АНКСИОЛИТИЧЕСКОЕ, ПРОТИВОАЛКОГОЛЬНОЕ, ЦЕРЕБРОПРОТЕКТОРНОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО

АНКСИОЛИТИЧЕСКОЕ, ПРОТИВОАЛКОГОЛЬНОЕ, ЦЕРЕБРОПРОТЕКТОРНОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО


RU (11) 2145855 (13) C1

(51) 7 A61K31/44, A61K9/48 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 17.09.2007 - действует 

--------------------------------------------------------------------------------

(14) Дата публикации: 2000.02.27 
(21) Регистрационный номер заявки: 99110363/14 
(22) Дата подачи заявки: 1999.05.26 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 1999.05.26 
(45) Опубликовано: 2000.02.27 
(56) Аналоги изобретения: 1. Машковский М.Д. Лекарственные средства.-М.: Медицина, 1993, ч.2, с.216. 2. RU 2065299 C1, 20.08.1996. 3. RU 2097034 C1, 27.11.1997. 4. EP 0241428 A2, 14.10.1987. 
(71) Имя заявителя: Смирнов Леонид Дмитриевич; Воронина Татьяна Александровна 
(72) Имя изобретателя: Смирнов Л.Д.; Воронина Т.А. 
(73) Имя патентообладателя: Смирнов Леонид Дмитриевич; Воронина Татьяна Александровна 
(98) Адрес для переписки: 117571, Москва, ул.26-ти Бакинских комиссаров, д.7, корп.4, кв.43, Смирнову Леониду Дмитриевичу 

(54) АНКСИОЛИТИЧЕСКОЕ, ПРОТИВОАЛКОГОЛЬНОЕ, ЦЕРЕБРОПРОТЕКТОРНОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО 

Изобретение относится к медицине, а именно к анксиолитическому, противоалкогольному и церебропротекторному средству, рекомендуемому для профилактики и лечения различных форм невротических и неврозоподобных состояний различного генеза, стресса, алкоголизма и наркоманий, улучшения памяти, лечения острых и хронических нарушений мозгового кровообращения, дисциркуляторной энцефалопатии, вегетососудистой дистонии, атеросклеротических нарушений функций мозга. Средство представляет собой желатиновую капсулу, в которой заключен мексидол и в качестве вспомогательных веществ такие ингредиенты, как крахмал картофельный, поливинилпирролидон, магний стеариновокислый, микрокристаллическая целлюлоза, сахар молочный. Предложенное средство имеет более высокую биодоступность, незначительные побочные эффекты и низкую токсичность. 1 з.п. ф-лы, 8 табл. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Изобретение относится к области медицины, а именно к созданию лекарственного средства, обладающего анксиолитической, противоалкогольной, церебропротекторной активностью.

Средство предназначено для лечения невротических и неврозоподобных расстройств различного генеза с проявлением тревоги, для купирования абстинентного синдрома при алкоголизме, устранения острой алкогольной интоксикации, оказания протрезвляющего действия, улучшения памяти, лечения острых нарушений мозгового кровообращения, дисциркуляторной энцефалопатии, вегето-сосудистой дистонии, атеросклеротических нарушений функций мозга.

Предшествующий уровень техники

Известными анксиолитическими средствами являются производные бензодиазепинового ряда, в частности диазепам. Однако, наряду с анксиолитической активностью диазепам обладает выраженными побочными эффектами - вызывает миорелаксацию, снижение мышечного тонуса, общее седативное действие, дневную сонливость, нарушение памяти, а при длительном применении - лекарственную зависимость (1).

Известным церебропротекторным средством является пирацетам, который имеет невысокую эффективность и побочные эффекты. Пирацетам вызывает нарушения сна, повышение судорожной готовности, общее стимулирующее действие (1).

Раскрытие изобретения.

Задачей настоящего изобретения явилось создание высокоэффективного многокомпонентного препарата, обладающего анксиолитической, антистрессорной, антиамнестической, церебропротекторной, противоалкогольной активностями и лишенного вышеуказанных недостатков известных лекарственных средств.

Эта задача решена путем создания капсулированной лекарственной формы 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината (мексидола), который относится к классу гетероароматических антиоксидантов и обладает вышеуказанными свойствами. Данная лекарственная форма - МЕКСИКОР представляет собой желатиновую капсулу, в которую помещен мексидол как активное начало в количестве 0,1 г и вспомогательные вещества, разрешенные к применению Фармакопейным Комитетом, в частности крахмал картофельный, поливинилпирролидон, магний стеариновокислый, тальк, микрокристаллическая целлюлоза и сахар молочный. Используемые капсулы изготовлены по известной технологии (ГФ XI, вып. 2, с. 143).

