РАСТВОРЯЮЩИЕСЯ ВНУТРИ РОТОВОЙ ПОЛОСТИ ИЗДЕЛИЯ, СФОРМОВАННЫЕ ПРЕССОВАНИЕМ, И СПОСОБ ИХ ПРОИЗВОДСТВА

РАСТВОРЯЮЩИЕСЯ ВНУТРИ РОТОВОЙ ПОЛОСТИ ИЗДЕЛИЯ, СФОРМОВАННЫЕ ПРЕССОВАНИЕМ, И СПОСОБ ИХ ПРОИЗВОДСТВА


RU (11) 2147227 (13) C1

(51) 7 A61K9/20, A61K47/26 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 17.09.2007 - действует 

--------------------------------------------------------------------------------

(14) Дата публикации: 2000.04.10 
(21) Регистрационный номер заявки: 96117252/14 
(22) Дата подачи заявки: 1995.01.27 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 1995.01.27 
(31) Номер конвенционной заявки: 6-10112 
(32) Дата подачи конвенционной заявки: 1994.01.31 
(33) Страна приоритета: JP 
(31) Номер конвенционной заявки: 6-86652 
(32) Дата подачи конвенционной заявки: 1994.04.25 
(33) Страна приоритета: JP 
(45) Опубликовано: 2000.04.10 
(56) Аналоги изобретения: EP 0 553 777 A2, 1993. WO 93/12769 A1, 1993. WO 93/15724 A1, 1993. WO 90/06136 A1, 1990. WO 92/10168 A1, 1992. SU 1 680 182 A1, 1991. 
(71) Имя заявителя: Яманоути Фармасьютикал Ко., Лтд. (JP) 
(72) Имя изобретателя: Такао Мизумото (JP); Есинори Масуда (JP); Мунео Фукуи (JP) 
(73) Имя патентообладателя: Яманоути Фармасьютикал Ко., Лтд. (JP) 
(85) Дата соответствия ст.22/39 PCT: 1996.08.31 
(86) Номер и дата международной или региональной заявки: JP 95/00102 (27.01.1995) 
(87) Номер и дата международной или региональной публикации: WO 95/20380 (03.08.1995) 
(98) Адрес для переписки: 129010, Москва, ул. Большая Спасская, 25, стр.3, ООО "Городисский и Партнеры" 

(54) РАСТВОРЯЮЩИЕСЯ ВНУТРИ РОТОВОЙ ПОЛОСТИ ИЗДЕЛИЯ, СФОРМОВАННЫЕ ПРЕССОВАНИЕМ, И СПОСОБ ИХ ПРОИЗВОДСТВА 

Изобретение может быть применено в фармацевтике. Предложены растворяющиеся внутри ротовой полости изделия, сформованные прессованием. Они включают гранулы, содержащие сахарид с низкой формуемостью и сахарид с высокой формуемостью. Изделия могут содержать активный ингредиент. Способ их производства включает гранулирование сахарида с низкой формуемостью с сахаридом с высокой формуемостью и последующее прямое прессование полученных гранул. Изделия быстро распадаются и растворяются в полости рта, но обладают достаточной твердостью, чтобы не ломаться на всех этапах их производства и распространения. Эти свойства обеспечивают легкое проглатывание их пациентами, в особенности детьми и пожилыми людьми. 2 с. и 17 з.п. ф-лы, 1 табл. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Изобретение относится к растворяющимся внутри ротовой полости изделиям, сформованным прессованием, которые быстро распадаются и растворяются в полости рта и которые обладают достаточной твердостью, и к способу их производства. Конкретно, настоящее изобретение относится к растворяющимся в ротовой полости изделиям, сформованным прессованием, которые применимы в области фармацевтики.

Термин "растворяющиеся в ротовой полости изделия, сформованные прессованием", так, как он используется в настоящем описании, означает сформованные прессованием изделия, которые демонстрируют практически достаточную способность распадаться и растворяться под действием слюны в то время, когда их просто держат без воды в ротовой полости, и которые обладают достаточной твердостью. Термин "практически достаточную способность распадаться и растворяться", так, как он используется здесь, означает, что пилюли распадаются и растворяются в ротовой полости в течение приблизительно от 1 до 120 секунд, предпочтительно в течение приблизительно от 1 до 60 секунд, и более предпочтительно в течение приблизительно от 1 до 40 секунд. Термин "достаточная твердость" означает, что пилюли обладают адекватной твердостью для того, чтобы не ломаться на всех этапах производства и этапах распространения.

Предшествующий уровень техники.

Существует мало лекарственных форм, в которых учтена необходимость обеспечить их легкое проглатывание пациентами, несмотря на разнообразие существующих известных лекарственных форм фармацевтических препаратов для принятия их внутрь. Соответственно, было уделено большое внимание выработке такой лекарственной формы, с которой не трудно иметь дело, особенно пожилым людям и детям, которые с трудом глотают препараты.

Например, в случае применения таблеток и капсул, которые часто используются в качестве препаратов, принимаемых внутрь, многие пациенты в возрасте и дети, у которых слабая глотательная способность, не желают принимать эти твердые препараты и жалуются на то, что лекарство трудно глотать, что оно застревает в глотке или в пищеводе. Таблетки, которые требуется жевать, не пригодны для пожилых людей и детей, имеющих слабую жевательную способность.

В тех случаях, когда используются порошки и гранулы, их трудно глотать из-за их склонности оставаться в полости рта и, таким образом, вызывать неприятные ощущения во рту. В некоторых случаях пожилые люди могут задохнуться при приеме порошков или же почувствовать боль и испытать неприятное ощущение из-за того, что гранулы застревают между искусственными зубами. Кроме того, порошки и гранулы должны приниматься после того, как будет разорвана каждая упаковка, но пожилым людям или детям часто оказывается трудно разорвать упаковку или же они просыпают часть содержимого этой упаковки.

Для приема внутрь этих оральных препаратов необходимо использовать воду, и пожилые люди и дети во многих случаях требуют большое количество воды из-за трудности, которую они испытывают при проглатывании. Однако бывает такая ситуация, когда воду следует пить умеренно, особенно перед отходом ко сну, из-за проблемы освобождения мочевого пузыря ночью. Кроме того, в тех случаях, когда пациенты должны постоянно принимать препараты внутрь во время своей повседневной жизни, у них могут быть трудности, в зависимости от обстоятельств, в получении воды, а это приводит к ухудшению условий для соблюдения режима приема.

Считается, что сиропы и подобные вещества представляют собой желаемую лекарственную форму для пожилых людей и детей, но нельзя рассчитывать на то, что эти пожилые люди и дети, которые испытывают трудности в определении необходимого объема, смогут принимать препараты в правильной дозировке. Кроме того, поскольку имеется много пожилых людей, которые почти не в состоянии самостоятельно принимать жидкие препараты внутрь, такие формы дозировки не всегда могут рассматриваться в качестве пригодной формы дозировки для пожилых людей и детей ввиду затруднений, испытываемых ими во время приема медикаментов, за исключением тех случаев, когда пациент имеет возможность просить помощи у сиделки.

Принимая во внимание такие обстоятельства, были сделаны попытки производить такие растворяющиеся внутри ротовой полости препараты, как препараты, пригодные для пожилых людей и детей. Однако их практически мало из-за таких недостатков, как:

(1) сложные стадии производства и требуемые вложения в новые установки и оборудование для производства таких препаратов;

(2) ограниченность в применении активных составляющих веществ, и

(3) трудность в обращении с такими препаратами из-за их недостаточной твердости, связанной с быстрым распадом и растворением в полости рта, которые стремятся достигнуть в качестве отличительных признаков препаратов.

Когда принимается во внимание такое приближающее социальное обстоятельство, как пожилой возраст, то получение практичного препарата, который можно легко использовать, особенно пожилым людям, становится насущной необходимостью, поскольку частота приобретения хронических заболеваний повышается с увеличением возраста, а пациенты пожилого возраста имеют склонность принимать лекарственные средства в течение длительного времени. Желательно также получить такой препарат, который можно легко глотать и с которым нетрудно иметь дело в соответствии с возможностями и условиями жизни каждого пациента для того, чтобы поддерживать уровень жизни.

Японская патентная публикация N 58-24410 раскрывает способ производства пористых таблеток, обладающих прекрасным свойством распадаться, который включает в себя: смешивание содержимого таблетки с растворителем, который инертен по отношению к содержимому таблетки и который замерзает при температуре в диапазоне от -30oC до +25oC, причем данный растворитель применяется в количестве от 5 до 80% по весу от общего веса смеси; затвердевание смеси путем помещения этой смеси в инертную охлаждающую среду; прессование затвердевшей смеси при температуре ниже точки замерзания растворителя для превращения смеси в таблетки; и затем проведение выпаривания растворителя при помощи сушки сублимацией, непосредственной сушкой или иными подобными способами.

Выложенная японская патентная заявка N 3-86837 раскрывает легко растворяющееся вещество-носитель, обладающее достаточной прочностью, достигаемой в результате допускаемого контакта композиции, включающей растворимый в воде водный гель или пенистое вещество, с безводным органическим жидким осушающим веществом, таким как безводный этиловый спирт, при температуре около 0oC или ниже, до тех пор, пока из этой композиции не будет в значительной степени удалена вода.

