СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ВАРИАНТА АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ У ПАЦИЕНТОВ ПОЖИЛОГО И СТАРЧЕСКОГО ВОЗРАСТА

СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ВАРИАНТА АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ У ПАЦИЕНТОВ ПОЖИЛОГО И СТАРЧЕСКОГО ВОЗРАСТА


RU (11) 2266702 (13) C2

(51) 7 A61B5/02 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 18.07.2007 - прекратил действие, но может быть восстановлен 

--------------------------------------------------------------------------------

Документ: В формате PDF 
(14) Дата публикации: 2005.12.27 
(21) Регистрационный номер заявки: 2003133640/14 
(22) Дата подачи заявки: 2003.11.18 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2003.11.18 
(43) Дата публикации заявки: 2005.04.20 
(45) Опубликовано: 2005.12.27 
(56) Аналоги изобретения: ИВАНОВА О.В., и др., Состояние эндотелий зависимой вазодилятации плечевой артерии у больных гипертонической болезнью, оцениваемое с помощью ультразвука высокого разрешения, Кардиол., 1997, №7, с.41-45. SU 1527587 A1 (КРЫМСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ), 07.12.1989. RU 2102000 С1 (ВИЛКОВ В.Г.), 20.01.1998. ГОГИН Е.Е., Гипертоническая болезнь, 1997, с.76-94. 
(72) Имя изобретателя: Кательницкая Л.И. (RU); Хаишева Л.А. (RU); Иванченко Д.Н. (RU); Джагессар Р.К. (RU); Кициева А.А. (RU); Лужецкая И.В. (RU) 
(73) Имя патентообладателя: Кательницкая Людмила Ивановна (RU); Хаишева Лариса Анатольевна (RU) 
(98) Адрес для переписки: 344069, г.Ростов-на-Дону, ул. Дачная, 14, кв.71, Л.А. Хаишевой 

(54) СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ВАРИАНТА АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ У ПАЦИЕНТОВ ПОЖИЛОГО И СТАРЧЕСКОГО ВОЗРАСТА
Изобретение относится к медицине, кардиологии. У пациентов группы риска пожилого и старческого возраста определяют величину эндотелий зависимой вазодилятации (ЭЗВД). ЭЗВД рассчитывают как разницу диаметра плечевой артерии при реактивной гиперемии и в покое, соотнесенная к ее диаметру в покое. Величину эндотелий независимой вазодилятации (ЭНВД), рассчитывают аналогичным образом на фоне приема нитроглицерина. Определяют уровень эндотелина-1 (ЭТ-1). По величинам ЭТ-1, ЭЗВД и ЭНВД прогнозируют развитие систоло-диастолической или изолированной артериальной гипертонии. Способ позволяет повысить точность прогноза разных форм артериальной гипертонии. 1 табл.




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и найдет широкое применение для прогнозирования вероятности развития артериальной гипертонии (АГ) у пациентов пожилого и старческого возраста.

За последние два десятилетия в России отмечается рост смертности от ИБС и инсультов мозга, являющихся основными осложнениями артериальной гипертонии (АГ). В связи с этим в Российской Федерации АГ остается одной из самых актуальных медицинских проблем (Н.П.Алексеева, Н.К.Рунизина, В.Г.Ларин. Возможности использования лацидипина в поликлинических условиях у пожилых больных с артериальной гипертензией//Кардиология. - 2002. - №1. - С.67-69), что обусловило разработку федеральной целевой программы "ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ", одним из программных мероприятий которой выделена «организация и проведение мероприятий по выявлению на ранних стадиях артериальной гипертонии у населения».

В настоящее время АГ среди взрослого населения встречается в 20-35% мужчин и 15-45% женщин, частота ее увеличивается с возрастом, и она выявляется примерно у 50% лиц старше 65 лет (Ж.Д.Кобалава, Л.А.Склизкова, Ю.В.Котовская и соавт. Представления об артериальной гипертонии у пожилых и реальная клиническая практика в России (результаты I этапа российской научно-практической программы АРГУС)// Кардиология. - 2001. - №11. - С.14-19). В возрастной группе 30-50 лет систолическое и диастолическое артериальное давление (АД) изменяются параллельно, тогда как в возрастной группе старше 60 лет диастолическое АД после периода стабилизации снижается, а систолическое АД продолжает повышаться, что приводит к росту пульсового давления и увеличению распространенности изолированной систолической гипертонии (S.Franklin et al. Hemodynamic patterns of age-related changes in blood pressure: the Framingham Heart Study. Circulation, 1997, 96, 308-315). Учитывая указанную динамику АД, с возрастом увеличивается частота изолированной систолической гипертонии (ИСАГ), критерием диагностики которой считают повышение систолического АД более 140 мм рт.ст. при диастолическом АД менее 90 мм рт.ст. В некоторых случаях ИСАГ может возникнуть у больных гипертонией с существующим до этого подъемом САД и ДАД, если САД остается неизменным или даже повышается, тогда как ДАД снижается (J. Staessen, A. Amery, R. Fogard //Isolated systolic hypertension in the elderly. J Hypertension 1990; 8: 393-405).

