СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ГЛАЗ С МЕТРОНИДАЗОЛОМ И ОКСИМЕТИЛУРАЦИЛОМ

СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ГЛАЗ С МЕТРОНИДАЗОЛОМ И ОКСИМЕТИЛУРАЦИЛОМ


RU (11) 2241455 (13) C1

(51) 7 A61K31/4164, A61K31/7072, A61P27/02 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 29.08.2007 - прекратил действие, но может быть восстановлен 

--------------------------------------------------------------------------------

(14) Дата публикации: 2004.12.10 
(21) Регистрационный номер заявки: 2003109909/15 
(22) Дата подачи заявки: 2003.04.07 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2003.04.07 
(45) Опубликовано: 2004.12.10 
(56) Аналоги изобретения: Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. Зовиракс. Zovirax, 2000, с.178. RU 2135187 C1, 27.08.1999. RU 2126668 C1, 27.02.1999. RU 2151589 C1, 27.06.2000. RU 2192860 C1, 20.11.2002. 
(72) Имя изобретателя: Шикова Ю.В. (RU); Плечева Д.В. (RU); Лиходед В.А. (RU); Плечев В.В. (RU); Алехин Е.К. (RU); Нигматуллин Р.Т. (RU); Кадырова З.Р. (RU); Кадыров Р.З. (RU); Шиков А.Н. (RU) 
(73) Имя патентообладателя: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Башкирский государственный медицинский университет" (RU); ООО НПО "БАШБИОМЕД" (RU) 
(98) Адрес для переписки: 450000, г.Уфа-центр, Ленина, 3, БГМЦ, патентный отдел 

(54) СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ГЛАЗ С МЕТРОНИДАЗОЛОМ И ОКСИМЕТИЛУРАЦИЛОМ
Изобретение относится к области медицины. Средство в виде геля содержит метронидазол и оксиметилурацил в качестве действующих веществ, буферный раствор, состоящий из натрия тетраборнокислого и гелевую основу, которая состоит из сополимера стирола с малеиновым ангидридом и воды очищенной при следующем соотношении компонентов, мас.%: метронидазол 0,5; оксиметилурацил 0,1; натрий тетраборнокислый 0,018; сополимер стирола с малеиновым ангидридом 1,0; вода очищенная - до 100,0. Гель обеспечивает пролонгированное, регенерирующее, противовирусное, противовоспалительное, иммуномодулирующее и антибактериальное действие, удобен и гигиеничен в применении. 10 ил., 1 табл.






ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к фармации, и касается разработки медицинского средства, содержащего метронидазол и оксиметилурацил, и может быть использовано для лечения заболеваний глаз, в том числе кератитов (травматических, акантомебных и герпетических) и конъюнктивитов.

Известно применение 3%-ной мази “зовиракс” для лечения вирусных заболеваний глаз [1].

Данное лекарственное средство, обладающее противовирусным действием, является наиболее близким аналогом к предлагаемому изобретению по технической сущности и достигаемому результату. 

Задачей изобретения является создание нового лекарственного средства отечественного производства в форме геля, содержащего метронидазол, оксиметилурацил, буферный раствор и гелевую основу, обладающего регенерирующим, противовоспалительным, иммуномо-дулирующим, антибактериальным действиями и эффективным в отношении простейших при хорошей фиксации и равномерном распределении на тканях глаза за счет гелевой основы, удобстве применения, выраженном и пролонгированном действии лекарственного средства.

Технический результат - расширение арсенала средств.

Поставленная задача достигается тем, что заявленный гель для лечения заболеваний глаз, в том числе кератитов (травматических, акантомебных, герпетических) и конъюктивитов содержит лечебный комплекс, состоящий из действующих веществ метронидазола и оксиметилурацила. Метронидазол обладает широким спектром действия в отношении простейших, антимикробным и противовоспалительным действием. Оксиметилурацил обладает противовоспалительным, иммуномодулирующим и ускоряющим регенерацию действием. Буферный раствор, содержащий натрий тетраборнокислый и воду очищенную, обеспечивает необходимое значение рН от 6,2 до 7,0, что соответствует глазным лекарственным формам. Гелевая основа, включающая сополимер стирола с малеиновым ангидридом и воду очищенную и обладающая противовирусным действием, обеспечивает пролонгированное действие лекарственного комплекса за счет поверхностно-активных свойств при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Метронидазол 0,5

