СРЕДСТВО ДЛЯ КУПИРОВАНИЯ АБСТИНЕНТНОГО СИНДРОМА ПРИ ОПИЙНЫХ НАРКОМАНИЯХ

СРЕДСТВО ДЛЯ КУПИРОВАНИЯ АБСТИНЕНТНОГО СИНДРОМА ПРИ ОПИЙНЫХ НАРКОМАНИЯХ


RU (11) 2116084 (13) C1

(51) 6 A61K38/55 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 17.09.2007 - действует 

--------------------------------------------------------------------------------

(14) Дата публикации: 1998.07.27 
(21) Регистрационный номер заявки: 96105493/14 
(22) Дата подачи заявки: 1996.03.20 
(45) Опубликовано: 1998.07.27 
(56) Аналоги изобретения: 1. RU 1581321 A1, (Томский медицинский институт), 30.07.90. 2. WO 93/2521 7 A1 (Lee N.M. et al), 23.12.93. 
(71) Имя заявителя: Государственный научный центр наркологии 
(72) Имя изобретателя: Судаков С.К.; Люпина Ю.В.; Тюрина И.В.; Медведева О.Ф. 
(73) Имя патентообладателя: Судаков Сергей Константинович 

(54) СРЕДСТВО ДЛЯ КУПИРОВАНИЯ АБСТИНЕНТНОГО СИНДРОМА ПРИ ОПИЙНЫХ НАРКОМАНИЯХ 

Изобретение относится к медицине, в частности, к наркологии. Предложено новое для купирования абетинетного синдрома при опийных наркоманиях. В качестве такого средства предложен известный ингибитор протеаз-апротинин. Иное название апротинина: контрикал, трасилол, антагозан, инипрол, гордекс. Низкие эффективные дозы при незначительной токсичности апротеина обуславливают широкое применение препарата в наркологической практике. 1 ил. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Изобретение относится к медицине и биологии, в частности, к наркологии, к средствам купирования абстинентного синдрома.

Известны средства для лечения наркоманий, имеющие пептидную природу, обладающие свойством ингибирования эндопептидаз. Например люпептин (Вопросы наркологии, 1995, N 1, с. 40-45). Однако это средство до сих пор не нашло применения в медицинской практике как вещество с неизвестными пока токсическими и не до конца изученными фармакологическими свойствами.

Техническим результатом изобретения является расширение арсенала патогенетических средств для купирования абстинентного синдрома при опийных наркоманиях. Этот результат достигается применением известного в медицинской практике вещества апротинина впервые в качестве средства для купирования абстинентного синдрома при опийных наркоманиях.

Вещество апротинин было известно в качестве ингибитора панкреатических ферментов: трипсина и химотрипсина, а также калликреина и плазмина (Trautchold I. et al., Biochem.Pharm., 1967, Vol.16, P. 59). Благодаря этим свойствам, а также практически отсутствию побочного действия апротинин применяется в медицинской практике в качестве средства для лечения острого панкреатита и обострений хронического панкреатита. Препарат выпускается под коммерческими названиями контрикал (AWD, Германия), трасилол (Bayer, Германия), антагозан (Behring, Германия), инипрол (Sanofi-Winthrop, Франция), гордокс (Gedeon Richter, Венгрия) и трасколан (Polfa, Польша).

Апротинин подробно описан как полипептидное соединение с молекулярным весом около 6 500, получаемое из легких крупного рогатого скота.

Соединение апротинин впервые применено нами для купирования абстинентного синдрома при опийных наркоманиях. Такое применение принципиально ново и является результатом длительных экспериментальных и теоретических исследований. Оно неочевидно для опытного специалиста фармаколога и неожиданно для врача-нарколога.

На чертеже представлены признаки абстинентного синдрома у крыс, которым в течение 8 дней вводили морфин, а за 1 ч перед тестированием - изотонический раствор NaCl (A), 0,02 мг/кг апротинина (B), 0,2 мг/кг апротинина (C) или 2 мг/кг апротинина (D).

По оси ординат - среднее количество признаков абстиненции в группе. По оси абсцисс: 1-отряхивание "мокрой собаки", 2-встряхивание головой, 3-встряхивания лапами, 4-диспное, 5-птоз, 6-корчи, 7-скрежет зубами, 8-диаррея, 9-суммарный показатель абстиненции.

Пример 1. Влияние апротинина в дозе 0,02 мг/кг на синдром отмены у морфинзависимых крыс.