Все используемые вспомогательные вещества являются известными в технологии изготовления лекарственных форм веществами: крахмал картофельный (ГОСТ 7699-78 сорт высший), поливинилпирролидон низкомолекулярный медицинский (ВФС 42-1194-98), магний стеариновокислый (ТУ 6-09-129-75), тальк (ГФ IX, с. 577 или импортный), микрокристаллическая целлюлоза (ВФС 42-2185-93), сахар молочный (ОСТ 49-63-85).

Мексикор состава 1 изготовлен по следующей технологии: порошок мексидола, крахмал картофельный, микрокристаллическую целлюлозу и сахар молочный тщательно перемешивали, увлажняли 10% раствором поливинилпирролидона (ПВП) и вновь перемешивали до равномерного распределения влаги, гранулировали, сушили при температуре 70oC до содержания остаточной влаги не более 1,0%. Затем полученные гранулы размалывали, опудривали магнием стеариновокислым и фасовали в капсулы N 3.

Мексикор состава 2 изготовлен по следующей технологии: порошок мексидола, крахмал картофельный и сахар молочный тщательно перемешивали, увлажняли 10% раствором поливинилпирролидона (ПВП) и вновь перемешивали до равномерного распределения влаги, гранулировали, сушили при температуре 70oC до содержания остаточной влаги не более 1,0%. Затем полученные гранулы размалывали, опудривали магнием стеариновокислым и фасовали в капсулы N 3.

Мексикор состава 3 изготовлен по следующей технологии: порошок мексидола, крахмал картофельный тщательно перемешивали, увлажняли 10% раствором поливинилпирролидона (ПВП) и вновь перемешивали до равномерного распределения влаги, гранулировали, сушили при температуре 70oC до содержания остаточной влаги не более 1,0%. Затем полученные гранулы размалывали, опудривали магнием стеариновокислым и тальком и фасовали в капсулы N 3.