Оксиметилурацил 0,1

Натрий тетраборнокислый 0,018 

Сополимер стирола с малеиновым ангидридом 1

Вода очищенная До 100

Все компоненты, входящие в состав геля разрешены для медицинского применения. Метронидазол (ФС 42-2283-93). Оксиметилурацил (ФСП 42-0415277602; регистрационное удостоверение №001663/01-2002). Сополимер стирола с малеиновым ангидридом (ССМА) или модифицированный стиромаль “Пластигель” редкосшитый водонабухающий полимер (“Средство для лечения герпетического кератита” (патент №2135187, МПК А 61 К 31/765, 1999 г.), (ТУ 6-01-02274010913-01) - продукт сополимеризации стирола с малеиновым ангидридом, модифицированный аммиаком представляет собой порошок белого цвета. Внешний вид 1%-ного раствора сополимера стирола в воде - прозрачная или слегка мутноватая жидкость - гель. Растворим в воде - набухает, растворяется в глицерине, спирте.

В результате проведенных экспериментальных исследований было установлено, что 1%-ная гелевая основа обеспечивает надежную фиксацию лекарственного средства на тканях глаза, способствует лучшему растворению метронидазола и оксиметилурацила в основе, тонкому, ровному и сплошному мазку, гелевая основа оказывает пролонгированное действие и повышает биодоступность метронидазола и оксиметилурацила за счет поверхностно-активных свойств. Буферный раствор способствует поддержанию определенного значения рН среды 6,2-7,0, что соответствует глазным лекарственным формам. Придание лекарственному средству формы геля обеспечивает удобство и гигиеничность применения, препарат образует фиксированную тонкую нисползающую пленку, стойкость при хранении.

Помимо проявления известных свойств, каждый компонент заявляемого состава в совокупности усиливает свое воздействие, что объясняется, очевидно, их синергизмом. 

Пример 1. Состав 100,0 глазного геля: метронидазол - 0,5; оксиметилурацил - 0,1; натрий тетраборнокислый - 0,018; ССМА - 1,0; воды очищенной - до 100,0. Получают глазной гель следующим образом. В химическом стакане на водяной бане в воде очищенной (ФС 42-2619-97) при температуре 100°С растворяют натрий тетраборнокислый (ГОСТ 8429-77), метронидазол (ФС 42-2283-93) и вводят предварительно измельченный порошок оксиметилурацила (ВФС 42-2730-96) и перемешивают до полного растворения (прозрачного раствора), затем добавляют сополимер стирола с малеиновым ангидридом, перемешивают мешалкой и оставляют для набухания на 60 минут без нагревания до полного охлаждения при комнатной температуре. Готовый глазной гель представляет собой однородный прозрачный гель, плотность - 1,0 г/см3, рН геля - 6,2-7,0, показатель преломления n=1,3348, что обеспечивает отсутствие снижения остроты зрения на время введения геля за счет рефракции. Полученный гель имеет нормальную консистенцию, легко намазывается на конъюнктиву глаза с образованием тонкого ровного сплошного мазка, гель за счет консистенции и физико-химических свойств гелевой основы надежно удерживается на слизистой поверхности (конъюнктиве) глаза и за счет входящих поверхностно-активных веществ оказывает пролонгированное действие метронидазола и оксиметилурацила, а также удобен и гигиеничен в применении, что объясняется предлагаемой композицией ингредиентов. 

Пример 2. Состав 100,0 глазного геля: метронидазол - 1,0; оксиметилурацил - 0,2; натрий тетраборнокислый - 0,018; ССМА - 1,0; воды очищенной - до 100,0. Изготавливают гель аналогичным образом. Полученный гель имеет нормальную консистенцию, но при хранении через несколько дней гель становится мутным и в нем образуются белые хлопья, микроскопия которых подтверждает наличие шестигранных кристаллов метронидазола, что недопустимо в глазной лекарственной форме.

Пример 3. Состав 100,0 глазного геля: метронидазол -0,5; оксиметилурацил - 0,1; натрий тетраборнокислый - 0,018; ССМА - 2,5; воды очищенной - до 100,0.

Изготавливают гель аналогичным образом. Полученный гель имеет густую и вязкую консистенцию, отмечаются неудобства при нанесении на конъюнктивную поверхность, мазок неравномерный, дискомфорт, отмечено снижение остроты зрения за счет рефракции.