По данным Фрамингемского исследования, доля изолированной систолической гипертонии среди всех случаев артериальной гипертонии у пожилых людей составляет 65-70%. В развитии изолированной систолической гипертонии решающую роль играют возрастные изменения сердечно-сосудистой системы, процессы старения, сопровождающиеся потерей эластичности стенок артерий и отложением в них коллагена, гликозаминогликанов, кальция. Однако механизмы, которые лежат в формировании изолированной систолической артериальной гипертонии и систоло-диастолической артериальной гипертонии (СДАГ) у пожилых и стариков остаются до конца не выясненными. Динамику представлений о важности систолического и диастолического АД отражают международные рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертонии (Рекомендации ВОЗ и Международного общества по артериальной гипертонии, 1999 г.).

Имеется значительное количество работ, констатирующих определенные изменения в сосудодвигательной функции эндотелия при АГ. При помощи ультразвукового метода (Т.В.Балахонова, О.В.Иванова, Г.Н.Соболева и др. Состояние эндотелий зависимой вазодилатации плечевой артерии у больных гипертонической болезнью, оцениваемое с помощью ультразвука высокого разрешения// Кардиология. - 1997. - №.7. - С.41-45) и во время окклюзионной плетизмографии (S.Taddei, A.Virdis, L.Ghidoni et al. Ceclooxygenase inhibition restrores nitric oxide activity in essential hypertension// Hypertension. - 1997. - V.29, 2. - P.274-279) обнаружено достоверное снижение эндотелиальной регуляции тонуса периферических артерий у пациентов с АГ в сравнении со здоровыми людьми.

Изменения эндотелиальной регуляции сосудистого тонуса у больных АГ неоднозначны. По данным некоторых авторов, наблюдаемая при АГ дисфункция эндотелия является, скорее, следствием заболевания, чем его причиной, представляя преждевременное старение кровеносных сосудов из-за хронического воздействия высокого АД (Н. Shimokawa Endothelial dysfunction in hypertension. //J Atheroscler Thromb. - 1998. - 4 (3). - P.11827). 

Другие исследователи считают, что нарушение эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) при АГ является первичным феноменом, так как, во-первых, обнаруживается у потомков пациентов с первичной (эссенциальной) гипертонией без повышенного артериального давления, во-вторых, отсутствует четкая корреляция с величиной АД, в-третьих, не нормализуется при снижении АД (S.Taddei et al. The role of endothelium in human hypertension. // Curr Opin Nephrol Hypertens. - 1998. - Mar; 7 (2). - P.2039). Таким образом, в настоящее время происходит накопление новых данных о специфических механизмах эндотелиальной дисфункции при АГ.

Механизмы стимуляции ЭЗВД легли в основу двух методов, применяемых в клинических исследованиях для оценки вазодилатирующей функции эндотелия. Первый метод - химическая стимуляция мускариновых рецепторов эндотелия ацетилхолином, который вводится в артерию и вызывает ЭЗВД, измеряемую с помощью веноокклюзионной плетизмографии (ВОП). Второй метод - механическая стимуляция эндотелия повышенным кровотоком, которая оценивается по изменению диаметра артерии (чаще плечевой артерии) с помощью ультразвука высокого разрешения. Большинство исследований при АГ проведено с использованием ВОП для оценки кровотока предплечья при введении в плечевую артерию эндотелийстимулирующих препаратов (ацетилхолин, метахолин) и прямых вазодилататоров (нитроглицерин, нитропруссид натрия) (J.A.Panza, P.R.Casino, C.M.Kilcoyne et al. Role of endothelium-derived nitric oxide in the abnormal endothelium-dependent vascular relaxation of patient with essential hypertension. //Circulation. - 1993. - V.87. - P.1468-1474). Однако этот инвазивный метод менее удобен для повторных исследований динамики эндотелиальной дисфункции, а также для раннего выявления нарушенной функции эндотелия у лиц с факторами риска, еще до появления клинических признаков заболевания.

Поэтому широкое применение нашел неинвазивный метод определения потоком вызванной дилатации с применением ультразвука высокого разрешения в сопоставлении с эндотелийнезависимой вазодилатацией (ЭНВД) после сублингвального приема нитроглицерина (D.S.Celermajer, K.E.Sorensen, V.M.Gooch et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. // Lancet 1992. - 340. - P.1111-1115). Было продемонстрировано снижение ЭЗВД и показателя чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига у больных с АГ и лиц с гиперхолестеринемией (О.В. Иванова, А.Н. Рогоза, Т.В. Балахонова и соавт. //Определение чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелий как метод оценки состояния эндотелийзависимой вазодилатации у больных с гипертонической болезнью и лиц с гиперхолестеринемией по данным ультразвука высокого разрешения. - Кардиология. - 1998. - N3. - C.37-41).