Эксперименты проводили на 20 крысах-самцах линии Вистар массой в начале эксперимента около 200 г. Крыс содержали в условиях искусственного освещения (12 ч в сутки), постоянного доступа к стандартному комбинированному корму и воде в клетках по 6-7 животных. У крыс вырабатывали зависимость от морфина и затем оценивали синдром отмены в тесте "открытого поля". Суть процедуры состояла в том, что животным внутрибрюшинно вводили морфин в течение 8 дней в дозах нарастающих от 10 до 60 мг/кг, два раза в день с интервалом в 12 ч. Через 6 ч после последней инъекции морфина животным производили "провокацию" абстинентного синдрома инъекцией антагониста опиоидных рецепторов, налоксона в дозе 1 мг/кг. Через 10 мин после этого крыс помещали в условия "открытого поля" на 3 мин для регистрации общеповеденческих изменений и наличия специфических абстинентных реакций. Выражали в баллах суммарный показатель изменения горизонтальной и вертикальной двигательной активности, наличия и частоты отряхивания "мокрой собаки", встряхивания лапами или головой, изменения дыхания, птоза, скрежета зубами, корчей и диареи. 10 животным за 1 ч до тестирования вводили апротинин (контрикал фирмы AWD) в дозе 0,02 мг/кг (5 трипсин-ингибиторных ед./кг) внутрибрюшинно, другим 10 животным - равный объем физиологического раствора.

Экспериментальные данные обрабатывали статистически с помощью критерия t Стьюдента.

Установлено, что у животных контрольной группы наблюдались признаки синдрома отмены морфина разной степени выраженности. Средний суммарный показатель, характеризующий все исследуемые общеповеденческие и специфические реакции животных, в контрольной группе был равен 9.71.8. Введение апротинина в дозе 0.02 мг/кг за 1 ч до тестирования приводило к тому, что проявление абстиненции у этих животных было выражено меньше, чем у контрольных. Средний суммарный показатель был равен 5,671,12, что на 42% меньше, чем в контроле. Различия были достоверны с вероятностью p < 0,05. Уменьшение суммарного показателя синдрома отмены происходило, в основном, за счет уменьшения таких показателей, как отряхивание "мокрой собаки", встряхивания головой и лапами, диспное, птоз и скрежет зубами. Апротинин в данной дозе не снижал такие проявления абстиненции, как диаррея и корчи. Препарат повышал уровень вертикальной двигательной активности (число стоек), сниженный у зависимых животных (см. чертеж).

Полученные результаты показывают, что внутрибрюшинное введение апротинина в дозе 0.02 мг/кг приводит к уменьшению выраженности абстинентного синдрома у морфинзависимых крыс.

Пример 2. Влияние апротинина в дозе 0,2 мг/кг на синдром отмены у морфинзависимых крыс.

Эксперименты проводили на 20 крысах-самцах линии Вистар массой в начале эксперимента около 200 г. Крыс содержали в условиях искусственного освещения (12 ч в сутки), постоянного доступа к стандартному комбинированному корму и воде в клетках по 6-7 животных. У крыс вырабатывали зависимость от морфина и затем оценивали синдром отмены в тесте "открытого поля". Суть процедуры состояла в том, что животным внутрибрюшинно вводили морфин в течение 8 дней в дозах нарастающих от 10 до 60 мг/кг, два раза в день с интервалом в 12 ч. Через 6 ч после последней инъекции морфина животным производили "провокацию" абстинентного синдрома инъекцией антагониста опиоидных рецепторов, налоксона в дозе 1 мг/кг. Через 10 мин после этого крыс помещали в условия "открытого поля" на 3 мин для регистрации общеповеденческих изменений и наличия специфических абстинентных реакций. Выражали в баллах суммарный показатель изменения горизонтальной и вертикальной двигательной активности, наличия и частоты стряхивания "мокрой собаки", встряхивания лапами или головой, изменения дыхания, птоза, скрежета зубами, корчей и диарреи. 10 животным за 1 ч до тестирования вводили апротинин (контрикал фирмы AWD) в дозе 0,2 мг/кг (50 трипсин-ингибиторных ед/кг) внутрибрюшинно, другим 10 животным - равный объем физиологического раствора.

Экспериментальные данные обрабатывали статистически с помощью критерия t Стьюдента.