I. Состав на одну капсулу (мексикор 1):

Мексидола (ВФС 42-) - 0,1 г

Крахмала картофельного (ГОСТ 7699-78 сорт высший или "Экстра") - 0,0427 г

Поливинилпирролидона низкомолекулярного медицинского (ВФС 42-1194-98) - 0,0053 г

Магния стеариновокислого (ТУ 6-09-129-75) - 0,002 г

Микрокристаллической целлюлозы (ВФС 42-2185-93) - 0,02 г

Сахара молочного (ОСТ 49-63-85) - 0,03 г

Масса содержимого капсулы, вес.%: - 0,2 г

Мексидол - 30,0 - 60,0%

Крахмал картофельный - 35,0 - 17,0%

Поливинилпирролидон - 3,5 - 2,5%

Магний стеариновокислый - 1,2 - 0,8%

Микрокристаллическая целлюлоза - 12,2 - 7,7%

Сахар молочный - 18,0 - 12,0%

II. Состав на одну капсулу (мексикор 2)

Мексидола (ВФС 42-) - 0,1 г

Крахмала картофельного (ГОСТ 7699-78 сорт высший или "Экстра") - 0,0427 г

Поливинилпирролидона низкомолекулярного медицинского (ВФС 42-1194-98) - 0,0053 г

Магния стеариновокислого (ТУ 6-09-129-75) - 0,002 г

Сахара молочного (ОСТ 49-63-85) - 0,05 г

Масса содержимого капсулы, вес.%: - 0,2 г

Мексидол - 30,0 - 60%

Крахмал картофельный - 35,3 - 21,7%

Поливинилпирролидон - 3,5 - 2,5%

Магний стеариновокислый - 1,2 - 0,8%

Сахар молочный - 30,0 - 15,0%

III. Состав на одну капсулу (мексикор 3)

Мексидола (ВФС 42-) - 0,1 г

Крахмала картофельного (ГОСТ 7699-78 сорт высший или "Экстра") - 0,0907 г

Поливинилпирролидона низкомолекулярного медицинского (ВФС 42-1194-98) - 0,0053 г

Магния стеариновокислого (ТУ 6-09-129-75) - 0,002 г

Талька (ГФ IX, с. 577 или импортного) - 0,002 г

Масса содержимого капсулы, вес.%: - 0,2 г

Мексидол - 30,0 - 60,0%

Крахмал картофельный - 64,1 - 35,9%

Поливинилпирролидон - 3,5 - 2,5%

Магний стеариновокислый - 1,2 - 0,8%

Тальк - 1,2 - 0,8%

Субстанция мексикора представляет собой порошок белого или белого с кремоватым оттенком цвета. При увлажнении субстанции мексидола 10%-ным раствором поливинилпирролидона, имеющим, в свою очередь, желтоватый оттенок, порошок приобретает кремоватый оттенок, который остается у капсульной смеси и после ее высушивания. По внешнему виду капсулы удовлетворяют требованиям ГФ XI, вып. 2, с. 143. Капсулы N 3.

Исследования методом ускоренного старения показали, что мексикор годен в течение двух лет.

Полученные капсулы были испытаны на "подлинность", распадаемость и другие требования согласно ГФ XI, вып. 2, с. 154.

Результаты исследования мексикора

Пример 1. Анксиолитическое действие мексикора в тесте "конфликтная ситуация" (табл. 1).

Исследования выполнены на белых беспородных крысах самцах массой 230 - 250 г в условиях базисной модели оценки действия анксиолитиков (транквилизаторов) - методики конфликтной ситуации (2, 3, 4).

Конфликтная ситуация создается путем подавления болевым электрическим раздражителем питьевого рефлекса у крыс с чувством жажды при потреблении ими воды из трубки-поилки и основана, таким образом, на столкновении двух мотиваций - питьевой и оборонительной (страха наказания при попытке удовлетворения питьевой потребности). Предварительно животных лишают воды на 48 часов, не ограничивая пищу, и затем вырабатывают навык взятия воды из поилки, помещая крысу в камеру, где она находит поилку с водой и начинает пить. Камера имеет размер 275х275х450 мм, электродный пол и поилку с водой (сосуд с соском на стене), расположенную на высоте 5 см от пола (5). На следующий день крысу помещают в камеру на 10 минут и через 10 секунд после начала питья каждое взятие воды наказывается электроболевым раздражением (0,5 мА). В результате, чтобы удовлетворить питьевую мотивацию, крыса должна преодолеть чувство страха перед наказанием. Эффект транквилизаторов заключается в устранении чувства тревоги и страха и увеличении числа наказуемых взятий воды за 10 минут нахождения в камере.

Установлено, что мексикор в капсулах различного состава обладает выраженной анксиолитической активностью в условиях методики "конфликтная ситуация". Под влиянием мексикора отмечается существенное и статистически достоверное увеличение числа наказуемых взятий воды (табл. 1). Так, мексикор 1 (состава 1) проявляет эффективность при введении в различных дозах (25, 50, 100, 200 мг/кг) и путях введения (внутрибрюшинно, внутрь). Мексикор состава 2 и 3 также обладает высокой анксиолитической активностью. При этом мексикор всех трех составов при использовании эквивалентных доз вызывает сходный эффект с анксиолитическим эффектом мексидола в субстанции и превосходит по действию мексидол в таблетках. По глубине эффекта мексикор имеет сходную активность с диазепамом в дозе 2 мг/кг.

Изучение побочного седативного действия мексикора 1 (состав 1) осуществляли в экспериментальной камере "конфликтная ситуация", регистрируя количество пересечений крысой квадратов.

Общая двигательная активность за 5 минут регистрации составила у контрольных животных 11,3 4,3 перемещений, а после введения мексикора 1 в дозе 200 мг/кг - 15,5 7,4 перемещений, что свидетельствует о том, что мексикор 1 не обладает седативным эффектом. В противоположность этому диазепам в дозе 2 мг/кг существенно уменьшает число перемещений до 6,7 3,8. Полученные результаты свидетельствуют об отсутствии седативного действия у мексикора 1 и наличии выраженного седативного эффекта у диазепама. Следовательно, анксиолитический эффект мексикора 1 осуществляется без наслоения побочного седативного действия, тогда как у диазепама анксиолитический эффект сопровождается выраженным побочным эффектом, характеризующимся угнетением двигательной активности.

Таким образом, мексикор всех трех составов при использовании эквивалентных доз имеет сходный анксиолитический эффект с мексидолом в субстанции и превосходит по действию мексидол в таблетках. По глубине эффекта мексикор имеет сходную активность с диазепамом в дозе 2 мг/кг, но в противоположность диазепаму анксиолитический эффект мексикора не сопровождается побочным седативным эффектом.