Методы, используемые для установления диагноза ИСАГ, различаются: описано 5-кратное измерение АД во время каждого из двух осмотров; другие исследователи производили 6 измерений АД с интервалами 25 мин при посещении больного. Поскольку вариабельность АД с возрастом увеличивается, для установления диагноза ИСАГ АД следует измерять несколько раз при неоднократных обследованиях. Если САД превышает 160 мм рт.ст. при ДАД ниже 90 мм рт.ст., ставится диагноз ИСАГ (Г.Г.Арабидзе, Гр.Г.Арабидзе. Изолированная систолическая гипертония у пожилых: патофизиология, диагностика и лечение. - Русский Медицинский Журнал. - 1996. - Т.4. №2. - С.80-83). При диагностике ИСАГ данными методами необходимо иметь в виду возможность выявления псевдогипертонии, которая характеризуется повышением давления в измерительной манжете при косвенном измерении АД, тогда как показатели внутриартериального давления находятся в пределах нормы. Для выявления псевдогипертонии рекомендуется дополнительно использовать тест Ослера. Заслуживает внимания и тот факт, что ИСАГ во многих исследованиях рассчитывалась при пороговом ДАД, равном 90 мм рт.ст., или как 90 мм рт.ст., так и 95 мм рт.ст., и в меньшем числе исследований - при ДАД только 95 мм рт.ст. Эти различия в методологии снижают диагностическую точность и их необходимо учитывать при сравнении или обобщении результатов исследований.

В настоящее время все более широкое распространение получают неинвазивные автоматические приборы для длительной регистрации АД (суточное мониторирование АД) в амбулаторных условиях. Рекомендуемая программа суточного мониторирования АД предполагает регистрацию АД с интервалами 15 мин в период бодрствования и 30 мин в период сна. Ориентировочные нормальные значения АД для периода бодрствования составляют 135/85 мм рт.ст., а в период сна - 120/70 мм рт.ст. со степенью снижения АД в ночные часы на 10-20%. АГ диагностируют при среднесуточном АД 135/85 мм рт.ст., в период бодрствования >140/90 мм рт.ст., а в период сна больше 125/75 мм рт.ст. Недостатки данного метода: наличие сложной аппаратуры, ограниченность применения. Его следует считать необходимым в следующих ситуациях: необычные колебания АД во время одного или нескольких измерений; подозрение на "гипертонию белого халата" у больных с низким риском сердечно-сосудистых заболеваний симптомы, позволяющие заподозрить наличие гипотонических эпизодов; АГ, рефракторная к медикаментозному лечению АГ (В.А.Алмазов, Г.Г.Арабидзе, Ю.Б.Белоусов и соавт. Профилактика, диагностика и лечение первичной артериальной гипертонии в Российской Федерации. - Первый доклад экспертов Научного общества по изучению артериальной гипертонии. Всероссийского научного общества кардиологов и Межведомственного совета по сердечно-сосудистым заболеваниям (ДАГ 1).\\ РМЖ. - 2000. - Том 8. - №8. - С.24-29).

Известен способ прогнозирования гипертонической болезни и ИБС по патенту РФ №2008803 (15.03.1994), сущность которого состоит в том, что диагностику осуществляют с использованием инструментального метода исследования, в частности эзофагогастродуоденоскопии и при наличии хронических эрозий слизистой оболочки желудка и луковицы двенадцатиперстной кишки прогнозируют развитие гипертонической болезни и ишемической болезни сердца. Недостаток метода - сложность.

Патент РФ №2064775 (1996) на способ дифференциальной диагностики артериальных гипертоний, сущность которого состоит в том, что больному проводят чреспищеводную кардиостимуляцию в течение 30 с после предварительного внутривенного введения обзидана со скоростью 1 мг в мин в дозе 0,2 мг/кг и атропина в дозе 0,02 мг/кг. После прекращения стимуляции определяют корригированное время восстановления функции синусового узла (КВВФСУ) путем вычитания исходного интервала R-R в мс из времени восстановления функции синусового узла (ВВФСУ). При КВВФСУ меньшем или равным 280 мс определяют симптоматическую гипертонию, при его значении, превышающем 280 мс, определяют эссенциальную гипертонию. Данный способ не позволяет судить о ИСАГ.