Каждый из этих производственных процессов требует, однако, наличия сложных производственных стадий и дополнительного производственного оборудования, такого как сублимационная сушилка и подобные ей устройства, таким образом, каждый из них связан с высокой стоимостью производства.

Выложенная японская патентная заявка N 2-32014 раскрывает твердый препарат в форме таблеток, изготовленных влажным способом, которые пригодны для приема внутрь. Однако, поскольку эти таблетки получаются путем приготовления влажной массы с использованием этилового спирта/воды или только воды и высушивания массы в формочке, способ изготовления таких таблеток отличается низкой производительностью по сравнению с обычными производственными способами.

Выложенная японская патентная заявка N 61-15830 раскрывает композицию, нейтрализующую кислоту, имеющую пористую сверхтонкую кристаллическую структуру, которая содержит вещество, нейтрализующее кислоту, сладкий материал для кондитерского применения и кондитерскую основу, содержащую пластификатор. Выложенная японская патентная заявка N 3-209336 раскрывает фармацевтическую композицию, которая получается путем равномерной дисперсии частиц по меньшей мере одного фармацевтически активного соединения в кристаллических матрицах прозрачного сахарного спирта, полученного из по крайней мере одного моносахарида или полисахарида. Любой из этих способов производства, однако, имеет недостаток, состоящий в том, что применение активных составляющих веществ ограничено в связи с проблемой термостойкости, поскольку этап расплавления сахарных компонентов происходит при температуре 100oC или выше.

Кроме того, хотя растворяющийся внутри ротовой полости фармацевтический препарат в настоящее время можно приобрести у компании Р.П. Шерер (R.P. Scherer) под торговым названием Зидис (Zydis), он крайне дорог, поскольку требует дополнительного промышленного оборудования, такого как, например, сублимационная сушилка и подобное ей, поскольку его производство осуществляется в процессе сублимации и для его изготовления требуется продолжительное время. К тому же, поскольку фармацевтический препарат, получаемый путем сублимационной сушки, имеет малую стойкость, необходима особая осторожность при обращении с ним, и потому он не является удовлетворительным для использования пожилыми людьми. Например, в отличие от обычных таблеток, этот препарат невозможно просто вынуть, нажимая упаковку, в тех случаях, когда он содержится в упаковке (ВИУ: выдавить из упаковки).

Упомянутый выше растворяющийся в ротовой полости фармацевтический препарат, получаемый путем сублимации (в дальнейшем называемый в настоящем описании как "сублимированный препарат"), обладает отличными свойствами, особенно при распадении и растворении, но он не удовлетворителен по сроку хранения, поскольку он не обладает достаточной стойкостью для сохранения своих лекарственных форм во время этапов изготовления и распределения.

В дополнение к стандартному способу сублимационной сушки сообщалось о других растворяющихся в ротовой полости фармацевтических препаратах, которые изготавливаются при помощи таблетирования.

Выложенная японская патентная заявка N 5-271054 раскрывает то, что можно изготовить растворяющиеся в ротовой полости таблетки, имеющие достаточную прочность и пористую структуру, которые быстро распадаются и растворяются в полости рта, при помощи приготовления смеси из активного составляющегося вещества, сахарида и воды в достаточном количестве, для того, чтобы смочить поверхность гранул сахарида, таблетирования смеси в таблетки и высушивания таблеток.

Любой из упомянутых выше растворяющихся в ротовой полости фармацевтических препаратов, полученных путем таблетирования (в дальнейшем называемых как "таблетированный препарат" в настоящем описании), не требует этапов производства для получения сублимированных препаратов и является удовлетворительным по срокам хранения, благодаря его достаточной стойкости для сохранения его дозировочных форм на всех этапах распределения. Однако, поскольку таблетированный препарат изготавливается таким образом, что смесь или композиция просто подвергаются таблетированию, по-прежнему сохраняются большие возможности для улучшения процессов распадения и растворения в ротовой полости, которые являются отличительными признаками растворяющихся в ротовой полости фармацевтических препаратов.

Кроме того, следующие далее документы уделяют основное внимание формуемости сахарида и непосредственному таблетированию. Выложенная японская патентная заявка N 5-310558 раскрыла, что когда маннит и лактоза, которые отличаются плохой связующей способностью и низкой формуемостью, смешиваются с гранулами сорбита, имеющего объемную плотность меньше 60 г/100 мл, количества других добавок, имеющих высокую формуемость, таких как соединения целлюлозы, соединения акриловой кислоты, желатина и тому подобного, могут быть уменьшены и можно получить твердые фармацевтические композиции, которые обладают прекрасным свойством распадаться. Аналогично этому, выложенная японская патентная заявка N 59-118059 и DE-A-161638 раскрывают препарат, в котором используется сорбит, обладающий особой объемной плотностью. На основании этих документов можно предположить, что сорбит, обладающий особой объемной плотностью, может действовать в качестве связующего вещества в то время, когда выполняется непосредственное таблетирование. Однако изобретения, изложенные в этих документах, относятся к добавке и производственному способу для получения улучшенной прочности в условиях обычного давления при таблетировании для получения таблеток, и их целью является производство добавки для непосредственного таблетирования.

Согласно выложенной японской патентной заявке N 5-170669, формуемость лактозы улучшается путем добавления сахарного спирта в лактозу, имеющую высокое содержание -лактозы, и высушивания этого водного раствора при помощи вальцовой сушки.

Однако, поскольку требуются специальные сахариды, эти процессы оказываются сложными и дорогостоящими, и поэтому непрактичными.

Патент США N 4698101 раскрывает вспомогательное фармацевтическое вещество, усиливающее действие другого препарата, основанного на фруктозе, которая получается при помощи гранулирования фруктозы вместе с водным раствором мальтозы, и который может быть подвергнут непосредственному таблетированию.

Выложенная японская патентная заявка N 4-505918, основанная на заявке РСТ, раскрывает вспомогательное фармацевтическое вещество, усиливающее действие другого препарата, которое основано на фруктозе, получаемой путем гранулирования фруктозы вместе с водным раствором многоатомного спирта, содержащим сорбит, мальтит, лактит, ксилит, маннит, изомальтол или их смесь, и который может быть подвергнут непосредственному прессованию.

Хотя фруктоза используется в качестве ядра для гранулирования, эти документы относятся к стандартным таблеткам, а не к растворяющимся в ротовой полости таблеткам. Кроме того, проблема возникает в том случае, когда с ними обращаются так, как обычно, а гранулы, благодаря высокой гигроскопичности фруктозы, абсорбируют влагу, и в результате невозможным оказывается получение достаточной текучести, что приводит к проявлению тенденции, препятствующей таблетированию.

Целью настоящего изобретения является обеспечение:

(1) растворяющегося в ротовой полости изделия, сформованного прессованием, которое демонстрирует быстрое распадение и растворение в ротовой полости и имеет твердость, достаточную для того, чтобы избежать поломки,

(2) способа производства растворимого в ротовой полости изделия, сформованного прессованием, при использовании обычно применяемых стадий производства,

(3) растворяющегося в ротовой полости изделия, сформованного прессованием, которое легко принимать без воды, и способ производства такого изделия, и

(4) полезного растворимого в ротовой полости изделия, сформованного прессованием, которое имеет отличные качества при его промышленном производстве и однородность содержания активного ингредиента и постоянство лекарственных форм.

Раскрытие сущности изобретения.

Обычно изделия, получаемые при помощи прессования, такого как таблетирование (прессованные изделия, такие как таблетки), обладают как изделия достаточной твердостью. Однако они изготавливаются без учета необходимости быстрого распадения и растворения в ротовой полости, поскольку целью таких изделий является осуществление абсорбции активных ингредиентов путем распадения и растворения изделий в пищеварительных трактах при оральном приеме.

В соответствии с этим, их распадение и растворение в ротовой полости были недостаточными и достижение одновременного распадения и растворения было невозможным.

Для того чтобы решить упомянутые выше проблемы, сырьевой материал для создания растворяющихся в ротовой полости изделий, сформованных прессованием, должен одновременно обладать следующими качествами. Конкретно, он должен обладать быстрой скоростью растворения в ротовой полости и высокой формуемостью для того, чтобы обеспечить достаточную твердость в процессе производства изделий таким способом, как таблетирование.

Первое, авторы настоящего изобретения изучили сахариды, которые обычно используются в качестве добавки, такой как наполнитель, в качестве сырьевого материала для изделий, сформованных прессованием, для приема через ротовую полость.

Были замерены время растворения в ротовой полости и твердость таблеток, получаемых путем таблетирования при давлении от 10 до 50 кг/см2 различных сахаридов, обычно используемых в качестве добавок, как носителей фармацевтического препарата.

В результате, не удалось найти сырьевой материал, который отвечал бы упомянутым выше двум характеристикам одновременно, но вместе с тем неожиданно было установлено, что сахариды делятся на две группы, то есть те, которые демонстрируют быструю скорость растворения в ротовой полости, если они изготовлены в виде таблеток, и те, которые обладают высокой формуемостью для того, чтобы обеспечить достаточную твердость.

