МАГНИТНО-РЕЗОНАНСНАЯ КОНТРАСТНАЯ КОМПОЗИЦИЯ

МАГНИТНО-РЕЗОНАНСНАЯ КОНТРАСТНАЯ КОМПОЗИЦИЯ


RU (11) 2150961 (13) C1

(51) 7 A61K49/00 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 10.08.2007 - действует 

--------------------------------------------------------------------------------

(14) Дата публикации: 2000.06.20 
(21) Регистрационный номер заявки: 98102737/14 
(22) Дата подачи заявки: 1998.02.06 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 1998.02.06 
(45) Опубликовано: 2000.06.20 
(56) Аналоги изобретения: DE 3129906 A1, 1983. US 5707605 A, 13.01.98. US 5696240 A, 1997. DE 3401052 A1, 1984. RU 2081881 C1, 1997. 
(71) Имя заявителя: Кулаков Виктор Николаевич; Хохлов Вячеслав Федорович; Гольтяпин Юрий Викторович; Никитин Сергей Михайлович; Сергеев Павел Васильевич; Шимановский Николай Львович; Панов Вадим Олегович; Болотова Елена Николаевна; Климова Тамара Петровна 
(72) Имя изобретателя: Кулаков В.Н.; Хохлов В.Ф.; Гольтяпин Ю.В.; Никитин С.М.; Сергеев П.В.; Шимановский Н.Л.; Панов В.О.; Болотова Е.Н.; Климова Т.П. 
(73) Имя патентообладателя: Кулаков Виктор Николаевич; Хохлов Вячеслав Федорович; Гольтяпин Юрий Викторович; Никитин Сергей Михайлович; Сергеев Павел Васильевич; Шимановский Николай Львович; Панов Вадим Олегович; Болотова Елена Николаевна; Климова Тамара Петровна 
(98) Адрес для переписки: 117419, Москва, ул. акад. Петровского, д.3, кв.44, Кулакову В.Н. 

(54) МАГНИТНО-РЕЗОНАНСНАЯ КОНТРАСТНАЯ КОМПОЗИЦИЯ 

Изобретение относится к медицине, к средствам для магнитно-резонансной контрастной диагностики и может быть использовано в экспериментальных и клинических исследованиях. Композиция представляет собой водный раствор, который содержит 0,5 ммоль/л динатриевой или дипиперазиновой соли комплекса гадолиния с диэтилентриаминопентауксусной кислотой (гадопентата) с рН 5,0-8,5 и 0,5-5 мас.% медицинского лекарственного полимера. В качестве медицинского полимера раствор содержит поливинилпирролидон с мол. м. (120001500) дальтон, или декстран с мол. м. не выше (600001500) дальтон, или полиэтиленгликоль с мол. м. (1500500) дальтон. Композицию получают взаимодействием оксида или карбоната галолиния с диэтилентриаминопентауксусной кислотой в водной среде. В полученный водный раствор динатриевой или дипиперазиновой соли гадопентата вносят сухой медицинский полимер до концентрации 0,5-5%. Относительное содержание гадолиния в комплексе составляет 26,5% (в расчете на динатриевую соль гадопентата). Вязкость полученной композиции при 20oС не более 3,5 сП, что существенно ниже этого показателя известного препарата Магневиста. Величина UD50 (крысы) полученной композиции не ниже 8,5 ммоль/кг, что лучше аналогичного показателя Магневиста. Средняя эффективность спин-решеточной релаксации 1Н в буферном растворе (20 МГц, 30°С) не ниже 7,5 ммольс-1, что позволяет с ее помощью проводить медико-биологические исследования. Использование изобретения позволит повысить контрастность изображения при исследовании организма и снизить побочное действие контрастного средства. 3 з.п. ф-лы, 1 табл. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Изобретение относится к медицине, к средствам для магнитно-резонансной контрастной диагностики и может быть использовано в экспериментальных и клинических исследованиях.