Патент РФ №2081420 (1997) на способ дифференциальной диагностики эссенциальной гипертензии и симптоматической нефрогенной АГ. Способ заключается в заборе крови, выделении нейтрофилов, из мембран которых экстрагируют липиды и получают липидные экстракты, определяют количество липидов по их оптической плотности и вычисляют диагностический коэффициент. В мембранах нейтрофилов определяют содержание фракций фосфолипидов лизофосфатидилхолина (ЛФХ), сфингомиелина (СМ) и фосфатидилэтаноламина (ФЭА) и уровень холестерина (Хл) по их оптической плотности волны для фосфолипидов 655 нм и 650 нм для холестерина, определяют диагностический коэффициент (ДК) по формуле и при значении ДК от 1,0 до 1,8 диагностируют эссенциальную гипертензию, а при значении ДК от 2,0 до 2,8 диагностируют симптоматическую артериальную гипертонию на фоне хронического пиелонефрита.

Патент РФ №2107915 (1998) на способ дифференциальной диагностики артериальной гипертонией, сущность которого состоит в том, что в венозной крови больного, взятой после венозной окклюзии, определяют активность фактора Виллебранда. При величине фактора Виллебранда больше 115% определяют первичную артериальную гипертонию, а при величине меньше или равной 115% - вторичную.

Патент РФ №2000108641 (2002) на способ ранней диагностики гипертонической болезни, включающий регистрирацию пульсового сигнала лучевой артерии в течение 2-3-х мин, выделение в этом сигнале характерных точек единичных колебаний для систолической и дикротической волн, путем определения длительности фаз между вершиной систолической волны и вершиной дикротической волны, с последующим формированием динамического ряда, отражающего зависимость этого параметра от номера периода, проведением спектрального анализа сформированного ряда в диапазоне частот от 0,01-0,5 Гц, дальнейшей оценки максимальных значений нормированной спектральной плотности и вычисления вероятности наличия заболевания (Р) по формуле, отличающейся тем, что определяют длительность фаз между вершиной систолической волны и началом дикротической волны, а оценку максимального значения нормированной спектральной плотности проводят в трех частотных областях, на основании указанных оценок формируют информативные признаки, а вероятность наличия заболевания вычисляют (Р). Данный способ выявляет имеющееся заболевание, но не позволяет прогнозировать его развитие.

Следует отметить, что ни в одном из выявленных способов диагностики АГ не отмечается возможность прогнозирования АГ на доклинической стадии заболевания, а также не указывается на возможность применения для дифференцирования ИСАГ и СДАГ, в том числе у больных пожилого и старческого возраста.

Прототипом изобретения выбран способ диагностики АГ с учетом стратифицированной степени риска, описанный в работе: О.В.Ивановой, Т.В.Балахоновой, Г.Н.Соболевой и др. (Состояние эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии у больных гипертонической болезнью, оцениваемое с помощью ультразвука высокого разрешения// Кардиология. - 1997. - №7. - С.41-45). Сущность метода состоит в том, что исследовалась сосудодвигательная функция эндотелия у больных в возрасте от 21 года до 54 лет с АГ и факторами ее риска. При этом в качестве показателя дисфункции эндотелия использовалась разница между реакцией на нитроглицерин (эндотелийнезависимая вазодилатация - ЭНВД) и на реактивную гиперемию (эндотелийзависимая вазодилатация - ЭЗВД). У больных гипертонической болезнью II стадии выявлены нарушения эндотелий релаксирующей функции эндотелия, что дало возможность предположить первичную роль дисфункции эндотелия в причинных механизмах развития АГ. К недостаткам прототипа можно отнести следующее: невозможность прогнозирования развития ИСАГ или СДАГ, отсутствие четких критериев и диагностических показателей, отсутствие данных для пациентов пожилого и старческого возраста, в работе также не проводилось изучение динамики ЭТ-1.

В доступной научно-медицинской и патентной литературе нами не выявлены работы, по изучению количественной зависимости эндотелиальной дисфункции в возрастном аспекте (пожилые и старые пациенты), а также использование ЭТ-1 в качестве прогностического критерия развития ИСАГ или СДАГ у пациентов группы риска в зависимости от возраста.

Таким образом, изучение механизмов возникновения того или иного вида гипертонии в возрастном аспекте является важной и актуальной задачей современной кардиологии. Особый интерес представляет изучение состояний, связанных с эндотелием в зависимости от возрастной категории пациентов и вида АГ, что позволило бы разработать более эффективные методы прогнозирования, профилактики и лечения больных АГ. Важной задачей, стоящей перед кардиологами, является выбор наиболее информативных показателей функции эндотелия для прогноза развития заболевания и оценки состояния пациентов группы риска по возникновению АГ у лиц пожилого и старческого возраста.

Задача заявляемого изобретения - повысить точность прогнозирования артериальной гипертонии (ИСАГ или СДАГ) в доклиническую стадию этих заболеваний для пациентов пожилого и старческого возраста.