Однако, когда сахариды с низкой формуемостью или с высокой формуемостью использовались отдельно при формовании изделий прессованием, одновременно не достигалась достаточная твердость и быстрое распадение и растворение в ротовой полости.

В связи с этим, сахарид с низкой формуемостью оказывался плохим в отношении формуемости, но демонстрировал заметно короткий срок растворения в ротовой полости, не превышающий 15 секунд в тех случаях, когда он был сформован в виде таблеток. Однако не достигалась достаточная твердость. Например, когда из 150 мг сахарида с низкой формуемостью изготавливается таблетка с использованием штампа диаметром в 8 мм и при давлении в 50 кг/см2, не достигается достаточная твердость таблетки.

Таким же образом, сахарид с высокой формуемостью показал, как и следовало ожидать, отличные качества при формовании, но его свойство разложения в ротовой полости было хуже, чем у сахарида с низкой формуемостью.

Например, когда из 150 мг сахарида с высокой формуемостью изготавливается таблетка с использованием штампа диаметром в 8 мм и при давлении в 50 кг/см2, не достигается быстрое распадение и растворение в ротовой полости, хотя и была получена достаточная твердость таблетки.

Более того, быстрое распадение и растворение в ротовой полости не достигалось, когда сахарид с низкой формуемостью и сахарид с высокой формуемостью просто смешивались (физическая смесь) и таблетировались. Например, когда смешивались 189 г лактозы, 10 г мальтита и 1 г стеарата магния, и смесь таблетировалась в виде таблеток, каждая из которых весила 300 мг, при применении роторной таблеточной машины, использующей 10 ммR штамп диаметром 10 мм при давлении 441 кг/см2, быстрое распадение и растворение в ротовой полости не достигались.

После этого настоящие изобретатели провели обширные исследования комбинаций сахаридов с низкой формуемостью, которые обладают высокой скоростью растворения, с сахаридами, обладающими высокой формуемостью, их пропорций при смешивании, способы смешивания и тому подобного, с целью найти способ, который бы мог соответствовать одновременно двум характеристикам, а именно улучшенной формуемости сахаридов с низкой формуемостью для получения достаточной твердости во время формирования прессованием при сохранении их высокой скорости растворения. В результате был получен интересующий сырьевой материал путем исправления недостатков сахаридов, имеющих низкую формуемость, но обладающих отличными качествами при распадении и растворении, а именно, сахаридов с низкой пластичностью, и недостатков сахаридов с высокой пластичностью, который был получен, когда сахарид с низкой формуемостью подвергался гранулированию вместе с сахаридами, имеющими высокую формуемость. Прессованные изделия, полученные из этого сырьевого материала, когда он подвергался обычному применяемому формованию прессованием, такому как стадия таблетирования, проявили достаточную твердость и быстрое распадение и растворение, когда их держали во рту.

Другими словами, настоящие изобретатели провели тщательные исследования растворяющихся в ротовой полости изделий, сформованных прессованием, с целью решить упомянутые выше проблемы и, в результате, нашли, что когда сырьевой материал, полученный путем гранулирования сахарида с низкой формуемостью, демонстрирующего быстрое распадение и растворение, вместе с сахаридом, имеющим высокую формуемость, подвергается обычному этапу формования, полученные изделия демонстрируют быстрое распадение и растворение в ротовой полости, когда их просто держат во рту, и обладают достаточной твердость, так что лекарственные формы не ломаются на стадии производства и стадии распределения. Настоящее изобретение было выполнено на основе указанного заключения.

Дополнительно, растворяющиеся в ротовой полости изделия, сформованные прессованием, полностью отличаются от обычных растворяющихся в ротовой полости препаратов как по составу, так и по форме, поскольку на стадии гранулирования в качестве связующего вещества использовался сахарид с высокой формуемостью вместо обычно применяемых растворяющихся в воде полимерных связующих веществ, таких как гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ) и гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ).

Кроме того, настоящее изобретение было основано еще на одном заключении, состоящем в том, что сахарид с низкой формуемостью, гранулированный с сахаридом, имеющим высокую формуемость, может быть использован в качестве сырьевого материала, пригодного для получения растворимых в ротовой полости изделий, формуемых прессованием, предпочтительно растворимых в ротовой полости таблеток.

Таким образом, согласно настоящему изобретению, получено растворяющееся в ротовой полости изделие, сформованное прессованием, способное быстро распадаться и растворяться в ротовой полости, которое состоит из одного сахарида с низкой формуемостью и другого сахарида с высокой формуемостью. Термин "сахарид с низкой формуемостью", так, как он используется в настоящем описании в качестве одного их компонентов настоящего изобретения, означает сахарид, который обычно демонстрирует твердость от 0 до 2 кг при условии, что таблетка изготовлена из 150 мг сахарида с использованием штампа диаметром в 8 мм при давлении от 10 до 50 кг/см2. Примеры таких сахаридов включают лактозу, маннит, глюкозу, сахарозу, ксилит и подобные им вещества, из которых лактоза и маннит предпочтительны.

Эти сахариды могут применяться отдельно и в виде смеси из двух или больше.

Термин "сахарид с высокой формуемостью", так, как он используется в настоящем описании, означает сахарид, который обычно демонстрирует твердость 2 кг или более при условии, что таблетка изготовлена из 150 мг сахарида с использованием штампа диаметром в 8 мм при давлении от 10 т до 50 кг/см2. Примеры таких сахаридов включают мальтозу, мальтит, сорбит, олигосахариды и подобные им вещества, из которых мальтоза и мальтит предпочтительны.

Олигосахарид, примененный в настоящем изобретении, не особенно ограничивается до тех пор, пока этот олигосахарид демонстрирует быстрое растворение в ротовой полости и состоит из двух или более остатков моносахаридов. Олигосахариды, состоящие из от 2 до 6 моносахаридных остатков, предпочтительны, а тип и комбинации моносахаридных остатков, составляющих олигосахарид, не ограничены. Наглядные примеры олигосахарида включают порошок лактосахарозы (например, Nayka Oligo LS-55P (название продукта), производства Hayashibara Sheji; Co, Ltd).

Олигосахариды можно классифицировать как гомоолигосахариды и гетероолигосахариды, на основании типа и комбинации моносахаридных остатков, составляющих олигосахарид, и они оба могут быть использованы для настоящего изобретения.

Растворяющееся в ротовой полости изделие, сформованное прессованием согласно настоящему изобретению, использует сахарид с низкой формуемостью в качестве основного ингредиента, при соотношении смешивания сахарида с высокой формуемостью с сахаридом, имеющим низкую формуемость, в пределах от 2 до 20%, предпочтительно от 5 до 10%.

Если соотношение смешивания меньше 2%, то невозможно добиться достаточной твердости таблеток, что приводит к тому, что таблетки легко ломаются во время хранения или транспортировки, или тогда, когда они вынимаются из упаковки. Если соотношение смешивания больше 20%, твердость таблеток становится чрезмерной и невозможно добиться желательного быстрого распадения и растворения в ротовой полости. Более предпочтительно, когда соотношение смешивания оказывается в диапазоне от 5 до 10%, с точки зрения эффективности процесса гранулирования, если принять во внимание промышленную применимость этого процесса.

Более предпочтительно для настоящего изобретения, когда используются гранулы, полученные при помощи гранулирования лактозы и/или маннита, которые обладают низкой формуемостью, вместе с мальтозой или мальтитом, имеющими высокую формуемость, в количестве от 5 до 7,5% по весу, основанным на общем весе растворяющейся в ротовой полости пилюле, сформированной прессованием. Активное составляющее вещество может быть смешано (1) на этапе смешивания активного составляющего вещества с сахаридом, имеющим низкую формуемость, или

(2) на этапе смешивания активного составляющего вещества с гранулами, полученными при помощи гранулирования сахарида с низкой формуемостью вместе с сахаридом с высокой формуемостью. В качестве альтернативы, активное составляющее вещество может быть смешано (3) на этапе смешивания гранул, полученных путем гранулирования сахарида с низкой формуемостью вместе с сахаридом с высокой формуемостью, и гранул, полученных путем гранулирования активного составляющего вещества вместе с сахаридом, имеющим высокую формуемостью, (4) на этапе гранулирования сахарида с низкой формуемостью вместе с обоими и активным составляющим веществом и сахаридом, имеющим высокую формуемость, в любом порядке, (5) на этапе покрытия сахарида с малой формуемостью (центральное ядро) сахаридом с высокой формуемостью (первый слой) и затем активным составляющим веществом (второй слой), и гранулирования полученного продукта вместе с сахаридом с высокой формуемостью, или (6) на этапе покрытия сахарида с малой формуемостью активным составляющим веществом, и гранулирование покрытого продукта вместе с сахаридом с высокой формуемостью. Сахарид с высокой формуемостью может добавляться, предпочтительно, в количестве от 5 до 7,5% по весу от общего веса растворяющегося в ротовой полости изделия, сформованного прессованием, например общего веса сахарида с низкой формуемостью или общего веса сахарида с низкой формуемостью и активного ингредиента.

