Результатом изобретения является антисеборрейный шампунь, обладающий высокой антимикробной активностью и потребительскими свойствами, в частности, не содержащий красителей, имеющий рН, близкий к физиологической норме и не имеющий выраженного специфического запаха. Кроме того, указанный состав позволяет при минимуме ингредиентов достичь оптимальных показателей вязкости и стабильности, а также не содержит компонентов, способных повлиять на цвет волос.

Источники информации

1. Fr Patent 2308624.

2. UK Patent 2187197, INT CL4 A 61 K 7/075, опубл. 28.02.86. 

3. Красножон Д.А. Ингредиенты шампуня против перхоти // Справочник по кожным и венерическим заболеваниям. - СПб.: Питер, 1995. - 230с.

4. Молочков В.А., Романенко Г.Ф., Кряжева С.С. Лечебные шампуни в терапии себореи и псориаза волосистой части головы // Вестник дерматологии и венерологии. - М., 1998. - №5. - С.76-78.

5. Красносельских Т.В., Мошкалова И.А., Михеев Г.Н. Основы наружной терапии болезней кожи. Серия “Библиотека врача-дерматовенеролога”. - Вып.2 / под ред. Соколовского Е.В. - СПб.: СОТИС, 1999. - 198с.

6. Романенко Г.Ф., Кряжева С.С. Лечебные шампуни американской научно-производственной корпорации “Шеринг-Плау” в терапии себореи и ее осложнений // Актуальные вопросы пластической, эстетической хирургии и дерматологии. - М.,1998. - С.104-107.

7. Пат. РФ 2170078, МПК7 А 61 К 7/075, 7/08, опубл. 10.07.2001.

8. Патент РФ 2154464, А 61 К 7/06, опубл. 20.08.2000.

9. О синтезе поли(алкиленгуанидинов) и поли(алкиенбигуанидинов) / П.А.Гембицкий, Я.И.Корявов, П.М.Ерусалимский, и др. // Ж. прикл. химии, - 1975, - №8, - С.1833-1836. Ю.Шварц А., Перри Дж., Бери Дж. Поверхностно-активные вещества и моющие средства. - М.: Издатинлит, 1960. - 555с.




ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


Антисеборейный шампунь, отличающийся тем, что он содержит фосфат полигексаметиленгуанидина, кокоафоацетат натрия, (C 12-С14-алкил) полиглюкозид, лимонную кислоту и воду очищенную при следующем соотношении компонентов, мас.%: 

Фосфат полигексаметиленгуанидина 0,25-0,5

Кокоамфоацетат натрия 6,0-10,0

(С12-С14-алкил)-полиглюкозид 6,0-10,0

Раствор кислоты лимонной 1%-ный 8,0-9,0

Вода очищенная до 100