Поставленная задача достигается тем, что у пациентов группы риска пожилого и старческого возраста (имеющих гиперхолестеринемию, отягощенную наследственность или курящих) определяют сосудодвигательную функцию эндотелия - эндотелийзависимую вазодилатацию (ЭЗВД) и эндотелийнезависимую вазодилатацию (ЭНВД), дополнительно определяют уровень ЭТ-1, и при величине ЭТ-1, равной 4,57±0,31 пкмоль/л, ЭЗВД, равной 8,47±1,23%, ЭНВД, равной 17,67±1,34% прогнозируют развитие систолодиастолической АГ, а при величине ЭТ-1, равной 3,72±0,27 пкмоль/л, ЭЗВД, равной 3,0±1,07%, ЭНВД, равной 10,58±1,25% прогнозируют развитие изолированной систолической АГ.

Технический результат изобретения - повышение точности и информативности способа дифференциального прогнозирования артериальных гипертоний, исключения дорогих и небезопасных для пациентов методов обследования, устранения использования сложной аппаратуры. Современные стандарты рекомендуют начало гипотензивной терапии в зависимости от степени риска: чем выше степень риска, тем ниже значения АД, требующие медикаментозной терапии (Ж.Д. Кобалава. Изменение подходов к клинической оценке систолического артериального давления. Возможности коррекции с помощью блокаторов ангиотензина II.// РМЖ. - 2001. - Том 9. - №1. - С.56-59). С разработкой данного способа появилась возможность говорить о прогнозе развития заболеваний по наличию и выраженности факторов риска.

Предпосылками для выбора существенных признаков изобретения и выявления причинно-следственной связи между ними и получаемым техническим результатом явились наши многочисленные научно-клинические исследования. Известно, что эндотелий определяет тонус гладкомышечных клеток сосудов посредством вырабатываемых сосудорасширяющих (оксид азота, простациклин, эндотелиальный гиперполяризующий фактор) и сосудосуживающих (эндотелии, тромбоксан А2, простагландин Н2, ангиотензин II) факторов (Г.Н.Соболева, А.Н.Рогоза, Ю.А.Карпов. Дисфункция эндотелия при артериальной гипертонии: вазопротективные эффекты b-блокаторов нового поколения. // РМЖ. - 2001. - Том 9. - №18. - С.34-39).

Основная роль эндотелия как нейроэндокринного органа связана с обеспечением дилатации сосудистого русла, соответствующей потребности периферической мускулатуры и внутренних органов в адекватном нагрузкам кровоснабжении. Повреждение или активация эндотелия разрывают нормальные регуляторные связи и приводят к нарушению функции эндотелия. Таким образом, эндотелиальная дисфункция может быть определена как дисбаланс между релаксирующими и констрикторыми факторами, между анти- и прокоагулятными медиаторами или факторами роста и их ингибиторами (О.В.Иванова, Г.Н.Соболева, Ю.А.Карпов. Эндотелиальная дисфункция - важный этап развития атеросклеротического поражения сосудов (обзор литературы - 1)// Терапевтический архив. - 1997. - №6. - С.75-78).

Дисфункция эндотелия, который утрачивает способность к продукции эндотелийзависимых расслабляющих факторов, играет значительную роль в патогенезе изолированной систолической гипертонии. Кроме того, у пожилых людей отмечают тенденцию к инсулинорезистентности и изменению регуляции секреции ренина, ангиотензина II, альдостерона, вазопрессина. Количество эластических волокон в мышечном слое стенки аорты и крупных артерий уменьшается. Гистологические изменения в сосудистой стенке при этом сходны с атеросклеротическими. В норме в период систолы стенка аорты растягивается, поэтому различие систолического и диастолического АД невелико. Эндотелий может вызвать и сужение сосудов, которое связано с отсутствием высвобождения или предотвращением действия факторов релаксации и с продукцией собственно констрикторных агентов. При изолированной систолической гипертонии магистральные сосуды утрачивают одну из двух ключевых функций - погашение пульсовых колебаний, связанных с циклической деятельностью сердца. В результате волна отражения из диастолы перемещается в систолу (J.Blacker, A.Guerin, В.Pannier et al. Impact of aofrtic stiffness on survival in end-stage renal disease.// Circulation. - 1999. - V.9. - P.2434-2439.), что приводит к увеличению возврата крови к сердцу с ускоренным развитием гипертрофии левого желудочка и/или застойной сердечной недостаточности. Снижение эластичности и растяжимости артерий приводит к повышению систолического и пульсового АД, а также скорости подъема пульсовой волны. При артериальной гипертонии у человека была доказана эндотелиальная дисфункция для периферической, коронарной микро- и макроциркуляции и почечного кровотока (D.Rizzoni et al. Endothelial dysfunction in hypertension is independent from the etiology and from vascular structure.// Hypertension. - 1998. - №.31 (р12). - P.335-341). Главным механизмом, приводящим к эндотелиальной дисфункции при АГ, является продукция циклогеназозависимых простагландинов и свободных радикалов кислорода, которые вызывают снижение активности NO.