Пример 2. Анксиолитическое действие мексикора в тесте приподнятого крестообразного лабиринта (табл.2).

Приподнятый крестообразный лабиринт (ПКЛ), подобно методике конфликтной ситуации, является базисным тестом оценки действия анксиолитиков (2). Исследования проводили на беспородных крысах-самцах массой 220-250 г. Приподнятый крестообразный лабиринт состоит из 4-х рукавов длиной 0,5 м, скрепленных под прямым углом и поднятых на высоту 1 м. 2 противоположных рукава открыты, а 2 других имеют стенки высотой 50 см. Лабиринт равномерно освещен люминесцентными лампами мощностью 20 Вт, укрепленными на высоте 80 см над уровнем лабиринта. Животных помещают на центральную площадку лабиринта и в течение 3-х минут регистрируют число заходов в открытые и закрытые рукава лабиринта и время пребывания в них. Вещества вводили внутрибрюшинно.

Установлено, что мексикор 1 в дозах 25, 50 мг/кг обладает выраженной анксиолитической активностью в условиях ПКЛ, что выражается в увеличении числа заходов в открытые рукава и времени пребывания в них. Эффект мексикора 1 начинает проявляться уже через 20 минут после введения и продолжается в течение 2-х часов. Сходным анксиолитическим эффектом в условиях методики приподнятого крестообразного лабиринта обладает мексикор состава 2 и 3. Увеличение числа заходов в открытые рукава и времени пребывания в них в условиях ПКЛ вызывает и эталонный препарат диазепам в дозе 2 мг/кг (таблица 2).

Пример 3. Антистрессорное действие мексикора (табл.3).

Стресс моделировали у белых беспородных крыс-самцов по методу Жуве. Животных помещали в экстремальные условия, помещая на малые площадки в бассейн с водой на 24 часа, что вызывало ограничение подвижности, изоляцию животных, депривацию парадоксальной фазы сна и приводило к стрессу, особенностью которого являлась невозможность избегания стрессирующей ситуации.

У контрольных животных непосредственно после экстремальной ситуации стресса наблюдается нарушение ориентировочно-исследовательского поведения в открытом поле, что характеризуется у большинства животных существенным повышением активности и увеличением числа нецелесообразных перемещений.

Введение животным мексикора 1 в дозах 25, 50 и 100 мг/кг (внутрибрюшинно) непосредственно перед помещением животных в экстремальную ситуацию оказывает выраженный антистрессорный эффект. Под влиянием мексикора 1 наблюдается нормализация ориентировочно-исследовательского поведения, показатели которого приближаются к контролю интактных животных. Аналогичное действие оказывал мексикор состава 2 и 3. Диазепам в дозе 2 мг/кг достоверным антистрессорным эффектом не обладал (табл. 3).

Пример 4. Антиалкогольное действие мексикора (табл.4, 5).

Антиалкогольное действие мексикора 1 исследовали в опытах на белых беспородных мышах в условиях их длительной алкоголизации. Было использовано 3 группы животных. 1 - контрольная (без введения веществ). 2 - животные, получавшие этанол с питьевой водой (в виде 15% раствора) в течение 5 месяцев. Среднесуточное потребление этанола одной мышью составляло 0,58-0,63 мл/сутки в пересчете на абсолютный спирт. 3 - животные, получавшие 15% раствор этанола и мексикора 1 (0,60-75 мл/мышь/день или 20-25 мг/кг/день) в течение 5 месяцев. Эксперимент начинали на животных 3-х месячного возраста (6, 7).

Нарушения поведения исследовали через 14 дней после прекращения введения веществ. Способность к обучению условного рефлекса активного избегания (УРАИ) исследовали в методике шаттл-бокс (установка Ugo Basile, Italy). Животных обучали избегать электроболевого раздражения, подаваемого через электродный пол, перебегая в другой отсек, в момент действия сочетанных звукового и светового условных раздражителей (5 с) в двухсекционной камере. УРАИ вырабатывали у мышей в течение 6 дней, ежедневно осуществляя 40 тренировок для каждой мыши. Регистрировали процент правильно выполненных рефлексов активного избегания для каждого животного и затем по группе животных.