Гранулометрический состав частиц и диаметр частиц гранул конкретно не ограничивается до тех пор, пока поддерживается текучесть, и для таблетирования может быть использован обычный гранулометрический состав частиц. Размер частиц, например, может составлять 1000-10 мкм.

Активные ингредиенты, которые должны использоваться для приготовления препарата согласно настоящему изобретению, особенно не ограничиваются, при этом предпочтительные примеры включают лекарственные средства для использования пациентами, которые испытывают трудности при проглатывании таблеток пожилыми людьми и детьми, лекарственные средства для использования их пациентами, которым необходимо принимать лекарства без воды, препараты для использования пациентами, которые имеют ограничения в приеме воды, и лекарства, которые принимаются дозами.

Наглядными примерами лекарств, имеющих большую полезность, являются следующие:

нейтрализаторы кислотности, такие как бикарбонат натрия, сухой гель гидроокиси алюминия, углекислый кальций, гидроокись магния, силикат алюмината магния, синтетический силикат алюминия, синтетический гидрокальцит, двойная гидроокись магния и алюминия, гель гидроокиси алюминия, соосажденный продукт гидроокиси алюминия и бикарбоната натрия, продукт гидроокиси алюминия и бикарбоната натрия, смешанный гель гидроокиси алюминия и углекислого магния, соосажденный продукт гидроокиси алюминия, углекислого магния и гидроокиси калия, двойной метасиликат алюминия и магния, тройной силикат алюминия, бисмагния и висмута, соосажденный продукт гидроокиси магния и двойной соли сернокислого калия и сернокислого алюминия, раковина устрицы в порошке, аминоуксусная кислота, экстракт скополиа и тому подобные;

противодействующие раздражающему воздействию на рецепторы серотина 5HT3, такие как (R)-5-[(1-метил-3-индолил)карбонил] -4,5,6,7-тетрагидро-1H-гидрохлорид бензимидазола и его соли, онданзетрон, гранизетрон и тому подобные;

нестероидные противовоспалительные лекарства, такие как индометацин, ибупрофен, ибуфенак, альклофенак, диклофенак, мефенамическая кислота, флурбипрофен, флуфенамическая кислота, кетопрофен, фенилбутазон, метилсалицилат и тому подобные;

стероидные противовоспалительные лекарства, такие как кортизон, гидрокортизон, преднизолон, декаметазон, бетаметазона дипропионат, валерат бетаметазона, триамцинолон, ацетонид флюоцинолона и тому подобные;

мочегонные средства, такие как бендрофлюметиазид, политиазид, метилклотиазид, трихлорметилазид, циклопентиазид, пентилгидрохлортиазид, гидрохлортиазид, буметанид и тому подобные;

антипсихопатические лекарства, такие как эмонаприд, диазепам, нитразепам, флюнитразепам, лорезепам, празепам, флюдиазепам, клоназепам, хлорпромазин, резерпин, клофлюперол, трифлюперол, галоперидол, моперон, бромперидол, этизолам и тому подобные;

снотворные лекарства, такие как барбитал, тиопентал, фенобарбитал, циклобарбитал, лорметазепам, триазолам, альпразолам и тому подобные;

противоэпилептические средства, такие как этосуксимид, вальпроат натрия, ацетазолиамид, мепробамат и тому подобные;

средства для лечения болезни Паркинсона, такие как хлорзоксазон, леводопа и тому подобные;

антирвотные средства, такие как метоклопрамид, гидрохлорид метоклопрамида и тому подобные;

гормональные препараты, такие как инсулин, тестостерон, метилтестостерон, прогестерон, эстрадиол и тому подобные;

болеутоляющие средства, такие как морфин, аспирин, кодеин, ацетанилид, аминопирин, локсопрофен и тому подобные;

сульфаниламидные лекарственные препараты, такие как сульфамин, сульфамонометоксин, сульфаметизол и тому подобные;

коронарные сосудорасширяющие препараты, такие как нитроглицерин, изосорбид, динитрат, тетранитрат пентаэритритила, пропатилнитрат, дипиридамол, папаверин HCl и тому подобные;

противодействующие раздражению рецептора H2 препараты, такие как фамотидин, циметидин, ранитидин HCl, ацетат роксатидина HCl и тому подобные;

лекарства для лечения аритмии, такие как аджималин, пинодолол, пропранолол, хинидин, амринон, милринон и тому подобные;

сердечные средства, такие как кофеин, дигоксин, дигитоксин и тому подобные;

средства противодействия кальцию, такие как никардипин HCl, дилтиазем HCl, нивадипин, нифедипин, нитрендипин, нисолдипин, нимодипин, нилудипин и тому подобные;

антигистаминные лекарства, такие как дифенгидрамин HCl, карбониксамин, дифенилпиралин, фенбензамин, малеат хлорфенирамина, малеат бромфенирамина, дифенилимидазол, клемизол и тому подобные;

антибиотики, такие как тетрациклин, окситетрациклин, метациклин, доксициклин, миноциклин, хлорамфениколы, эритромицин, линкомицин, пенициллин G, клиндамицин, канамицин, фрадиомицин, стрептомицин, гентамицин и тому подобные;

лекарства против новообразований, такие как 5-фторурацил, урацил, цитарабин, флоксуридин бусульфан, актиномицин, блеомицин, митомицин и тому подобные;

средства от диабета, такие как глиденкламид, эпалрестат и тому подобные;

средства от подагры, такие как аллопуринол, колчицин, бензбромарон и тому подобные;

средства от аллергии, такие как фумарат кетотифена, кромогликат натрия, амлексанокс и тому подобные;

средства против повышенного кровяного давления, такие как клонидин, атенолол, доксазосин, бисопролол, цилазаприл, лизиноприл, нилвадипин, манидипин, динитрат исосорбида, дилтиазем, никорандил, сульфат ганетидина, амосулалол HCl, алацеприл, делаприл HCl, малеат эналаприла и тому подобные;

препараты для лечения центральной нервной системы, такие как инделоксазин HCl, тиаприд HCl, бифемелан HCl и тому подобные;

средства возбуждения канала калия, такие как YM934 (2-(3,4-дигидро-2,2-диметил-6-нитро-2H-1,4-бензоксазин-4-ил)-пиридин N-оксид) и тому подобные;

релаксанты скелетных мышц, такие как натрия дантролен и тому подобные;

противосудорожные средства, такие как эперисон HCl, тизанидин HCl, бутилскополамин, атропин метилбромид и тому подобные;

средства против излишнего жира, содержащегося в крови, такие как зимвастатин, правастатин натрий и тому подобные;

средства при расширении бронхов, такие как фумарат формотерола, сульфат салбутамола, прокатерол HCl и тому подобные;

блокаторы адренергических рецепторов , такие как гидрохлорид тамсулозина, правзозин и тому подобные;

препараты, снижающие содержание сахара в крови,

противозачаточные средства, принимаемые орально,

болеутоляющие/противовоспалительные препараты, такие как локсопрофен и тому подобные;

препараты, улучшающие подвижность пищеварительного тракта, такие как домперидон, циспарид и тому подобные;

препараты против гастрита и язвы желудка, такие как тепренон и тому подобные;

препараты для лечения остеопороза, такие как альфакальцидол и тому подобные;

средства лечения увеличенной предстательной железы, такие как ацетат хлормадинона и тому подобные;

отхаркивающие средства, такие как амброхол и тому подобные;

препараты, лечающие аллергический ренит, такие как оксатомид, кетотифен и тому подобные;

препараты для лечения астмы, такие как азеластин, прокатерол, терфенадин и тому подобные; и

препараты животного происхождения, имеющие жаропонижающее/болеутоляющее/противовоспалительное действие, пептическое противоязвенное действие и тому подобные, и средства из органов животных для лечения органа размножения и тому подобные.

Кроме того, поскольку растворяющаяся в ротовой полости пилюля, сформованная прессованием, согласно настоящему изобретению принимается так, что распадение и растворение происходит в ротовой полости, ее можно применять в тех случаях, в которых активное составляющее вещество всасывается в ротовой полости тогда, когда это требуется. В связи с этим могут быть подтверждены примерами следующие пептиды в дополнение к упомянутым выше активным составляющим веществам.

В качестве типичных пептидов могут быть эффективно использованы как активные составляющие вещества согласно настоящему изобретению различные полипептиды, протеины и их производные и подобные им, которые склонны быть разрушенными в верхней части пищеварительного тракта, но которые всасываются в нижней части пищеварительного тракта и оказывают физиологическое воздействие. Примеры подобных пептидов включают в себя инсулин, кальцитонин, ангиотензин, вазопрессин, десмопрессин, LH-RH (лютеостимулирующий гормон - облегчающий гормон), соматостатин, глюкагон, окаситоцин, гастрин, циклоспорин, соматомедин, секретин, h-ANP (свойственный человеку пептид, относящийся к предсердию, усиливающий отделение натрия), АСТН (адренокортикотропный гормон), MSH (меланофорстимулирующий гормон), -эндорфин, дипептид мурамила, энкефалин, ньюротензин, бомбезин, VIP (сосудоактивный кишечный полипептид), CCK-8 (холецистокинин-8), PTH (паращитовидный гормон), CGRP (кальцитонинновый, связанный с геном полипептид), TRH (выделяющий гормон передней доли гипофиза), эндотелин, hGH (гормон роста человека) и цитокины, такие как интерльюкин, интерферон, ген стимулирования колонии, ген омертвения опухоли и т.д., также как и производные этих пептидов.