Сердечно-сосудистая система в пожилом возрасте претерпевает существенные структурные и функциональные изменения, старение сосудов сопровождается нарушением функции эндотелия, а также потерей способности сосудистого эндотелия продуцировать эндотелийзависимые расслабляющие факторы (Ж. Д. Кобалава, Ю.В. Котовская Мониторирование артериального давления: методические аспекты и клиническое значение. - М.: 1999. - 234 с.). Один из наиболее активных исследователей эндотелия D.Celermajer (D.S.Celemiajer, K.E.Sorensen, V.M.Cooh et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis// Lancet. - 1992. - V.340. - P.1111-1115) обнаружил, что с возрастом роль NO снижается (дилатация плечевых артерии людей без факторов риска атеросклероза в ответ на увеличение кровотока остаются относительно стабильными у мужчин до 40 лет, затем снижаются приблизительно на 0,21% в год, у женщин после 50 лет - на 0,49% в год), при этом увеличивается синтез вазоконстрикторов. Несмотря на то, что эндотелий вырабатывает несколько вазоактивных веществ, большинство авторов связывают нарушение эндотелийзависимой вазодилатации именно с оксидом азота. При заболеваниях избыток NO отвечает за увеличение периферической вазодилатации при вазоплегическом шоке, а недостаток NO может приводить к тяжелым заболеваниям, включая артериальную гипертонию, ишемическую болезнь сердца и атеросклероз (F.М.Faraci, D.D.Heistad Physiol Regulation of the cerebral circulation: role of endothelium and potassium channels.// Rev. - 1998. - Jan 78 (1). - P.5397). Специфическая инактивация гена эндотелиальной NO-синтазы сопровождается увеличением среднего АД. Установлено наличие поражения эндотелийзависимой вазодилатации при первичной (эссенциальной) гипертонии, которая, по-видимому, обусловлена нарушением синтеза и освобождением NO. 

Самый изученный представитель класса эндотелинов - эндотелин-1. Образование и высвобождение ЭТ-1 подавляются окисью азота и предсердным натрийуретическим пептидом. В основе действия окиси азота и предсердного натрийуретического пептида лежит повышение образования цГМФ в эндотелиальных клетках. Данные о концентрации эндотелина в плазме крови крайне противоречивы. Рядом авторов показано, что концентрация эндотелина в крови крайне мала (не превышает 0,1-1,0 ммоль/мл) или он может совсем не определяться (Н.Koyama, Т.Tabata, Y.Nishzawa et al. Endothelin levels in patients with uraemia // Lancet. - 1989; V.I. - P.991-992). Один из главных физиологических эффектов эндотелина - способность вызвать сильное сокращение гладкой мускулатуры сосудов и других органов. В связи с этим обсуждается возможная этиологическая роль дисфункции эндотелия в развитии АГ. По данным A.Hemsen (1995), основным механизмом действия ЭТ-1 является его локальная продукция в сосудистой стенке, которая может приводить к развитию гипертонии независимо от уровня его в плазме.

Известно, что АГ развивается в первую очередь у контингента, отнесенного в группу риска, так, например, у людей имеющих гиперхолестеринемию, отягощенную наследственность или курящих. Также имеются корреляции между развитием АГ и количеством потребляемой соли, между солечувствительностью и риском сердечно-сосудистых осложнений. Возрастное ухудшение функций почек, снижение выработки натрийуретических субстанций (простагландин Е2, допамин) также способствуют повышению АД. Кроме того, с возрастом происходит уменьшение активности мембранного транспорта электролитов, что приводит к увеличению содержания ионов натрия внутри клетки, и, как следствие, задержке жидкости. Особенно важно знать ответные реакции АД на стрессорные факторы и физическую нагрузку в прогнозировании развития артериальной гипертонии (Е. Gary Sander. High Blood Pressure in the Geriatric Population: Treatment Considerations.// Am J Geriatr Cardiol. - 2002. - V.11 (3). - P.223-232).

Таким образом, нами было установлено, что АГ у пожилых и старых людей характеризуется в большей части случаев сосудодвигательной дисфункцией и повышением содержания эндотелина-1 в периферической венозной крови, что может быть патогенетически связано с доклиническими проявлениями заболевания, в зависимости от вида гипертонии.

Подробное выполнение способа

Взятие крови осуществляют у больного утром натощак, в положении лежа на спине, причем, в этом положении больной должен был пребывать не менее 15 минут до момента взятия крови. Количественное определение концентрации эндотелина-1 в исследуемой плазме крови проводят ферментно-иммунометрическим методом с помощью стандартных наборов системы «Human endothelin-I», фирмы DRG International, Inc (США).