Установлено, что у животных контрольной группы наблюдались признаки синдрома отмены морфина разной степени выраженности. Средний суммарный показатель, характеризующий все исследуемые общеповеденческие и специфические реакции животных, в контрольной группе был равен 9.71.8. Введение апротинина в дозе 0.2 мг/кг за 1 ч до тестирования приводило к тому, что проявление абстиненции у этих животных было выражено меньше, чем у контрольных. Средний суммарный показатель был равен 4.440.83, что на 54% меньше, чем в контроле. Различия были достоверны с вероятностью p<0.05. Уменьшение суммарного показателя синдрома отмены происходило, в основном, за счет уменьшения таких показателей, как стряхивание "мокрой собаки", встряхивания головой и лапами, скрежета зубами. Диспное, птоз и корчи отсутствовали вовсе. Апротинин в данной дозе не влиял лишь на наличие диарреи. Препарат существенно повышал уровень горизонтальной и вертикальной двигательной активности (число стоек), сниженные у зависимых животных.

Полученные результаты показывают, что внутрибрюшинное введение апротинина в дозе 0.2 мг/кг приводит к существенному уменьшению выраженности абстинентного синдрома у морфинзависимых крыс.

Пример 3. Влияние апротинина в дозе 2 мг/кг на синдром отмены у морфинзависимых крыс.

Эксперименты проводили на 30 крысах-самцах линии Вистар массой в начале эксперимента около 200 г. Крыс содержали в условиях искусственного освещения (12 ч в сутки), постоянного доступа к стандартному комбинированному корму и воде в клетках по 6-7 животных. У крыс вырабатывали зависимость от морфина и затем оценивали синдром отмены в тесте "открытого поля". Суть процедуры состояла в том, что 20 животным внутрибрюшинно вводили морфин в течение 8 дней в дозах нарастающих от 10 до 60 мг/кг, два раза в день с интервалом в 12 ч 10-ти крысам вместо морфина вводили изотонический раствор хлорида натрия. Через 6 ч после последней инъекции морфина (или изотонического раствора хлорида натрия) животным производили "провокацию" абстинентного синдрома инъекцией антагониста опиоидных рецепторов, налоксона в дозе 1 мг/кг. Через 10 мин после этого крыс помещали в условия "открытого поля" на 3 мин (для регистрации общеповеденческих изменений и наличия специфических абстинентных реакций. Выражали в баллах суммарный показатель изменения горизонтальной и вертикальной двигательной активности, наличия и частоты отряхивания "мокрой собаки", встряхивания лапами или головой, изменения дыхания, птоза, скрежета зубами, корчей и диарреи. 10 морфинизированным животным за 1 ч до тестирования вводили апротинин (контрикал фирмы AWD) в дозе 2 мг/кг (500 трипсин-ингибиторных ед/кг) внутрибрюшинно, другим 20 животным (10-ти морфинизированным и 10-ти, которым вместо морфина вводили физиологический раствор) - равный объем физиологического раствора.

Экспериментальные данные обрабатывали статистически с помощью критерия t Стьюдента.

Установлено, что у морфинизированных животных контрольной группы наблюдались признаки синдрома отмены морфина разной степени выраженности. Средний суммарный показатель, характеризующий все исследуемые общеповеденческие и специфические реакции животных, в контрольной группе был равен 9.71.8. У животных, которым вместо морфина вводили физиологический раствор также наблюдались некоторые неспецифические признаки (встряхивания лапами или головой, редко птоз и скрежет зубами), в связи с чем средний суммарный показатель у них был равен 2,00,45. Введение апротинина в дозе 2 мг/кг за 1 ч до тестирования приводило к тому, что признаков абстиненции у таких животных практически не наблюдалось. Средний суммарный показатель был равен 2.110.54, что в 4,6 раз меньше, чем в контрольной морфинизированной группе (p<0.001) и практически не отличается от показателя здоровых (не получавших морфин) животных. У крыс, получавших апротинин, наблюдался лишь один специфический признак абстиненции - диаррея. Препарат повышал практически до нормальных значений уровень горизонтальной и вертикальной двигательной активности (число стоек), сниженный у зависимых животных.

Полученные результаты показывают, что внутрибрюшинное введение апротинина в дозе 2 мг/кг приводит к практически полному подавлению абстинентного синдрома у морфинзависимых крыс. 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



Применение апротинина в качестве средства для купирования абстинентного синдрома при опийных наркоманиях.