Было показано, что мыши, потреблявшие этанол в питьевой воде в течение 5 месяцев, обладали значительно меньшей способностью к обучению в сравнение с контрольными животными, потреблявшими воду. Потребление мексикора 1 статистически достоверно улучшало обучение животных условному рефлексу активного избегания (табл. 4).

Длительное применение этанола приводило к накоплению липофусцина в мозге мышей, о чем свидетельствовало увеличение интенсивности флуоресценции. Мексикор 1 уменьшал накопление липофусцина, который является одним из конечных продуктов перекисного окисления липидов (табл. 5).

Пример 5. Антиамнестическое действие мексикора (табл.6).

Исследование антиамнестического действия соединения 1 осуществляли при использовании базисной модели нарушения памятного следа (амнезии) условного рефлекса пассивного избегания (УРПИ) при воздействии максимального электросудорожного припадка (6, 7, 8).

Опыты проводили на белых беспородных мышах-самцах массой 22-24 г. Использовали УРПИ, вырабатываемый в одном сочетании в установке фирмы laffaette (USA). Сначала осуществляли обучение животного в установке, состоящей из двух отсеков: затемненного и освещенного, соединенных дверцей. Помещенная в освещенный отсек (хвостом к дверце) мышь быстро переходит через дверь в затемненный отсек (норковый рефлекс) и затем получает там электрокожное раздражение (0,4 мА) через электродный пол (обучение) до тех пор, пока не возвратится в освещенный отсек. После этой процедуры животное обучается не заходить в темную камеру, где оно получило болевое раздражение, и пассивно избегать неприятную ситуацию, находясь в светлом отсеке. Амнезию УРПИ вызвали путем проведения максимального электросудорожного шока (припадка). Максимальный электросудорожный шок (МЭШ) наносился через электроды, наложенные на роговицу глаз (15-20 мА, 200-500 мс) мышей непосредственно после выработки УРПИ. Воспроизведение рефлекса осуществляли через 24 часа. Регистрировали латентное время первого захода животного в темный опасный отсек и общее время пребывания животного в темном и светлом отсеках за 2 минуты. МЭШ вызывает амнезию УРПИ, которая выражается в уменьшении латентного времени захода в темный опасный отсек и в увеличении времени пребывания в темном отсеке. Для оценки антиамнестического действия веществ их вводили за 45 минут до обучения.

Мексикор 1 в широком диапазоне доз 25-200 мг/кг обладает значительным антиамнестическим эффектом, что выражается в устранении амнезирующего действия МЭШ и характеризуется увеличением латентного времени захода в темную камеру и уменьшением времени нахождения в ней при воспроизведении рефлекса через 24 часа по сравнению с контролем (мыши с амнезией). Выраженным антиамнестическим действием обладает мексикор составов 2 и 3. По антиамнестической активности мексикор не уступает мексидолу в субстанции и превосходит мексидол в таблетках. Мексикор всех трех составов значительно превосходит по активности эталонный препарат пирацетам. Например, одинаковый антиамнестический эффект наблюдался при использовании мексикора 1 в дозе 50 мг/кг и пирацетама в дозе 350 мг/кг (табл. 6), т.е. мексикор 1 превышает пирацетам по активности в 7 раз.

Таким образом, мексикор во всех трех составах обладает выраженной антиамнестической активностью. Мексикор превосходит по активности мексидол в таблетках и имеет сходную активность с субстанцией мексидола. Мексикор значительно превосходит по активности церебропротекторный препарат пирацетам.

Пример 6. Противогипоксическое действие мексикора (табл.7).

Исследование противогипоксического действия мексикора 1 исследовали в условиях методики гипобарической гипоксии, которая создавалась в проточно-вытяжной барокамере с поглотителем CO2. Исследования проводили на белых беспородных мышах-самцах массой 24-26 г. Животных в барокамере "поднимали на высоту" 11 км (198,7-185 мм рт. ст.) со скоростью 25-50 м/с (6,7). Регистрировалось время выживания (резервное время) животных в условиях гипоксии и количество выживших и погибших животных в процентах. Испытуемые вещества вводили за 45 минут до начала эксперимента.

Установлено, что мексикор различного состава в дозе 100 мг/кг (внутрибрюшинно) при ежедневном введении в течение 7 дней оказывает выраженное противогипоксическое действие. После его введения у животных значительно и статистически достоверно увеличивалось время выживания в барокамере и процент выживших животных. Пирацетам в условиях методики гипобарической гипоксии противогипоксическим эффектом не обладал даже в дозе 500 мг/кг (табл. 7).

