ПРОИЗВОДНЫЕ 3-ЦИННАМОИЛКУМАРИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИАЛЛЕРГИЧЕСКОЙ И КОАГУЛИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ

ПРОИЗВОДНЫЕ 3-ЦИННАМОИЛКУМАРИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИАЛЛЕРГИЧЕСКОЙ И КОАГУЛИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ


RU (11) 2061477 (13) C1

(51) 6 A61K31/37, C07D311/12 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 29.08.2007 - прекратил действие 

--------------------------------------------------------------------------------

(14) Дата публикации: 1996.06.10 
(21) Регистрационный номер заявки: 92015959/14 
(22) Дата подачи заявки: 1992.12.30 
(45) Опубликовано: 1996.06.10 
(56) Аналоги изобретения: Машковский М.Д. Лекарственные средства,- М.,Медицина,1988, т,1, с.315 - 319. 
(71) Имя заявителя: Пятигорский фармацевтический институт 
(72) Имя изобретателя: Оганесян Э.Т.; Гриднев Ю.С.; Сараф А.С.; Ивашев М.Н. 
(73) Имя патентообладателя: Пятигорский фармацевтический институт 

(54) ПРОИЗВОДНЫЕ 3-ЦИННАМОИЛКУМАРИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИАЛЛЕРГИЧЕСКОЙ И КОАГУЛИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ 

Использование: медицина, химико-фармацевтическая промышленность, для получения производных 3-циннамоилкумарина, обладающих антиаллергической активностью и гемостатическим действием. Сущность изобретения: 3-/4-диметиламиноциннамоил/-кумарин; 3-/4-метоксициннамоил/-кумарин; 3-/3,4-диметоксициннамоил/-кумарин получены впервые, обладают антиаллергической активностью и выявили гемостатическое действие, превышающее препараты сравнения кромогликат натрия и викасол соответственно. 2 табл. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к новым производным 3-циннамоилкумарина, обладающим антиаллергической и коагулирующей активностью, общей формулы:



где

I R1=H; R2=N(CH3)2

II R1=H; R2=OCH3

III R1=R2=OCH3.

Предлагаемые вещества, их свойства и биологическая активность в литературе не описаны.

Ближайшими структурными аналогами заявляемого объекта являются 3/тетразолил-5/-кумарин /1/ и лекарственный препарат неодикумарин /2/.

3/Тетразолил-5/-кумарин описанный в патенте [1] характеризуется антиаллергическим действием, но отсутствуют сведения о коагулирующей активности. Неодикумарин известен как антикоагулянт [2]



Отдаленными аналогами по структуре и аналогами по действию предлагаемых соединений являются лекарственные препараты: кромогликат натрия, обладающий антиаллергической активностью



и викасол, используемый в качестве коагулирующего средства.



Целью изобретения является получение производных кумарина, характеризующегося полифункциональностью биологического действия, а именно обладающих антиаллергической и коагулирующей активностью.

Поставленная цель достигнута синтезом соединения формулы:



где

R1=H; R2=N(CH3)2

II R1=H; R2=OCH3

III R1=R2= OCH3,

которые получены взаимодействием 3-ацетилкумарина с различными ароматическими альдегидами.

Пример 1. 1,88 г /0,01 м/ 3-ацетилкумарина и 1,49 г /0,01 м/ п-диметиламинобензальдегида растворяют при нагревании в 25 мм бутанола. К горячему раствору прибавляют 0,1 мл пиперидина и кипятят в течение 6 часов. Реакционную массу охлаждают и отфильтровывают выпавший осадок. Полученный продукт кристаллизуют из ледяной уксусной кислоты. Выход составляет 1,6 г /50%/. Кристаллический порошок красного цвета. Тпл 217-219oC

Найдено, С 76,01; Н 5,10; N 3,95.

Вычислено, С 75,23; Н 5,33; N 4,39.

ИК спектра/вазелиновое масло/ 1750 cм-1 С=0 лактона,

1650 см-1 С=0 циннамоила,

1620 см-1 С=С,

990 см-1 С=С.

Второе вещество 3-/4'-метоксициннамоил/кумарин получено по аналогичной методике взаимодействием 3-ацетилкумарина с полуторократным избытком анисового альдегида в течение 4 часов. Общий выход 45% Порошок желтого цвета. Тпл 168-169oC

Найдено, С 74,15; Н 4,32.

Вычислено, 74,51; Н 4,58.