Пример 4. Состав 100,0 глазного геля: метронидазол - 0,5; оксиметилурацил - 0,1; натрий тетраборнокислый - 0,05; ССМА - 1,0; воды очищенной - до 100,0. 

Изготавливают гель аналогичным образом.

Полученный гель имеет нормальную консистенцию, но отмечаются явления дискомфорта - жжение, слезотечение, что объясняется высоким значением рН 8,5-9,0.

Пример 5. Состав 100,0 глазного геля: метронидазол - 0,5; оксиметилурацил - 0,1; натрий тетраборнокислый - 0,018; ССМА - 1,0; воды очищенной - до 100,0.

Изготавливают гель без нагревания на водяной бане - при комнатной температуре аналогичным образом. Полученный гель мутный, белого цвета. Видны частицы нерастворенных препаратов. Отмечены явления дискомфорта, снижение остроты зрения за счет рефракции.

Пример 6. Состав 100,0 глазного геля: метронидазол - 0,5; оксиме-тилурацил - 0,1; натрий тетраборнокислый - 0,018; ССМА - 0,5; воды очищенной - до 100,0. 

Изготавливают гель аналогичным образом.

Полученный гель имеет жидкую консистенцию, что объясняется низким содержанием основообразующего ССМА, а также обладает пониженной противовирусной активностью.

Из приведенных примеров видно, что оптимальным с точки зрения консистенции, удобства применения, эффективности лечения является состав, описанный в примере 1.

Изучена возможность использования геля с метронидазолом и оксиметилурацилом для заживления резаных ран роговицы у крыс. Исследования ранозаживляющей активности геля с метронидазоломи оксиметилурацилом проводились на белых половозрелых крысах без учета пола массой 180-220 г, разделенных на пять групп. В первой группе 6 животных, а в остальных группах по 4 экспериментальных животных в каждой. Под эфирным наркозом (с экспозицией 2-3 мин) произведено иссечение поверхностных слоев роговицы левого глаза крыс микрохирургическим лезвием (под микроскопическим контролем), на глубину до 1/ 2 толщины роговицы, в центральной ее части, площадью до 1/3 площади роговицы. В 2-х случаях произошла перфорация роговицы. Данные животные не были включены в общую статистику. В послеоперационном периоде ежедневно 2 раза в день произведено нанесение глазных мазей гелем 1% (первая группа), гелем с оксиметилурацилом (вторая группа), гелем с метронидазолом и оксиметилурацилом (третья группа), гелем метронидазола 0,5% (четвертая группа), вазелиноланолиновой основой (пятая группа). Выведение животных из эксперимента произведено на 3-и, 7-ые и 14-ые сутки. При выполнении экспериментально-морфологических исследований на первый срок выведения животных из эксперимента (3 сутки) во всех пяти сериях наблюдалась полная эпителизация дефекта роговицы. В связи с этим анализ морфологических данных проводили по нормализации структуры эпителия. Толщину эпителия оценивали по средним значениям вариационного ряда - в микронах; наличие патологических разрастании эпителия по качественным параметрам; присутствие “+”, отсутствие “-”; дифференцировку слоев эпителия по трехбальной системе: один балл - отсутствие, два бала - слабая, три бала - полная (таблица).