Сосудодвигательную функцию эндотелия оценивают на ультразвуковом аппарате ATL APOGEE 800 PLUS (США), оснащенном линейным датчиком с фазированной решеткой с частотой 7,0 МГц (разрешающая способность 0,01 мм). Правую плечевую артерию (ПА) лоцируют в продольном сечении на 2-5 см выше локтевого сгиба. Диаметр правой ПА измеряют на фиксированном расстоянии от анатомических ориентиров. Измерения проводят линейным методом, предложенным D.S.Celermajer и соавт. (D.S.Celermajer, K.E.Sorensen, V.M Cooh. et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis.// Lancet - 1992. - 340. - P.1111-1115).

Вариабельность измерения диаметра ПА при использовании указанной методики, по разным данным, составляет от 2 до 4% (О.В.Иванова, А.Н.Рогоза, Т.В.Балахонова и др. Определение чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелий, как метод оценки состояния эндотелий зависимой вазодилатации с помощью ультразвука высокого разрешения у больных с артериальной гипертонией // Кардиология. - 1998. - №3. - С.37-41). 

Для получения увеличенного кровотока на верхнюю треть плеча накладывают манжету сфигмоманометра (выше места локации артерии) с давлением, превышающим систолическое артериальное давление в ПА на 50 мм рт.ст. Продолжительность компрессии составляет 5 мин, затем, резко снижая давление в манжете, вызывают быструю декомпрессию, что приводит к увеличению кровотока и, следовательно, к изменению диаметра ПА. В ходе исследования диаметр ПА и скорость кровотока оценивают в покое и сразу после выпуска воздуха из манжеты: в течение первых 15 с измеряют скорость кровотока и в течение 60 с записывают диаметр артерии. Через 15 мин после восстановления исходного диаметра ПА и скорости кровотока больной принимает сублингвально 0,5 г нитроглицерина (НГ). В дальнейшем оценку вышеперечисленных параметров проводят через 120 с. Реакцией на усиление кровотока вследствие реактивной гиперемии (РГ) является эндотелийзависимая вазодилатация (ЭЗВД), которая рассчитывается как разница диаметра ПА при реактивной гиперемии (РГ) и в покое, соотнесенная к диаметру в покое, и выраженная в процентах. Реакция на НГ - это проявление эндотелий независимой вазодилатации (ЭНВД), которая рассчитывается аналогичным способом. Нормальной реакцией ПА условно принято считать ее расширение на фоне РГ на 10% и более от исходного уровня, а на прием НГ - более чем на 19%. Меньшая степень дилатации или вазоконстрикция считается патологической реакцией (Т.В.Балахонова. Ультразвуковое исследование артерий у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.// Автореф. дисс. д. м. н. - Москва, 2002 г. - 39 с.).

Работоспособность заявляемого способа подтверждается следующими клиническими примерами. 

Пример 1.

Больной С-ов, 71 год, 18.02.01 г. обратился в центр профилактики «SINDI - Ростов» с жалобами на периодически возникающие головные боли при перемене атмосферного давления, при казуальных измерениях АД регистрируются нормальные показатели. Мать пациента страдала АГ, умерла в возрасте 72 лет от острого нарушения мозгового кровообращения. Больной курит 10 лет, выкуривает 10 сигарет в день.

При объективном исследовании - АД - 130/80 мм рт.ст., пульс - 84 уд. в мин, тоны сердца ритмичны, шумов нет. Над легкими выслушивается везикулярное дыхание. Общий анализ крови, общий анализ мочи - в норме. Уровень миоглобина - в норме. ЭКГ в покое - без особенностей. По данным суточного мониторирования АД: Ср САД - 125,23 мм рт.ст, Ср ДАД - 72,85 мм рт.ст. Уровень общего холестерина (ОХС) - 5,6 ммоль/л, липопротеиды высокой плотности (ЛПВП)- 0,75 ммоль/л и триглицериды (ТГ) - 1,9 ммоль/л. Показатели сосудодвигательной функции эндотелия: эндотелийзависимая вазодилатация (ЭЗВД) - прирост диаметра плечевой артерий во время реактивной гиперемии (РГ) - d 1% - 2,8%, при эндотелийнезависимой вазодилатации (ЭНВД) - d 2% - 11,6%. Имеется выраженное нарушение эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации. Уровень эндотелина-1 (ЭТ-1) - 3,73 пкмоль/л. Сделан прогноз о возможном развитии ИСАГ. Рекомендовано: аспирин - 100 мг в день и симвостатин - 20 мг.

Через 12 месяцев больной обратился с жалобами на подъемы АД до 180/90 мм рт.ст., головные боли. При объективном исследовании - АД - 160/70, пульс - 80 уд. в мин, аускультативно выслушивается ослабленное дыхание в нижних отделах легких, тоны сердца - приглушены, слышен слабый систолический шум на верхушке. По данным СМ АД: Ср САД - 154,81 мм рт.ст., Ср ДАД - 82,6 мм рт.ст. На ЭКГ - признаки перегрузки ЛЖ. Д-з: гипертоническая болезнь, ИСАГ, 2 стадия, СН 0.