Магнитно-резонансные контрастные средства широко используются в клинической практике для диагностики различных патологических состояний. Магнитно-резонансное контрастное средство увеличивает чувствительность, специфичность и диагностическую надежность магнитно-резонансной томографии, способствует не только констатации наличия патологического процесса, но и более точному определению степени его распространенности, сокращает в конечном итоге время исследования и, следовательно, делает последнее более экономичным.

В настоящее время известны четыре коммерческих магнитно-резонансных контрастных средства, нашедших применение в клинической практике. Все они представляют собой комплексы гадолиния с органическими лигандами. Это препараты Магневист германской фирмы Schering AG (водный раствор димеглюминовой соли гадопентата), Омнискан норвежской фирмы Sanofi Winthrop, NY, Nycomed (водный раствор комплекса гадолиния с диамидом диэтилентриаминопентауксусной кислоты), Дотарем - Laboratore Gubert, Aul nay-Sous-Bois, Франция (маглюминовая соль гадотерата) и Про-Ханс, гадотериол, совместного производства США (Bristol-Myers Squibb) и Италии (Bracco).

Наиболее широко используются препараты на основе диэтилентриаминопентауксусной кислоты и, в частности, препарат Магневист, который был избран в качестве прототипа [1].

Препарат Магневист представляет собой 0,5 М водный раствор димеглюминовой соли гадопентата с pH ~ 7, вязкостью 4,9 сП при 20oC и плотностью не более 1,2 г/см3 при 20oC.

Водные растворы динатриевой соли гадопентата имеют плотность выше 1,2 г/см3 (при 20oC), что не позволило использовать этот препарат в качестве коммерческого диагностического средства в клинической практике [2].

Однако относительное содержание гадолиния с димеглюминовой солью гадопентата равно всего 17%, что в ряде случаев недостаточно для получения высококонтрастных изображений и, следовательно, снижает диагностическую эффективность этого магнитно-резонансного контрастного средства. Величина LD50 препарата Магневист у мышей, равная 5 ммоль/кг, в отдельных случаях ограничивает его введение в организм в более высоких дозах для увеличения контрастности изображения.

Технической задачей, на которое направлено настоящее изобретение, является повышение контрастности, стабилизации физико-химических свойств препарата и снижение его побочного действия на организм путем увеличения относительного содержания гадолиния, снижения вязкости препарата. Поставленная задача решена тем, что композиция для магнитно-резонансной томографии на основе комплекса гадолиния с диэтилентриаминопентауксусной кислотой, согласно изобретению, содержит 0,5 ммол раствор динатриевой или дипиперазиновой соли комплекса гадолиния с диэтилентриаминопентауксусной кислотой (гадопентата) с pH 5,0-8,5 и 0,5-5% медицинского лекарственного полимера. В качестве медицинского полимера используют: поливинилпирролидон с мол. м. (120001500) дальтон, декстран с мол. м. не выше (600005000) дальтон, полиэтиленгликоль с мол. м. (1500500) дальтон.

Изобретение соответствует критерию "единства изобретения", поскольку совокупность существенных признаков направлена на решение одной задачи с получением единого положительного результата.

Положительный результат, получаемый при реализации предложенной композиции, заключается в высокой контрастности препарата - средняя эффективность спин-решеточной релаксации 1H в буферном растворе (20 МГц, 30oC) не ниже 7,5 ммольс-1, низкой вязкости - не выше 4,9 сП и плотности - менее 1,2 г/см3. Относительное содержание гадолиния - 26,5%. Токсичность препарата ниже токсичности Магневиста - 8 ммоль/кг (см. таблицу).

Разработана технология приготовления композиции, необходимая нормативно-техническая документация и инструкция на ее применение, что позволяет считать предложение заявителя соответствующим критерию изобретения "промышленная применимость".

По сравнению с прототипом предложенная композиция отличается повышенным относительным содержанием гадолиния, иным катионом в составе соли гадопентата и содержит детоксицирующий медицинский полимер, что позволяет считать предложение заявителя соответствующим критерию "новизна".