ИК спектр/вазелиновое масло/ 1710 см-1 С=0 лактона,

1650 см-1 С=0 циннамоила,

1620 см-1 С=С,

980 см-1 С=С

Третье вещество 3-/3',4'-диметоксициннамоил/кумарин получено по вышеуказанной методике взаимодействием 3-ацетилкумарина с полуторократным избытком вератрового альдегида в течение 4 часов. Общий выход 40% Аморфный порошок желтого цвета. Тпл 186-188oC

Найдено, С 71,20; Н 4,28.

Вычислено, С 71,43; Н 4,76.

ИК спектр/вазелиновое масло/ 1740 см-1 С=0 лактона

1670 cм-1 С=0 циннамоила,

1620 см-1 С=С,

980 см-1 С=С.

Исследование антиаллергического действия веществ проводили на модели реакции пассивной кожной анафилоксии /РПКА/, опосредованной антителами класса LqE [3] которая является одним из наиболее часто используемых методов для оценки антиаллергической активности соединений [7, 8]

Сыворотку, содержащую специфические гомоцитотропные антитела, получали на третьей неделе после сенсибилизации мышей линии СВА овальбумином /0,5 мкг/ с гидроксидом алюминия /2,5 мг/ мышь/ 9. Полученную сыворотку в разведении 1:200 вводили внутрикожно в выстриженные участки кожи спины белых крыс-самцов линии Wistar /160-180 г/ в количестве 50 мкг. Через 24 часа крысам внутривенно вводили разрешающую дозу овальбумина /1 мг/кг/ в 1 мл 0,5% раствора красителя синего эванса на физиологическом растворе. Спустя 20 минут крыс под эфирным наркозом декапитировали, кожу выворачивали, прокрашенные участки вырезали и экстрагировали краситель формамидом при 37oC в течение 4 суток. Количество красителя в экстравазате определяли спектрофотометрически при 600 нм.

Исследуемые вещества вводили в дозе 25 мг/кг за 90 минут до разрешающей дозы антигена. В качестве объекта сравнения использовали антиаллергический препарат кромогликат натрия/интал/, являющийся близким аналогом по структуру и действию. Кромогликат натрия вводили в дозе 50 мг/кг/, в 2 раза большей, чем исследуемое вещество, т.к. в дозе 25 мг/кг выраженного антиаллергического действия он не проявил /внутрибрюшинно за 90 минут до введения антигена/. Контрольным крысам внутрибрюшинно вводили физиологический раствор. Процент ингибирования реакции вычисляли по формуле:



где А процент ингибирования РПКА, С мкг синего Эванса в участках кожи крыс, получавших препарат, В мкг синего Эванса в участках кожи контрольных крыс. Результаты опытов статистически обработаны [4] и приведены в таблице 1.

Из табл. 1 видно, что все заявляемые соединения характеризуются выраженной антиаллергической активностью, превышающей препарат кромогликат натрия. Наибольшую активность показало соединение 1. Влияние соединений на свертывание крови поводилось на бодрствующих белых крысах-самцах 200-230 г. Кровь для исследования брали из вены языка и записывали коагулограмму с помощью стандартного коагулографа Н-338-1. По записям на бумажной ленте рассчитывали время свертывания крови. Одновременно проводились серии опытов /в каждой серии по 6 животных/ с введением внутрибрюшинно 1 мл физиологического раствора /контроль/ и этанола викасола в дозе 10 мг/кг.

Исследуемые соединения в дозе 10 мг/кг, а также физиологический и эталон вводили в два приема за 24 и 1 час до начала опыта. Результаты опыта статистически обработаны [4] и приведены в таблице 2.

Из полученных данных видно, что наибольшую коагулирующую активность показало соединение 1. Определение острой токсичности и расчеты LD50 осуществляли по методу Керберта [5] Белым мышам массой 18-20 г внутрибрюшинно вводили по 0,5 мл суспензии исследуемых веществ, приготовленной с добавлением 1-2 капель Твина-80. На каждую дозу в опыте брали по 6 мышей. Установлено, что для исследуемых веществ LD50 соответствует не менее 1200 мг/кг. Следовательно предлагаемые вещества относятся к классу практически не токсичных.

Результаты проведенных исследований показывают, что заявляемые соединения обладают достаточно высокой антиаллергической активностью и гемостатическим действием, превышающих активность лекарственных препаратов кромогликат натрия и викасол, являясь при этом практически не токсичным. Синтез этих соединений достаточно прост и удобен в исполнении. Таким образом, данные результаты свидетельствуют о целесообразности дальнейших исследований предложенных веществ для создания эффективных лекарственных препаратов. 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



Производные 3-циннамоилкумарина формулы



где R1 H, R2 N(CH,3)2,

или R1 H, R2 OCH3,

или R1 R2 OCH3,

обладающие антиаллергической активностью и гемостатическим действием.