Вышеупомянутые пептиды и протеины выключают фармакологически активные производные и гомологи в дополнение к естественно полученным. Например, кальцитонин, который может быть использован в настоящем изобретении, включает свои аналоги, такие как (Asul, 7]-кальцитонин угря (элкатонин) в дополнение к существующим в природе продуктам, таким как кальцитонин лосося, кальцитонин, свойственный человеку, свиной кальцитонин, кальцитонин угря и куриный кальцитонин. Что касается инсулина, человеческого инсулина, свиного инсулина и бычьего инсулина, и кроме того, их гомологов, таких как рекомбинанты и им подобные, то они включены также.

Предпочтительными активными составляющими веществами, примененными в настоящем изобретении, являются фамотидин, гидрохлорид тамсулозина и YM934.

Активные ингредиенты не особенно ограничены, и не только фармацевтические препараты, но также различные другие вещества могут быть использованы в препарате согласно настоящему изобретению, при учете характерной им природы, которые включают, например, диагностические препараты, такие как контрастное вещество и ему подобные, здоровую пищу, физиологически функционирующую пищу и средства для ротовой полости, такие как препарат, уничтожающий дурной запах при дыхании, препарат против налета на зубах и им подобные.

Предпочтительно, активный ингредиент может быть применен в количестве от 50% (в весовом отношении) и меньше, предпочтительно 20% (в весовом отношении) или меньше, относительно общего количества твердых компонентов, хотя он изменяется в зависимости от природы каждого активного ингредиента компонента, который должен быть использован.

Сырьевой материал для растворимых в ротовой полости изделий, сформованных прессованием согласно настоящему изобретению, получается путем гранулирования сахарида с низкой формуемостью вместе с сахаридом с высокой формуемостью. Использование такого сырьевого материала делает возможным изготовление растворимых в ротовой полости изделий, сформованных прессованием, которые быстро распадаются и растворяются в ротовой полости. Как следствие, при изготовлении прессованных изделий согласно настоящему изобретению заданные цели могут быть достигнуты путем добавления интересующего активного ингредиента в основном на любом этапе производственного процесса. Активное составляющее вещество может находиться в любой части растворимых в ротовой полости пилюль, сформованных прессованием, согласно настоящему изобретению.

Хотя и не особенно ограниченные, пояснительные примеры сырьевых материалов, содержащих активные ингредиенты, включают (I) сырьевой материал, который содержит гранулы, полученные путем гранулирования активного составляющего вещества и низкоформуемого сахарида вместе с высокоформуемым сахаридом, (II) сырьевой материал, который содержит активное составляющее и гранулы, полученные путем гранулирования сахарида с низкой формуемостью вместе с сахаридом, имеющим высокую формуемость, (III) сырьевой материал, который содержит гранулы, полученные путем гранулирования сахарида с низкой формуемостью вместе с сахаридом, имеющим высокую формуемость, и другими гранулами, полученными путем гранулирования активного ингредиента вместе с высокоформуемым сахаридом, (IV) сырьевой материал, который содержит гранулы, полученные путем гранулирования сахарида с низкой формуемостью вместе с активным составляющим веществом и высокоформуемым сахаридом в любом порядке, (V) сырьевой материал, который получен путем покрытия сахарида с низкой формуемостью (центральное ядро) сахаридом, имеющим высокую формуемость (первый слой), покрытия полученного продукта активным составляющим веществом (второй слой) и затем путем гранулирования полученного продукта вместе с высокоформуемым сахаридом (третий слой), и (IV) сырьевой материал, который получен путем покрытия сахарида с низкой формуемостью активным составляющим веществом и путем гранулирования покрытого продукта вместе с сахаридом с высокой формуемостью.

Активный ингредиент может добавляться в любую часть состава и на любой стадии производства.

Особенно предпочтительным вариантом воплощения является вышеназванная конструкция (V), когда доза активного ингредиента чрезвычайно мала и равномерности содержания активного ингредиента вряд ли возможно достигнуть. Если активный ингредиент обладает низкой формуемостью, предпочтительными являются вышеназванные конструкции (I) и (III).

В результате, каждое из растворяющихся в ротовой полости изделий, сформованных прессованием согласно настоящему изобретению, включает активный ингредиент, сахарид с низкой формуемостью и сахарид с высокой формуемостью, и получается она, когда гранулы подвергаются формованию прессованием после конечного гранулирования вместе с высокоформуемым сахаридом.

Вообще, предпочтительно использовать активные ингредиенты, которые не вызывают неприятный вкус в то время, когда они растворяются. Когда используется компонент, который вызывает неприятный вкус, предпочтительно применять соответствующую маскирующую обработку (например, WO 92/09275).

Кроме того, когда желательно, чтобы активному ингредиенту была придана форма замедленного выделения, предпочтительно использовать соответствующую обработку для замедленного выделения (например, патент Канады N 2038400-00) для того, чтобы выделение активного ингредиента из полученных гранул можно было бы контролировать.

Твердый препарат согласно настоящему изобретению имеет достаточную твердость (прочность) обращения (особенного обращения, относящегося к препарату) и поэтому он может быть использован на практике таким же образом, как и обычные таблетки. Термин "достаточную твердость для обращения, относящегося к препарату", так, как он использован здесь, означает твердость, которая может выдержать по крайней мере пузырчатую упаковку, и такую твердость, которая может выдержать также и другие виды обращения при доставке, переноске и тому подобное.

Твердость по направлению длины таблетки может быть использована в качестве индекса твердости, который применим к пузырчатым упаковкам, а именно, твердости, необходимой для извлечения препарата путем его выдавливания через лист покрытия обычной пузырчатой упаковки. Такая твердость изменяется в зависимости от размера и формы таблеток, и предпочтительно она может быть равной 1,0 кг или больше, если таблетка имеет диаметр около 8 мм, 1,5 кг или более для диаметра около 10,0 мм и 2,0 кг или больше для диаметра около 12,0 мм. Твердый препарат согласно настоящему изобретению имеет достаточную твердость для того, чтобы вынуть препарат из пузырчатой упаковки, независимо от его размера.

Что касается твердости для упаковки в бутылки (упаковка в виде контейнера, изготовленного из стекла, пластиков и т.д., в который уложены таблетки), т. е. твердости, необходимой для того, чтобы выдержать контакт между таблетками и между таблеткой и стенкой контейнера в то время, когда бутылочный контейнер транспортируется или переносится, то предпочтительно, чтобы таблетка могла обладать твердостью в 3 кг или больше. Препарат согласно настоящему изобретению имеет достаточную твердость для транспортировки или переноски внутри бутылочной упаковки, которая содержит препарат.

Термин "быстрое разложение и растворение", так, как он используется здесь, означает практически достаточное разложение или растворение препарата при воздействии слюны в ротовой полости без использования воды. Термин "практически достаточное разложение или растворение" означает, что препарат распадается или растворяется в ротовой полости обычно в пределах примерно от 1 до 120 секунд, предпочтительно в пределах примерно от 1 до 60 секунд, более предпочтительно в пределах примерно от 1 до 40 секунд, хотя могут быть отличия в зависимости от индивидуального человека.

Препарат согласно настоящему изобретению быстро становится хрупким под воздействием слюны в ротовой полости и постепенно распадается и растворяется, а разложение или растворение становится более быстрым, при давлении внутри ротовой полости, а именно давлении между верхней челюстью и языком, или же если к препарату прилагается "лижущий" момент или подобное действие.

Человек с пересохшим ртом или выделяющий малое количество слюны в ротовой полости может прибегнуть к помощи холодной или горячей воды в количестве, достаточном для того, чтобы смочить ротовую полость.

К тому же, препарат согласно настоящему изобретению можно проглотить вместе с небольшим количеством воды после того, как препарат распался или растворился в ротовой полости или находится в частично распавшемся или растворенном

состоянии. Даже при таком способе приема лекарства должны быть признаны преимущества препарата согласно настоящему изобретению, такие как легкость при проглатывании, небольшое количество воды, которое должно быть использовано, и тому подобное.

Конечно, препарат согласно настоящему изобретению может приниматься вместе с водой без всяких проблем, аналогично тому, как принимаются обычные таблетки. Препарат согласно настоящему изобретению может приниматься любым способом приема лекарств в соответствии с выбором пациента или имеющимся обстоятельством, при условии, что нет никаких ограничений в отношении активного ингредиента, который содержится в препарате.

Способ производства.

Ниже подробно описываются способы производства растворимых в ротовой полости изделий, сформованных прессованием согласно настоящему изобретению, но эти способы не ограничивают объем настоящего изобретения.

Первый способ.