Проведенный авторами поиск по патентным и научно-техническим источникам не выявил аналогов предложенной композиции, характеризуемых признаками, идентичными по своим свойствам и полученному результату в своей совокупности существенным признакам предложенной композиции, что позволяет считать предложение заявителя соответствующим критерию "изобретательский уровень".

Суть изобретения заключается в том, что композиция содержит динатриевую или дипиперазиновую соль гадопентата и детоксицирующий медицинский полимер - поливинилпирролидон с мол. м. (120001500) дальтон, декстран с мол. м. не выше (600005000) дальтон, полиэтиленгликоль с мол. м. (1500500) дальтон в концентрации 0,5-1%.

Композицию готовят в два этапа. Сначала получают комплекс гадолиния взаимодействием оксида или карбоната гадолиния с диэтилентриаминопентауксусной кислотой в водной суспензии. После чего получают динатриевую или пиперазиновую соль гадопентата в воде, внося в полученный раствор сухой медицинский полимер до концентрации 0,5-5%. Содержание основного вещества - комплекса гадолиния в композиции равно 500 ммоль, относительное содержание гадолиния в комплексе составляет 26,5% (в расчете на динатриевую соль гадопентата). Вязкость полученной композиции при 20oC ниже 2,7 сП, что существенно ниже этого показателя прототипа. Величина LD50 (мыши) полученной композиции не ниже 6,9 ммоль/кг, что на 15% лучше аналогичного показателя Магневиста. Основные характеристики композиции представлены в таблице. Данные, приведенные в таблице, получены в результате проведенного изучения физико-химических свойств композиции и экспериментальных биологических исследований на лабораторных животных (беспородных белых крысах обоего пола массой 120-150 г) в количестве 130 шт.

Существо предлагаемого изобретения иллюстрируется следующими примерами получения композиций.

Пример 1 (п. формулы 1, 2)

Суспензию, состоящую из смеси 196,7 г (500 ммоль) диэтилентриаминопентауксусной кислоты, 91,28 г (260 ммоль) гадолиния оксида в 400 мл дистиллированной воды, перемешивают до ее полного растворения при нагревании - 60-70oC. После охлаждения раствора до комнатной температуры к нему прибавляют 250 мл дистиллированной воды. Доводят pH полученного раствора до 6,5-8,0 раствором натрия гидроксида (50,0 г натрия гидроксида в 350 мл дистиллированной воды), измеряя величину pH раствора гадопентата натрия потенциометрически. Объем полученного раствора доводят до 1,0 л дистиллированной водой и вносят в него 5,0 г сухого поливинилпирролидона (мол. м. ~ 12500 дальтон). Концентрация поливинилпирролидона в смеси составляет 0,5%.

Пример 2 (п. формулы 1, 2)

Получают 1 л раствор гадопентата натрия, как указано в примере 1. В полученный раствор вносят 50,0 г сухого поливинилпирролидона (мол. м. ~ 12500 дальтон). Концентрация поливинилпирролидона в смеси составляет 5%.

Пример 3 (п. формулы 1, 4)

Получают 1 л раствор гадопентата натрия, как указано в примере 1. В полученный раствор вносят 5,0 г сухого полиэтиленгликоля (мол. м. ~ 1500 дальтон). Концентрация полиэтиленгликоля в смеси составляет 0,5%.

Пример 4 (п. формулы 1, 4)

Получают 1 л раствор гадопентата натрия, как указано в примере 1. В полученный раствор вносят 4 г сухого полиэтиленгликоля (мол. м. ~ 1500 дальтон). Концентрация полиэтиленгликоля в смеси составляет 4%.

Пример 5 (п. формулы 1, 3)

Получают 1 л раствор гадопентата натрия, как указано в примере 1. В полученный раствор вносят 30 г сухого декстрана (мол. м. 65000 дальтон). Концентрация декстрана в смеси составляет 3%.

Пример 6 (п. формулы 1, 3)

Получают 1 л раствор гадопентата натрия, как указано в примере 1. В полученный раствор вносят 20 г сухого декстрана (мол. м. 65000 дальтон). Концентрация декстрана в смеси составляет 2%.

