7-АЦЕТИЛ-6-МЕТОКСИ-3-МЕТИЛ-1-ФЕНИЛ-1Н-1,2-ДИАЗАФЕНАЛЕН, ОБЛАДАЮЩИЙ ГИПОТЕНЗИВНОЙ АКТИВНОСТЬЮ

7-АЦЕТИЛ-6-МЕТОКСИ-3-МЕТИЛ-1-ФЕНИЛ-1Н-1,2-ДИАЗАФЕНАЛЕН, ОБЛАДАЮЩИЙ ГИПОТЕНЗИВНОЙ АКТИВНОСТЬЮ


RU (11) 2049090 (13) C1

(51) 6 C07D237/36, A61K31/495, A61K31/50 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 29.08.2007 - прекратил действие 

--------------------------------------------------------------------------------

(14) Дата публикации: 1995.11.27 
(21) Регистрационный номер заявки: 5044474/04 
(22) Дата подачи заявки: 1992.05.25 
(45) Опубликовано: 1995.11.27 
(56) Аналоги изобретения: 1. Комиссаров И.В. и др. Синтез и нейротропная активность 2- аминоперимидинов. - Хим.фарм.журнал, 1976, N 7, с.28-33. 2. Пожарский А.Ф., Дальниковская В.В. Перимидины. Успехи химии. 1981, т.1, вып.9, с.1559-1600. 3. Елисевич Д.М. и др. Синтез и биологическая активность производных 6-метокси-1H-1,2-диазафеналена. - Хим.фарм.журнал, т. 21, N 4, с.431-434. 
(71) Имя заявителя: Елисевич Д.М.; Ивашев М.Н.; Околелова М.С.; Лысенко Т.А. 
(72) Имя изобретателя: Елисевич Д.М.; Ивашев М.Н.; Околелова М.С.; Лысенко Т.А. 
(73) Имя патентообладателя: Пятигорский фармацевтический институт 

(54) 7-АЦЕТИЛ-6-МЕТОКСИ-3-МЕТИЛ-1-ФЕНИЛ-1Н-1,2-ДИАЗАФЕНАЛЕН, ОБЛАДАЮЩИЙ ГИПОТЕНЗИВНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 

Использование: в фаомхимии, в частности в качестве веществ с гипотензивной активностью. Сущность изобретения: продукт 7-ацетил-6-метокси-3-метил-1-фенил-1Н-1.2-диазафенален ф-лы 1. Бф C21H18N2O2 выход 70% т.пл. 118°С. Реагент 1: 6-метокси-3-метил-1Н-1,2-диазафенален. Реагент 2: реактив Вильсмайера POKL + ch c(o)n(ch). условия реакции: нагревание при 85-90°С в в течении 30 мин. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно биологически активному соединению, представляющему собой новое производное 1Н-1,2-диазафеналена (1Н-бензо- [d,e]циннолина), проявляющему гипотензивную активность



Известен ряд производных 1Н-1,3-диазафеналена (перимидина), обладающих нейролептическим действием [1] и с неизученными биологическими свойствами [2] Известно, что производные 1Н-1,2-диазафеналена обладают гепатозащитной и антиоксидантной активностью [3]

Наиболее близким по химическому строению является 6-метокси-3-метил-1-фенил-1Н-1,2-диазафенален, обладающий гепатозащитной активностью [3]

Данное соединение отличается от предлагаемого соединения тем, что не содержит заместителя (ацетильной группы) в положении -7 1Н-1,2-диазафеналеновой молекулы и не проявляет гипотензивной активности.

Цель изобретения расширение спектра биологического действия производных 1Н-1,2-диазафеналена путем синтеза нового производного, проявляющего более выраженную гипотензивную активность, чем известный официальный препарат папаверина гидрохлорид.

Цель достигается путем ацетилирования 6-метокси-3-метил-1-фенил-1Н-1,2-диазафеналена реактивом Вильсмайера, полученным из N,N-диметилацетамида и хлорокси фосфора.

П р и м е р. К раствору 1,15 г (0,004 моль) 6-метокси-3-метил-1-фенил-1Н-1,2-диаза- феналена в 8 мл свежеперегнанного N,N-диметилацетамида прибавляют 4,3 мл реактива Вильсмайера, приготовленного из 0,8 мл (0,006 моль) свежеперегнанной хлорокиси фосфора и 3,6 мл N,N-диметилацетамида. Реакционную смесь нагревают 30 мин при 85-90оС. После охлаждения разбавляют водой до 100 мл и прибавляют 5%-ный водный раствор гидроксида натрия до рН 8-9. Выпавший осадок отфильтровывают, высушивают при комнатной температуре и кристаллизуют из этанола. Выход 0,92 г (70%). Кристаллическое вещество желтого цвета. Т. пл. 118оС. ИК спектр (вазелиновое масло), см-1: 1625, 1610, 1510, 1420, 1350, 1220, 1020, 840.

Значение С-О у 7-замещенных кетонов и альдегидов 1Н-1,2-диазафеналенового ряда, содержащих в положении -6 метоксигруппу, имеет аномально низкое значение (С-О у кетонов 1620-1625 см-1; С-О у альдегидов 1640-1645 см-1). Возможно, это связано с двумя факторами. Во-первых, карбонильная группа у этих соединений сопряжена с богатой электронами трициклической ароматической 14 -электронной гетеросистемой (1Н-1,2-диазафеналеном), которая, в силу особенностей своего электронного строения, выступает как мощный донор электронов. В литературе имеются сведения, что сопряжение карбонильной группы с донорными группами может понижать С=О в кетонах на 60 см-1. Во-вторых, возможно пространственное взаимодействие карбонильной группы с расположенной к ней в пери-положении метоксигруппой. ПМР-спектр предлагаемого соединения однозначно подтверждает предложенную структуру.

ПМР спектр (дейтероацетон), : 2,05, 3Н, с (СОСН3); 2, 18, 3Н, С (3-СН3); 3, 83, 3Н, с (6-ОСН3); 6,00-7,45, 9Н, м (аром. протоны).

Найдено, C 76,32; H 5,38; N 8,58.

C21H18N2O2.

Вычислено, C 76,36; H 5,46; N 8,49.

Гипотензивная активность предлагаемого соединения изучалась на наркотизированных крысах. Системное артериальное давление измерялось в левой сонной артерии. Предлагаемое соединение на фоне низкой токсичности проявило выраженную гипотензивную активность, превышающую действие препарата сравнения папаверина гидрохлорида в 1,95 раза (на 95%).

Предлагаемое вещество относится к группе малотоксичных соединений: LD-50 3200 мг/кг массы тела животного.

Проявление высокой гипотензивной активности у 7-ацетил-6-метокси-3-метил-1-фенил-1Н-1,2-диазафеналена делает данное соединение перспективным в плане разработки новых гипотензивных лекарственных средств. 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



7-Ацетил-6-метокси-3-метил-1-фенил- 1H -1,2-диазафенален формулы



обладающий гипотензивной активностью.