Активный ингредиент добавляется к сахариду с низкой формуемостью и полученная смесь гранулируется вместе с сахаридом, имеющим высокую формуемость. В полученных гранулах гранулы активного ингредиента и гранулы сахарида с низкой формуемостью соединяются вместе с сахаридом, имеющим высокую формуемость. Предпочтительно, когда полученные гранулы могут быть далее гранулированы вместе с сахаридом с высокой формуемостью. Полученные гранулы подвергаются формованию прессованием для того, чтобы получить, например, растворяющиеся в ротовой полости таблетки.

Второй способ.

Сахарид с низкой формуемостью гранулируется вместе с сахаридом, имеющим высокую формуемость. Полученные гранулы смешиваются с активным ингредиентом, и полученная смесь подвергается формованию прессованием для того, чтобы получить, например, растворяющиеся в ротовой полости таблетки.

Третий способ.

Сахарид с низкой формуемостью гранулируется вместе с сахаридом, имеющим высокую формуемость для того, чтобы получить гранулы. Отдельно гранулируется активное составляющее вещество вместе с сахаридом с высокой формуемостью для того, чтобы получить гранулы. Эти гранулы смешиваются и подвергаются формованию прессованием для того, чтобы получить, например, растворяющиеся в ротовой полости таблетки.

Четвертый способ.

Сахарид с низкой формуемостью гранулируется вместе как с активным ингредиентом, так и с сахаридом, имеющим высокую формуемость, в любом порядке. Полученные гранулы подвергаются формованию прессованием для того, чтобы получить, например, растворяющиеся в ротовой полости таблетки.

Пятый способ.

Сахарид с низкой формуемостью (центральное ядро) покрывается сахаридом, имеющим высокую формуемость (первый слой), а затем покрывается активным ингредиентом (второй слой), и полученный продукт гранулируется вместе с сахаридом с высокой формуемостью (третий слой). Полученные гранулы подвергаются формованию прессованием для того, чтобы получить, например, растворяющиеся в ротовой полости таблетки.

Шестой способ.

Сахарид с низкой формуемостью покрывается активным ингредиентом и покрытый продукт гранулируется вместе с сахаридом, имеющим высокую формуемость. Полученные гранулы подвергаются формованию прессованием для того, чтобы получить растворяющиеся в ротовой полости таблетки.

Гранулирование можно осуществлять, используя, например, гранулятор с псевдоожиженным слоем (производство Ohgawara Seisakusho), вертикальный смеситель (производство San-ei Seisakusho), гранулирующую машину, снабженную перемешивающим устройством (производство Фукае Когио) и им подобные устройства, путем смешивания активного ингредиента вместе с сахаридом, имеющим низкую формуемость, и другими добавочными веществами, и путем покрытия и/или гранулирования полученной смеси, используя водный раствор сахарида с высокой формуемостью в качестве связующего вещества. Более показательно, когда используется гранулятор с псевдоожиженным слоем, гранулирование выполняется для того, чтобы получить гранулы, имеющие заданный размер частиц в соответствии с обычно используемыми условиями работы, например при давлении распыления, равном от 0,3 до 2,0 кг/см2, и температуре 20 - 30oC. В этом случае результаты настоящего изобретения улучшаются еще больше, когда выполняется тонкое покрытие гранул в качестве предварительной обработки перед гранулированием при помощи бокового распыления с использованием части связующего вещества.

Формование прессованием может быть осуществлено при помощи таблетирования с использованием таблеточной машины, обычно применяющейся для формования таблеток, такой как одинарная таблеточная машина (производства Kikusui Seisakusho), роторная таблеточная машина (производства Hata Seisakusho) и им подобные. Давление формования во время таблетирования может быть подобрано произвольно, в зависимости от стойкости и свойства растворимости получаемых пилюль, и потому оно специально не ограничивается. Относительно растворяющихся в ротовой полости пилюль, сформованных прессованием в соответствии с настоящим изобретением, твердость таблетки после таблетирования может и дальше быть улучшена при сохранении свойства растворимости при помощи соответствующего использования этапа, включающего распыление физиологически приемлемого органического растворителя или воды, и высушивания; этапа, включающего обработку влажностью и высушивание; или подобными им процессам.

Препарат согласно настоящему изобретению может содержать различные добавочные агенты, обычно используемые при изготовлении таблеток, до тех пор, пока они не начинают ухудшать эффект настоящего изобретения.

Такие добавочные агенты включают разлагающие вещества, связующие вещества, подкисляющие вещества, вещества, образующие пузырьки, искусственные подсластители, ароматические вещества, смазывающие вещества, подкрашивающие вещества и им подобные.

Наглядные примеры разлагающих агентов включают крахмалы, такие как крахмал из кукурузы, картофельная мука, и им подобные, а также кармеллос кальция и ему подобные.

Наглядные примеры связующих веществ включают порошкообразную акацию, желатин, пуллулан и им подобные.

Наглядные примеры свертывающих веществ включают лимонную кислоту, винную кислоту, яблочную кислоту и им подобные. Наглядные примеры веществ, образующих пузырьки, включают бикарбонат натрия и ему подобные. Наглядные примеры искусственных подсластителей включают сахарин натрия, двукалиевый глициризин, аспартам, посконник крапиволистный, тауматин и им подобные.

Наглядные примеры ароматических веществ включают лимон, лайм, апельсин, ментол и им подобные. Наглядные примеры смазывающих веществ включают стеарат магния, жирный кислый эфир сахарозы, полиэтиленгликоль, тальк, стеариновую кислоту и им подобные. Наглядные примеры подкрашивающих веществ включают пищевые красители, такие как Пищевой Желтый N 5, Пищевой Красный N 2, Пищевой Синий N 2 и им подобные, а также красную окись железа и им подобные.

Эти аддитивные агенты могут применяться в соответствующем количестве отдельно или в виде смеси двух и более веществ на произвольно выбранной стадии процесса производства растворяющихся в ротовой полости изделий, сформованных прессованием, например тогда, когда активный ингредиент смешивают с сахаридом, имеющим низкую формуемость, когда приготавливается раствор покрытия путем растворения высокого формуемого сахарида в воде, или на стадии перед или после названных стадий.

Промышленное применение.

Растворимые в ротовой полости изделия, сформованные прессованием согласно настоящему изобретению, демонстрируют отличную растворимость, присущую сахаридам с низкой формуемостью, и отличную способность к разложению, происходящему в результате хорошего растворения, поскольку каждая капсула использует сахарид с низкой формуемостью в качестве своего основного компонента при соотношении смешивания между сахаридом с высокой формуемостью и сахаридом с низкой формуемостью в пределах от 2 до 20% по весу, предпочтительно от 5 до 10% по весу, тогда как использование сахарида с высокой формуемостью дает и другие полезные физические свойства, такие как адекватную твердость и тому подобное, которые не могут быть обнаружены в обычных растворимых в ротовой полости изделиях, сформованных прессованием.

Растворимые в ротовой полости изделия, сформованные прессованием согласно настоящему изобретению, изготавливаются путем использования обычно применяемых производственных стадий, а именно, путем гранулирования и таблетирования без применения стадии сублимирования, которая является существенной при производстве обычных растворяющихся в ротовой полости изделий, сформованных прессованием. В результате, изделия согласно настоящему изобретению могут быть изготовлены экономично при высокой производительности производства, поскольку не требуется специальное оборудование для сублимирования.

Кроме того, достаточная твердость растворимых в ротовой полости изделий, сформованных прессованием согласно настоящему изобретению, облегчает процесс обращения с пилюлями на этапах их производства и распределения.

Растворяющееся в ротовой полости изделие, сформованное прессованием согласно настоящему изобретению, может быть применено в тех случаях, в которых активное составляющее вещество всасывается в ротовой полости так, как это требуется.

Испытания на твердость можно проводить обычным способом, например подвергая испытываемые образцы проверке при помощи измерителя твердости таблеток Шлейнигера (производство Шлейнигера).

Наилучший способ осуществления изобретения.

Следующие ниже примеры даны для обеспечения большей наглядности настоящего изобретения, но не для того, чтобы ограничить настоящее изобретение.

Примеры испытаний

Для того, чтобы можно было в дальнейшем подробно описать результаты настоящего изобретения, свойства таблеток, полученные в примерах, замерялись следующим образом.

(1) Испытания на твердость.

Твердость устанавливалась при помощи измерителя твердости таблеток (производства Шлейнигера). Каждое испытание проводилось от 3 до 10 раз (n = 3 до 10) и средняя величина была использована в последующем.

(2) Испытание на разложение и растворение в ротовой полости без воды

Образец прессованных изделий помещался в ротовую полость без воды (не держа воду во рту) каждого здорового взрослого мужчины-волонтера для замера времени, необходимого для полного разложения и растворения образца под воздействием слюны в ротовой полости.

(3) Испытание на разложение

Разложение замерялось в соответствии с испытанием на разложение, которое описано в Japarese Pharmacopoeia, издание 12 (в дальнейшем будет упоминаться как "испытание JP на разложение"). Каждое испытание повторялось шесть раз и средняя величина была использована в последующем.

Поскольку физико-химические свойства и количество активного ингредиента оказывают влияние на твердость, тогда как только в редких случаях на время растворения в ротовой полости пилюль согласно настоящему изобретению, активный ингредиент не использовался в некоторых из следующих ниже примерах.