Пример 7 (п. формулы 1, 4)

Получают 1 л раствор гадопентата натрия, как указано в примере 1. В полученный раствор вносят 40 г сухого декстрана (мол. м. 65000 дальтон). Концентрация полиэтиленгликоля в смеси составляет 4%.

Пример 8 (п. формулы 1-5)

Суспензию, состоящую из смеси 196,7 г (500 ммоль) диэтилентриаминопентауксусной кислоты, 137,125 г (250 ммоль) гадолиния оксида в 400 мл дистиллированной воды перемешивают до ее полного растворения при нагревании - 60-70oC. После охлаждения раствора до комнатной температуры к нему прибавляют 250 мл дистиллированной воды. Доводят pH полученного раствора до 6,5-8,0 раствором натрия гидроксида (50,0 г натрия гидроксида в 350 мл дистиллированной воды), измеряя величину pH раствора гадопентата натрия потенциометрически. Объем полученного раствора доводят до 1 л с помощью дистиллированной воды и вносят в него 10,0 г сухого поливинилпирролидона мол. м. ~ 12500 дальтон, или 10,0 г сухого полиэтиленгликоля мол. м. ~ 1500 дальтон, или 10,0 г сухого декстрана мол. м. ~ 65000 дальтон, измеряя величину рН раствора потенциометрически. Концентрация полимера в смеси составляет 1%.

Пример 9 (п. формулы 1-5)

Суспензию, состоящую из смеси 196,7 г (500 ммоль) диэтилентриаминопентауксусной кислоты, 91,28 г (260 ммоль) гадолиния оксида в 400 мл дистиллированной воды перемешивают до ее полного растворения при нагревании - 60-70oC. После охлаждения раствора до комнатной температуры к нему прибавляют 250 мл дистиллированной воды и в раствор вносят 84,0 г (1,0 моль) сухого пиперазина. Смесь перемешивают до полного растворения пиперазина и доводят pH полученного раствора до 6,5-8,0 (потенциометрически), добавляя в него небольшие порции пиперазина. Объем полученного раствора доводят до 1 л с помощью дистиллированной воды и вносят в него 10,0 г сухого поливинилпирролидона (мол. м. ~ 12500 дальтон), или 10,0 г сухого полиэтиленгликоля (MM ~ 1500 дальтон), или 10,0 г сухого декстрана (мол. м. ~ 65000 дальтон). Концентрация полимерных веществ составляет 1%.

Диапазон концентраций детоксицирующих медицинских полимеров выбран на основании следующего: превышение верхней границы (5%) недопустимо в связи с неблагоприятными воздействиями полимера на организм, содержание полимера менее 0,5% не дает детоксицирующего эффекта. Экспериментально было установлено, что наилучшие результаты наблюдаются при содержании медицинского полимера в композиции, равном 1%.

Таким образом, предложенная композиция имеет повышенное по сравнению с прототипом относительное содержание гадолиния, невысокие величины вязкости и плотности, менее токсична и позволяет надежно визуализировать патологические очаги методом магнитно-резонансной томографии.

Источники информации, используемые при составлении описания

1. Gries Н. , Rosenberg D. , Weinmann H.-J., Патент Германии (DE) N 3129906, МКИ A 61, опублик. 1981, (прототип изобретения).

2. Gries Н. , Mikiautz Н., Phisiol. Chem. and Physics and Medical NMR, 1984, v. 16, p. 105-112. 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



1. Композиция для магнитно-резонансной томографии в виде водного раствора, отличающаяся тем, что она содержи комплекс гадолиния с диэтилентриаминопентауксусной кислотой в виде натриевой соли или соли пиперазина в концентрации 0,5 ммоль/л, 0,5 - 5 мас.% медицинского полимера и имеет рН 5,0 - 8,5.

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве медицинского полимера она содержит поливинилпирролидон с мол.м. (12000 5000) дальтон.

3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве медицинского полимера она содержит декстран с мол.м. (60000 5000) дальтон.

4. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве медицинского полимера она содержит полиэтиленгликоль с мол.м.(1500 500) дальтон.