При выполнении экспериментально-морфологических исследований на первый срок выведения животных из эксперимента (3-и сутки) в первой группе (гель 1%) наблюдали регенерацию рыхлой волокнистой соединительной ткани, появление кровеносных сосудов. Толщина стромы роговицы 90 мкм. Толщина эпителия составляет 13-15 мкм, а просвет капилляров - 15 мкм (фиг.1). Во второй группе (гель с оксиметилурацилом) обнаружена регенерация соединительной ткани (на поверхности роговицы), разрастание эпителиального слоя, в виде пласта, закрывающим весь дефект. Толщина эпителия варьирует от 18 до 40 мкм (в норме у крыс 25 мкм), нет базальных мембран (фиг.2). В третьей группе (гель с метронидазолом и оксиметилурацилом) над стромой роговицы наблюдается пролиферация клеточных элементов, капилляров. Клеточная инфильтрация в области повреждения преимущественно представлена макрофагами, недифференцированными соединительно-тканными клетками, в просвете капилляров видны форменные элементы крови. На поверхности роговицы пролиферирующая соединительная ткань, клеточный состав благоприятный. В зоне контакта геля с тканью активность клеточная возрастает, т.е. гель создает условия для пролиферации. Клетки дифференцируются в юные соединительно-тканные клетки в контакте с мазевым покрытием (фиг.3). В четвертой группе (гель с метронидазолом) в области дефекта роговицы рыхлая соединительная ткань, есть кровеносные сосуды, эпителия не видно (фиг.4). В пятой группе (вазелиноланолиновая основа) на большом протяжении роговицы дефект. Толщина роговицы составляет 70 мкм, на ней лежит эпителиальный слой неравномерный, по толщине с полиморфизмом клеток. Эпителиоциты участками расположены в 1-2 слоя клеток, но есть и участок в 5-6 слоев. Регенерация приводит к закрытию дефекта, в отдельных случаях есть тонкий слой соединительной рыхлой ткани с клеточными элементами. В данном случае естественный механизм регенерации, первично идет регенерация эпителиального слоя, очень слабая соединительная ткань с единичными микрососудами (фиг.5).

При выполнении экспериментально-морфологических исследований на третий срок выведения животных из эксперимента (14 сутки) в первой группе (гель 1%) наблюдали исчезновение кровеносных капилляров, эпителий равномерный, под эпителием типичная базальная мембрана не сформирована. В строме равномерно распределены кератобласты, что соответствует норме, а толщина стромы составляет 100 мкм (фиг.6). Далее при выведении из эксперимента (14 сутки) во второй группе (гель с оксиметилурацилом) атипичный эпителиальный слой сохраняется, толщина эпителия составляет до 40 мкм. Полностью еще не восстановилась (фиг.7). Далее при выведении из эксперимента (14-ые сутки) в третьей группе (гель с метронидазолом и оксиметилурацилом) структура всех слоев роговицы восстановлена, но роговица тонкая, толщина стромы 80-90 мкм, толщина эпителия 20-25 мкм, состоит из 5 слоев клеток, которые четко дифференцируются, равномерно распределены кератобласты, восстановлена базальная мембрана (фиг.8). При выведении из эксперимента (14-ые сутки) в четвертой группе (гель с метронидазолом) структура всех слоев роговицы восстановлена, с толщиной стромы 90 мкм и толщиной эпителия 20-25 мкм. Эпителий состоит из 5 слоев клеток, которые четко дифференцируются, равномерно распределены кератобласты, восстановлена базальная мембрана. Базальный слой имеет округлые ядра, которые постепенно уплощаются к поверхностным слоям, не нарушена и структурная целостность эндотелиальных клеток. (фиг.9). В пятой группе (вазелиноланолиновая основа) очевидно замедление регенерации, истонченная строма и невосстановляющаяся структура роговицы. Роговица расслоилась, видно эпителий и строму. При окраске по Ван-Гизону сохраняется неравномерность эпителия на протяжении дефекта, толщина стромы составляет 60 мкм (фиг.10).

Таким образом, заявляемый гель для лечения заболеваний глаз, содержащий метронидазол и оксиметилурацил обеспечивает формирование полноценного эпителиального покрова, с полной дифференцировкой эпителиального покрова (эпителиоциты расположены в 4-5 слоев) в ранние сроки заживления (3-и сутки). 

Наблюдение на больных показали положительный эффект глазного геля, содержащего метронидазол и оксиметилурацил. Эта возможность позволяет рекомендовать заявляемый гель для применения в офтальмологической практике. После проведения полномасштабных клинических испытаний для лечения заболеваний глаз - кератитов (травматических, акантамебных, герпетических), конъюнктивитов и разработки методик контроля качества планируется оформление фармакопейной статьи.

Источники информации

1. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Зовиракс Zovirax (Glaxo welcome), 2000, с.178.






ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


Средство для лечения воспалительных заболеваний глаз, содержащее действующее вещество и гелевую основу, отличающееся тем, что оно в качестве действующего вещества содержит метронидазол и оксиметилурацил, а в качестве гелевой основы сополимер стирола с малеиновым ангидридом и воду очищенную и дополнительно содержит натрий тетраборнокислый при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Метронидазол 0,5

Оксиметилурацил 0,1

Натрий тетраборнокислый 0,018

Сополимер стирола с малеиновым ангидридом 1,0

Вода очищенная До 100,0