Пример 1

Порция мальтозы в 20 г (производства Hayashibara Shogi) была растворена в 180 г воды. Используя полученный водный раствор мальтозы, 400 г маннита (производства Towa Kasei Kogyo) были подвергнуты гранулированию с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем (производства Ohgawara Seisakusho). В том случае покрытие тонкими частицами производилось при давлении распыления в 3 кг/см2 для первых 10 г мальтозы и после этого осуществлялось гранулирование при давлении распыления в 0,5 кг/см2 (средний размер частиц составлял 184 мкм). После высушивания подмешивался стеарат магния в количестве 0,5% и полученные гранулы вводились в роторную таблеточную машину (производства Hata Seisahysho) с использованием штампа в 10 ммR и диаметром в 10 мм для получения таблеток, каждая из которых весила 300 мг. Испытания на твердость повторялись три раза (n=3).

Пример 2

Процедура, описанная в примере 1, была повторена, за исключением того, что вместо мальтозы был использован мальтит (производства Towa kasei kogio). Средний размер частиц гранул составлял 158 мкм.

Пример 3

Процедура, описанная в примере 1, была повторена, за исключением того, что вместо мальтозы был использован сорбит (производства Towa Kasei Kogio). Средний размер частиц гранул составлял 146 мкм.

Пример 4

Процедура, описанная в примере 1, была повторена, за исключением того, что вместо маннита была использована лактоза (производства Domo Milk). Испытания на твердость повторялись три раза (n=3). Средний диаметр частиц гранул составлял 136 мкм.

Пример 5

Процедура, описанная в примере 1, была повторена, за исключением того, что вместо мальтозы был использован олигосахарид (Nyuka Oligo) LS-55P, производства Hagashibara Shoji). Испытания на стойкость были повторены три раза (n=3). Средний диаметр частиц гранул составлял 192 мкм.

Пример 6

После смешивания 200 г лактозы с 200 г маннита было произведено гранулирование с применением гранулятора с псевдоожиженным слоем, используя 20 г мальтита, растворенного в 80 г воды. В этом случае гранулирование проводилось при давлении распыления в 0,5 кг/см2 (средний диаметр частиц составлял 202 мкм). После высушивания был примешан стеарат магния в количестве 0.5%, и полученные гранулы были введены в роторную таблеточную машину с использованием штампа в 10 ммR и диаметром в 10 мм для получения таблеток, каждая из которых весила 20 мг. Испытание на твердость повторялось три раза (n=3).

Пример 7

Были приготовлены гранулы (средний размер частиц составлял 295 мкм) путем повторения процедуры, описанной в примере 1, за исключением того, что вместо маннита была использована глюкоза (производства Nippon Shokuhin Kako). После высушивания, гранулы были помещены в масловыдавливающую машину, при использовании штампа в 10 ммR и диаметром в 10 мм при давлении в 20 кг/см2 для получения таблеток, каждая из которых весит 300 мг.

Пример 8

Процедура, описанная в примере 7, была повторена, за исключением того, что вместо глюкозы был использован ксилит (производства Towa Kasei Kogio).

Пример 9

Процедура, описанная в примере 7, была повторена, за исключением того, что вместо глюкозы была использована сахароза (производства Nisshin Seito). Средний размер частиц гранул составлял 355 мкм.

Пример 10.

После смешивания 2,832 кг маннита, 2,832 кг лактозы, 1,0 кг фамотидина и 0,225 кг аспартама было осуществлено гранулирование, в ходе которого было выполнено покрытие тонкими частицами при давлении распыления в 4,0 кг/см2 для первого 1,0 кг 15% водного раствора мальтозы, а после этого осуществлялось гранулирование. Затем 77,8 г -циклодекстрина и 8,6 г ментола, суспендированных в воде, были распылены на полученные таким же образом гранулы. После высушивания стеарат кальция был подмешан в количестве 1% и полученные гранулы были введены в роторную таблеточную машину, использующую штамп в 9,6 ммR и диаметром в 8 мм при давлении 84 кг/штамп для того, чтобы получить таблетки, каждая из которых весила 150 мг. Полученные таблетки обладали временем разложения и растворения, равным 15 с в ротовой полости, и прочностью (n=5) в 3,9 кг.

Пример 11

После смешивания 20 г фамотидина, 270 г лактозы, 40 г маннита, 8 г аспартама и 2 г лимоннокислого натрия было произведено гранулирование с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем (производства Ohgawara Seisakusho), используя 16 г мальтозы, растворенной в 144 г воды. В этом случае покрытие тонкими частицами было осуществлено при давлении распыления в 3 кг/см2 для первых 8 г мальтозы, а после этого проводилось гранулирование при давлении распыления в 0,5 кг/см2 (средний диаметр частиц составлял 198 мкм). После гранулирования 0,34 г ментола и 2,46 г -CD, суспендированные в горячей воде, были распылены таким же образом на полученные гранулы. После высушивания стеарат магния был подмешан в количестве 0,5% и полученные гранулы были загружены в роторную таблеточную машину (производства Hata Seisakusho), использующую штамп в 10 ммR и диаметром в 20 мм при давлении в 133 кг/штамп для того, чтобы получить таблетки, каждая из которых весила 355,3 мг. Полученные таблетки продемонстрировали время разложения и растворения в 15 с в ротовой полости и стойкость (n=3) в 3,8 кг.

Пример 12

Порция в 21 г мальтозы была растворена в 189 г воды. Используя полученный водный раствор мальтозы, смесь из 396,9 г маннита и 3,5 г глибенкламида была подвергнута гранулированию при использовании гранулятора с псевдоожиженным слоем. В этом случае было выполнено покрытие тонкими частицами под давлением распыления в 3 кг/см2 для первых 8 г мальтозы и после этого проводилось гранулирование при давлении распыления в 0,6 кг/см2 (средний размер частиц составлял 127 мкм). После высушивания был подмешан стеарат магния в количестве 0,5% и полученные гранулы были введены в роторную таблеточную машину с использованием штампа в 10 ммR и диаметром в 10 мм при давлении в 319 кг/штамп для того, чтобы получить таблетки, каждая из которых весила 300 мг. Полученные таблетки продемонстрировали время разложения и растворения, равное 15 с, в ротовой полости и стойкость (n=10) в 3,0 кг.

Пример 13

Используя 10 г мальтозы, растворенной в 90 г воды, 400 г маннита были подвергнуты гранулированию с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем (производства Ohgawara Seisakusho) (средний диаметр частиц составлял 98 мкм). В этом случае покрытие тонкими частицами было осуществлено при давлении распыления в 3 кг/см2. После высушивания полученные гранулы были загружены в масловыдавливающую машину при использовании штампа в 10 ммR и диаметром в 10 мм при давлении в 509 кг/см2 для того, чтобы получить таблетки, каждая из которых весила 300 мг. Полученные таблетки продемонстрировали время разложения и растворения, равное 15 с, в ротовой полости и твердость (n= 3) в 4,8 кг.

Пример 14

Порция в 35 г мальтозы была растворена в 140 г воды. Используя полученный водный раствор мальтозы, 350 г маннита были подвергнуты гранулированию с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем (производства Ohgawara Seiakusho). В этом случае покрытие тонкими частицами осуществлялось при давлении распыления в 3 кг/см2 для первых 16 г мальтозы, а после этого гранулирование осуществлялось при давлении распыления в 0,5 кг/см2 (средний диаметр частиц составлял 329 мкм). После высушивания был подмешан стеарат магния в количестве 0,5% и полученные гранулы были загружены в роторную таблеточную машину, использующую штамп в 10 ммR и диаметром в 10 мм для того, чтобы получить таблетки, каждая из которых весила 300 мг. Полученные таблетки продемонстрировали время разложения и растворения, равное 18 с, в ротовой полости и твердость (n=3) в 3,0 кг.

Пример 15

Используя водный раствор мальтозы, смесь из 4 кг маннита и 4 кг лактозы была подвергнута гранулированию с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем (FL 0-5 производства Ohgawara Seisakusho). В этом случае покрытие тонкими частицами осуществлялось при давлении распыления в 3 кг/см2 при использовании 10% водного раствора мальтозы для первых 0,2 кг мальтозы и после этого гранулирование проводилось при давлении распыления в 1,5 кг/см2 с использованием 30% водного раствора мальтозы для следующих 0,4 кг мальтозы (средний диаметр частиц составил 140 мкм). После высушивания 240,4 г полученных гранул были смешаны с 8,3 г фамотидина и 1,25 г стеарата магния, и полученная смесь была загружена в роторную таблеточную машину, использующую штамп в 10 ммR и диаметром в 10 мл для того, чтобы получить таблетки, каждая из которых весила 300 мг. Полученные таблетки продемонстрировали время разложения и растворения, равное 20 с, в ротовой полости и твердость (n=5) в 3,6 кг.