Пример 2.

Больной М-ко, 76 лет, 08.05.02 г. обратился в центр профилактической медицины «SINDI - Ростов» с жалобами на периодически возникающие головные боли, при казуальных измерениях АД регистрируются нормальные значения показателей, нарушение сна, раздражительность. Больной курит в течение 40 лет, не более 5 сигарет в день; мать пациента умерла в возрасте 69 лет от острого инфаркта миокарда.

Объективно: АД 135/85 мм рт.ст., ЧСС=Р8=74 уд. в мин. Тоны сердца приглушены, ритмичны, патологических шумов не выслушивается. ЧД 18 в мин, над легкими дыхание везикулярное. Живот мягкий, безболезненный. Печень и селезенка не пальпируются. Периферических отеков нет.

По данным инструментальных методов исследования: OAK, ОАМ, биохимические исследования крови без патологии, ОХС - 5,6 ммоль/л, ЛПВП 0,75 ммоль/л, ТГ 1,9 ммоль/л; ЭКГ - ритм синусовый, ЧСС 72 уд. в мин. Суточное мониторирование АД - Ср САД - 132,4 мм рт.ст., Ср ДАД - 83,2 мм рт.ст. Показатели сосудодвигательной функции эндотелия: эндотелийзависимая вазодилатация (ЭЗВД) - прирост диаметра плечевой артерий во время реактивной гиперемии (РГ) - d 1% - 8,34%, при приеме НГ эндотелийнезависимая вазодилатация (ЭНВД) - d2% - 18,5%, т.е. имеются незначительное нарушение эндотелийзависимой, а эндотелийнезависимая вазодилатация приближена к нормальным значениям. Уровень ЭТ-1 в периферической крови повышен - 4,61 пкмоль/л. Сделан прогноз о возможном развитии СДАГ.

Через 18 недель больной поступил в 3-е кардиологическое отделение БСМП №2 с диагнозом: гипертоническая болезнь, криз. АД при поступлении 180М10 мм рт.ст., над легкими выслушивались единичные влажные хрипы в нижних отделах. OAK, ОАМ, биохимическое исследование крови - без динамики. На ЭКГ: ритм синусовый, ЧСС - 86 уд.в мин, при СМ АД: Ср САД - 174,5 мм рт.ст., Ср ДАД - 102,4 мм рт.ст. Диагноз: гипертоническая болезнь, II ст., СН 2А.

Таким образом, очевидно, что использование заявляемого способа в клинической практике позволяет с высокой точностью прогнозировать развитие ИСАГ и СДАГ у пациентов группы риска пожилого и старческого возраста. Способ позволяет выявить группу больных, нуждающуюся в проведении лечебно-профилактических мероприятий.

По заявляемой методике нами обследовано 76 больных (средний возраст 70,6±1,13 года) с различными формами АГ. 36 пациентов ИСАГ и 40 человек, имеющих СДАГ (табл.1)



Результаты исследования обработаны с применением статистического пакета программы «Biostat». Для оценки достоверности различий использовали критерий Стьюдента. Для некоторых переменных рассчитывали коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Для всех видов анализа статистически значимыми считали различия между значениями показателей при уровне р<0,05. Данные исследования представлены в таблице. 

Способ обеспечивает повышение достоверности прогноза, который позволяет уточнить сроки госпитализации, своевременно скорректировать медикаментозное лечение, направленное на предотвращение осложнений АГ и улучшение исходов лечения. Применение изобретения в клинической практике позволило существенно повысить точность прогнозирования различных форм АГ на фоне факторов риска, что позволило повысить качество лечебно-диагностического процесса и дало значительный социально-экономический эффект.




ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


Способ прогнозирования варианта артериальной гипертонии (АГ) у пациентов пожилого и старческого возраста, отличающийся тем, что у пациентов группы риска определяют величину эндотелий зависимой вазодилятации (ЭЗВД), рассчитываемой как разница диаметра плечевой артерии при реактивной гиперемии и в покое, соотнесенная к ее диаметру в покое, величину эндотелий независимой вазодилятации (ЭНВД), рассчитываемой аналогичным образом на фоне приема нитроглицерина, а также определяют уровень эндотелина-1 (ЭТ-1) и при величине ЭТ-1, равной (4,57±0,31) пкмоль/л, ЭЗВД, равной (8,47±1,23)%, ЭНВД, равной (17,67±1,34)% прогнозируют развитие систоло-диастолической АД, а при величине ЭТ-1, равной (3,72±0,27) пкмоль/л, ЭЗВД равной (3,0±1,07)%, ЭНВД, равной (10,58±1,25)% прогнозируют развитие изолированной АД.