Пример 7. Изучение миорелаксантного действия мексикора.

Изучение возможного миорелаксантного действия мексикора различного состава проводили в опытах на белых беспородных крысах с использованием методик вращающегося стержня и удерживания на перевернутой сетчатой платформе. Мексикор вводили внутрибрюшинно в дозах 50, 100, 200 и 250 мг/кг за 40 минут до эксперимента. В используемых дозах мексикор не вызывал нарушения координации движений и падения животных с вращающегося стержня или перевернутой сетчатой платформы, что свидетельствует об отсутствии у него миорелаксантного действия. В противоположность этому диазепам в дозах 2,5 и 5 мг/кг вызывал нарушение координации движений и падение животных с перевернутой сетчатой платформы.

Пример 8. Изучение влияния мексикора на общее поведение

При изучении влияния мексикора различного состава на общее поведение установлено, что вещество, даже в верхнем диапазоне терапевтических доз, не оказывает ни угнетающего, ни стимулирующего действия на спонтанную двигательную активность, не изменяет координацию движений, ориентировочно-исследовательское поведение животных, ректальную температуру, корнеальный и пиннеальный рефлексы, не вызывает сонливости. На фоне препарата сохраняется адекватность реагирования животных на провоцирующие тест стимулы, не нарушаются простые рефлексы.

Пример 9. Острая токсичность мексикора.

Острую токсичность мексикора различного состава изучали в опытах на белых беспородных мышах-самцах массой 24-26 г. Наблюдение за животными осуществляли в течение 48 часов после введения вещества. При внутрибрюшинном введении мексикора 1 гибель 50% мышей наблюдалась при введении дозы 470 мг/кг, а при введении внутрь - при дозе 2000 мг/кг. Этот показатель для мексикора состава 2 и 3 составил 460 мг/кг и 480 мг/кг (внб) и около 2000 мг/кг при введении внутрь.

Пример 10. Фармакокинетика и биодоступность мексикора (табл.8).

Изучение фармакокинетики мексикора (состав 3) в сравнение с субстанцией мексидола изучали на кроликах породы Шиншилла (масса тела 3,0-4 кг). Количественное определение мексидола проводили методом ВЭЖХ на приборе модели LC-GA (Shimadzu - Europa GmbH, Германия) с флуоресцентной детекцией. Предел обнаружения 10 нг/мл. Расчет фармакокинетических данных проводили по программе PKCALC с использованием статистической обработки данных по программе Statgraf на персональном компьютере IBM PC-XT (Atari, Корея). Для определения фармакокинетических параметров использовали внемодельный метод статистических моментов.

Установлено, что уровень максимальной концентрации (Tmax) мексидола в крови достигается через 0,25 часа после однократного введения внутрь в субстанции в дозе 150 мг/кг. Период полувыведения (T1/2 - 0,66 0,06 час, общий клиренс (CL) - 458 44 мл/ч. Для мексикора соответствующие значения определяемых параметров равнялись Tmax 0,5-1,0 час, CL 396 32, T1/2 1,27 0,17.

Относительную доступность мексикора по сравнению с субстанцией мексидола определяли по уравнению: f = (AUC(л.ф) D(суб)) / (ФГС (суб) D(л.ф.)), где AUC - площадь под кривой зависимости "концентрация - время", мкгч/мл. D - введенная доза, мг/кг. Поскольку мексикор и субстанцию мексидола вводили в одинаковой дозе 150 мг/кг, биодоступность определялась площадью под фармакокинетической кривой. AUC вычисляли методом трапеций. AUC для субстанции составила 5,56 0,6 мкгчас/мл, для мексикора - 5,36 0,2 мкгч/мл и соответственно относительная биодоступность капсул - 96,4 3,5%. Биодоступность мексидола в таблетках составляет 45,7 5,1%.

Таким образом, биодоступность мексикора (капсулы) статистически достоверно не отличается от субстанции препарата и значительно выше биодоступности мексидола в таблетках.

Заключение

Таким образом, мексикор - лекарственное средство, содержащее мексидол и различные вспомогательные вещества, помещенные в желатиновую капсулу, обладает поликомпонентным спектром фармакологических эффектов. Мексикор во всех трех составах оказывает выраженное анксиолитическое, антистрессорное, антиамнестическое и церебропротекторное действие, обладает антиалкогольным эффектом. По эффективности мексикор превосходит мексидол в таблетках и не уступает мексидолу в субстанции. По биодоступности мексикор не отличается от субстанции мексидола и обладает в 2 раза большей биодоступностью, чем мексидол в таблетках.