Пример 16

Используя водный раствор мальтозы, 8 кг маннита были подвергнуты гранулированию с применением гранулятора с псевдоожиженным слоем (FL 0-5, производства Ohgawara Seisakusho). В этом случае покрытие тонкими частицами осуществлялось при давлении распыления в 2,5 кг/см2 при использовании 10% водного раствора мальтозы для первых 2,0 кг мальтозы, а после этого было осуществлено гранулирование при давлении распыления в 1,5 кг/см2 с использованием 20% водного раствора мальтозы для следующих 0,4 кг мальтозы.

Отдельно 500 г ацетаминофена были подвергнуты гранулированию с применением гранулятора с псевдоожиженным слоем (Униграт, производства Ohgawara Seisakusho) при использовании 25 г мальтозы в виде 10% водного раствора мальтозы.

Порция в 63 г полученных гранул ацетаминофена (средний диаметр частиц равнялся 120 мкм) была смешана со 235,5 г ранее приготовленных гранул маннита (средний диаметр частиц равнялся 134 мкм) и с 1,5 г стеарата магния, и полученная смесь была загружена в роторную таблеточную машину, использующую штамп в 10 ммR и диаметром в 10 мм для того, чтобы получить таблетки, каждая из которых весила 300 мг. Полученные таблетки продемонстрировали время разложения и растворения, равное 20 с, в ротовой полости и твердость (n=5) в 4,1 кг.

Пример 17

Используя водные растворы мальтозы, смесь, состоящая из 487,5 г маннита и 162,5 г лактозы, была подвергнута гранулированию с применением гранулятора с псевдоожиженным слоем (Unigrat производства Ohgawara Seisakusho). В этом случае покрытие тонкими частицами осуществлялось при давлении распыления в 3 кг/см2, при использовании 10% водного раствора мальтозы для первых 13 г мальтозы, и после этого было выполнено покрытие при тех же условиях с использованием раствора, который был ранее приготовлен путем растворения 138 г YM934 (2-(3,4-дигидро-2,2-диметил-6-нитро-2H-1,4-бензоксазин-4-ил)-пиридин N-оксайд) в 50 мл метанола. Вслед за этим было осуществлено гранулирование при давлении распыления в 1,3 кг/см2 с использованием 19,6 г мальтозы в виде 20% водного раствора.

После высушивания 628,1 г полученных гранул (средний диаметр частиц составил 161 мкм) были смешаны с 1,89 г стеарата магния и полученная смесь была загружена в роторную таблеточную машину, использующую штамп в 10 ммR и диаметром в 10 мм для того, чтобы получить таблетки, каждая из которых весила 294 мг. Полученные таблетки продемонстрировали время разложения и растворения, равное 25 с по результатам ДФ проверки на разложение, и твердость (n=10), равную 4,5 кг.

Пример 18

Используя 2,67 кг 15% водного раствора мальтозы, 8 кг маннита были подвергнуты гранулированию с применением гранулятора с псевдоожиженным слоем (FL 0-5, производства Ohgawara Seisakusho) и высушены. В этом случае покрытие тонкими частицами было осуществлено при давлении распыления в 3,0 кг/см2 для первого 1,0 кг водного раствора мальтозы, после чего проводилось гранулирование. Отдельно 500 г карбоната кальция были суспендированы в растворе, который был подготовлен путем растворения 50 г мальтозы в 367 г воды. Полученная суспензия была высушена напылением с применением машины сухого напыления, изготовленной Ohgawara Kakoki. Порция в 110 г полученного сухим напылением продукта, 132 г предварительно приготовленных гранул маннита, 20 г гидроокиси магния и 1,2 г стеарата магния были смешаны и полученная смесь была загружена в роторную таблеточную машину, использующую штамп в 11 ммR и диаметром в 11 мм при давлении в 154 кг/штамп для того, чтобы получить таблетки, каждая из которых весила 525 мг. Полученные таблетки продемонстрировали время растворения, равное 25 с, в ротовой полости и твердость (n=5) в 3,7 кг.

Пример 19

Порция в 10 мг кальцитонина лосося, 100 мг желатина и 890 мг маннита была смешана в ступке с целью приготовления растертого порошка, содержащего 1% кальцитонина лосося. Этот порошок был смешан с 8 г гранул маннита, приготовленного, как указано в примере 18, и полученная смесь была загружена в масловыдавливающую машину, использующую штамп в 9,6 ммR и диаметром в 8 мм при давлении в 20 кг/см2 для того, чтобы получить таблетки, каждая из которых весила 112,5 мг (соответствующих 500 ИЕ кальцитона лосося). Полученные таблетки продемонстрировали время растворения, равное 10 с, в ротовой полости и твердость (n=5) в 5,9 кг. 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



1. Изделие, растворяющееся в ротовой полости, сформованное прессованием, быстро разлагающееся и растворяющееся в ротовой полости, включающее гранулы, содержащие сахарид с низкой формуемостью, которые были гранулированы вместе с сахаридом, имеющим высокую формуемость.

2. Изделие по п.1, отличающееся тем, что указанное изделие включает активный ингредиент.

3. Изделие по п.2, отличающееся тем, что указанный сахарид с низкой формуемостью представляет из себя, по меньшей мере, один сахарид, выбранный из группы, состоящей из лактозы, маннита, глюкозы, сахарозы и ксилита.

4. Изделие по п.2, отличающееся тем, что указанный сахарид с высокой формуемостью представляет из себя, по меньшей мере, один сахарид, выбранный из группы, состоящей из мальтозы, мальтита, сорбита и олигосахарида.

5. Изделие по п.2, отличающееся тем, что отношение указанного сахарида с высокой формуемостью к сахариду с низкой формуемостью составляет 2 - 20% по весу.

6. Изделие по п.2, отличающееся тем, что указанное изделие представляет из себя таблетку.

7. Изделие по п.1, отличающееся тем, что сахарид с низкой формуемостью имеет твердость 0 - 2 кг при условии, что таблетка изготовлена из 150 мг сахарида с использованием штампа диаметром 8 мм при давлении 10 - 50 кг/см2, и сахарид с высокой формуемостью имеет твердость 2 кг или более при условии, что таблетка изготовлена из 150 мг сахарида с использованием штампа с диаметром 8 мм при давлении 10 - 50 кг/см2.

8. Способ производства растворяющегося в ротовой полости изделия, сформованного прессованием, быстро разлагающегося и растворяющегося в ротовой полости, включающий гранулирование сахарида с низкой формуемостью с сахаридом с высокой формуемостью, с последующим прямым прессованием полученных гранул.

9. Способ по п.8, отличающийся тем, что указанное изделие дополнительно включает активный ингредиент.

10. Способ по п.9, который включает гранулирование активного ингредиента и сахарида с низкой формуемостью с сахаридом, имеющим высокую формуемость, после чего полученные гранулы подвергают прямому прессованию.

11. Способ по п. 9, который включает гранулирование сахарида с низкой формуемостью с сахаридом, имеющим высокую формуемость, смешивание полученных гранул с активным ингредиентом, после чего полученную смесь подвергают прямому прессованию.

12. Способ по п.9, который включает гранулирование сахарида с низкой формуемостью с сахаридом, имеющим высокую формуемость, для получения первых гранул, гранулирование активного ингредиента с сахаридом, имеющим высокую формуемость, для получения вторых гранул, смешивание первых гранул со вторыми гранулами, с последующим прямым прессованием полученной смеси.

13. Способ по п. 9, который включает гранулирование сахарида с низкой формуемостью как с активным ингредиентом, так и с сахаридом, имеющим высокую формуемость, в любом порядке, с последующим прямым прессованием полученных гранул.

14. Способ по п.13, который включает покрытие сахарида с низкой формуемостью (центральное ядро) сахаридом с высокой формуемостью (первый слой), покрытие полученного продукта активным ингредиентом (второй слой), покрытие полученного продукта сахаридом с высокой формуемостью (третий слой), получая таким образом трехслойное конструктивное покрытие, с последующим прямым прессованием полученных гранул.

15. Способ по п.9, отличающийся тем, что указанный сахарид с низкой формуемостью является, по меньшей мере, одним из сахаридов, выбранных из группы, состоящей из лактозы, маннита, глюкозы, сахарозы и ксилита.

16. Способ по п.9, отличающийся тем, что указанный сахарид с высокой формуемостью является, по меньшей мере, одним сахаридом, выбранным из группы, состоящей из мальтозы, мальтита, сорбита и олигосахарида.

17. Способ по п.9, который дополнительно включает стадию добавления, по крайней мере, одного аддитивного вещества, причем каждое вещество выбирают из группы, состоящей из разлагающего вещества, связующего вещества, подкисляющего вещества, вещества, образующего пузырьки, искусственного подсластителя, ароматического вещества, смазывающего вещества и подкрашивающего вещества.

18. Способ по п.9, отличающийся тем, что указанное прямое прессование представляет собой таблетирование.

19. Способ по п.8, отличающийся тем, что сахарид с низкой формуемостью имеет твердость 0 - 2 кг при условии, что таблетка изготовлена из 150 мг сахарида с использованием штампа диаметром 8 мм при давлении 10 - 50 кг/см2, и сахарид с высокой формуемостью имеет твердость 2 кг или более при условии, что таблетка изготовлена из 150 мг сахарида с использованием штампа с диаметром 8 мм при давлении 10 - 50 кг/см2.