Существенным преимуществом мексикора перед известными анксиолитическими и церебропротекторными средствами является то, что он, наряду с высокой активностью, практически лишен побочных эффектов и имеет низкую токсичность.

В сравнении с транквилизаторами бензодиазепинового ряда (диазепам, оксазепам, лоразепам и др.) у мексикора отсутствуют традиционные для этих анксиолитиков побочные эффекты (седация, миорелаксация, нарушение памяти, лекарственная зависимость). Под влиянием мексикора не нарушается адекватность реагирования в экстремальных ситуациях. Мексикор даже в верхнем диапазоне терапевтических доз, не нарушает двигательной активности, не угнетает ориентировочно-исследовательского поведения, не вызывает дневной сонливости, а при увеличении средней терапевтической дозы в 4-6 раз не обладает миорелаксантным действием. Кроме того, мексикор даже в высоких дозах не нарушает память, а наоборот, оказывает антиамнестическое действие при нарушениях памяти. При длительном введении мексикора и прекращении его применения не возникает признаков синдрома отмены, характерных для бензодиазепиновых транквилизаторов.

Механизм действия мексикора связан с его антиоксидантными свойствами, способностью стабилизировать биомембраны клеток, активировать энергосинтезирующие функции митохондрий, модулировать работу рецепторных комплексов и прохождение ионных токов, усиливать связывание эндогенных веществ, улучшать синаптическую передачу и взаимосвязь структур мозга.

Таким образом, мексикор является селективным транквилизатором "дневного" действия, у которого анксиолитический и антистрессорный эффекты осуществляются без наслоения седативного, миорелаксантного и амнезирующего действия и дополняются противоалкогольным, противогипоксическим и церебропротекторным эффектами.

Литература

1. Машковский М.Д.- Лекарственные средства. - М. - Медицина. - 1993.

2. Воронина Т.А., Середенин С. Б. - Экспериментальное изучение препаратов с транквилизирующим (анксиолитическим) действием. Методические рекомендации. - Ведомости Фармакологического комитета МЗ РФ.- 1998.- N 2.- с. 19-25;

3. Vogel at al., Psychopharmacologia, 1971, v.21, p.1-7;

4. Garibova, Voronina, In Drug dependance and emotional behavior Neurophysiological and neurochemical approaches, ed. A.Valdman, New York, London. - 1986. - p.453-478.

5. Молодавкин Г.М., Воронина Т.А., Многоканальная установка для поиска транквилизаторов и изучения механизма их действия по методу конфликтная ситуация., Экспер. и Клин. Фармакол., 1995, т.58, N 2, с.54-56.

6. Воронина Т.А., Островская Р.У. - Экспериментальное изучение препаратов с ноотропным действием. Методические рекомендации. - Ведомости Фармакологического комитета МЗ РФ. - 1998. - N 2. - с.26-35.

7. Voronina T. A. - Present-day problems in experimental psychopharmacology of nootropic drugs. - Sov. Med. Rev. Section G., Neuropharmacology Harwood Academic Publishers GmbH, United Kingdom. - 1992. - v.2. - p. 51-108.

8. Ader R. et al. , - Retention of a passive avoidance response as a function of the intensity and duration of electric shock. - Psychol. Sc. - 1972 - v.26 - p. 125-128. 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



1. Анксиолитическое, противоалкогольное и церебропротекторное средство, содержащее мексидол и вспомогательные вещества, отличающееся тем, что указанные ингредиенты помещены в желатиновую капсулу при содержании мексидола от 30 до 60 вес.%.

2. Анксиолитическое, противоалкогольное и церебропротекторное средство по п.1, отличающееся тем, что оно содержит в качестве вспомогательных веществ крахмал картофельный, поливинилпирролидон, магний стеариновокислый, микрокристаллическую целлюлозу и сахар молочный при следующем соотношении компонентов, вес.%:

Мексидол - 30,0 - 60,0

Крахмал картофельный - 17,0 - 35,0

Поливинилпирролидон - 2,5 - 3,5

Магний стеариновокислый - 0,8 - 1,2

Микрокристаллическая целлюлоза - 7,7 - 12,2

Сахар молочный - 12,0 - 18,0