СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БЕЗБОЛЕВОЙ ИШЕМИИ МИОКАРДА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ОБСТРУКТИВНЫМ БРОНХИТОМ

СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БЕЗБОЛЕВОЙ ИШЕМИИ МИОКАРДА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ОБСТРУКТИВНЫМ БРОНХИТОМ


RU (11) 2266112 (13) C2

(51) 7 A61K31/216, A61P9/12 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 18.07.2007 - прекратил действие, но может быть восстановлен 

--------------------------------------------------------------------------------

Документ: В формате PDF 
(14) Дата публикации: 2005.12.20 
(21) Регистрационный номер заявки: 2003126944/14 
(22) Дата подачи заявки: 2003.09.03 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2003.09.03 
(43) Дата публикации заявки: 2005.03.27 
(45) Опубликовано: 2005.12.20 
(56) Аналоги изобретения: МАНЦУРОВА А.В. Безболевая ишемия миокарда и ее медикаментозная коррекция у больных хроническими обструктивными болезнями легких: Автореф. дисс.к.м.н. М., 2000, с.8-9. ШКОЛЬНИК М.Л. и др. Место энина в терапии застойной сердечной недостаточности при хронических обструктивных бронхитах. Клиническая медицина, 2000, 78, №7, с.56-58. RU 2160588 С2
20.12.2000. RU 2135168 C1 27.08.1999. US 2003148960 A 07.08.2003. SEARA F.G. et al. "Long-term improvement of QT dispersion is unaffected by chort-term changes in blood pressure during treatment of systemic hypertension of enalapril". Ann Noninvasive Electrocardiol. 2003 Jan; 8(1): 47-54.

(72) Имя изобретателя: Чичерина Е.Н. (RU); Малых С.В. (RU) 
(73) Имя патентообладателя: Кировская государственная медицинская академия (КГМА) (RU) 
(98) Адрес для переписки: 610000, г.Киров, ул. К. Маркса, 88, КГМА, А.Н. Земцовой 

(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БЕЗБОЛЕВОЙ ИШЕМИИ МИОКАРДА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ОБСТРУКТИВНЫМ БРОНХИТОМ
Изобретение относится к медицине, в частности к кардиологии, и касается лечения безболевой ишемии миокарда у больных хроническим обструктивным бронхитом. Для этого, в дополнении к общепринятому лечению бронхолитиками, применяют эналаприл в возрастающих дозах от 2,5 до 10 мг/сутки, курсом 24 дня. Способ обеспечивает эффективное лечение безболевой ишемии миокарда за счет антиишемического действия эналаприла, исключая при этом развитие бронхоспазма. 1 табл.




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Изобретение относится к области медицины и касается таких разделов внутренних болезней, как пульмонология и кардиология. 

Согласно современным рекомендациям в группу антиангинальных препаратов входят нитраты, бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция (3).

В классификации Американского Колледжа кардиологов и Американской Ассоциации Сердца (АСС/АНА 2003 г) в группе антиангинальных препаратов первое место занимают бета-адреноблокаторы (3).

Однако применение бета-блокаторов у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с хроническим обструктивным бронхитом (ХОБ) невозможно, т.к. их использование приводит к увеличению бронхообструкции с нарастанием гипоксии и перегрузке правых отделов сердца.

Нитраты уже давно широко используются в лечении ишемической болезни сердца. Они повышают толерантность к физической нагрузке, увеличивают время до появления стенокардии и уменьшают депрессию сегмента ST на электрокардиограмме при нагрузке.

Слабой стороной нитратов является:

1. Высокая частота развития толерантности к действию нитратов в ранние сроки лечения.

2. Повышение удельного количества эпизодов безболевой ишемии среди всех ишемических приступов, несмотря на повышение толерантности к физической нагрузке.

3. В исследованиях ISIS-4, GISSI-3 доказано, что длительная терапия нитратами и их производным - молсидомином (ESPRIM) не улучшает прогноз жизни.

4. Плохая переносимость препаратов, особенно у молодых пациентов.

Применения нитратов в лечение такой формы ишемической болезни сердца, как безболевая ишемия миокарда у больных хроническим обструктивным бронхитом может привести к усилению вентиляционно-перфузионных нарушений за счет открытия артерио-венозных шунтов и нарастанию гипоксии. Кроме того, при применении нитратов возможно увеличение активности симпатоадреналовой системы и альдостерона плазмы, что является одним из звеньев патогенеза безболевой ишемии миокарда и делает невозможным применение нитратов у больных с данным состоянием. 

Антагонисты кальция в рекомендациях как Европейских, так и Американских научных обществ стоят на втором месте в группе антиангинальных препаратов при ишемической болезни сердца, после бета-адреноблокаторов.

Слабой стороной антагонистов кальция являются:

1. Увеличение числа безболевых эпизодов ишемии при длительном применении препаратов группы дигидропиридинов. 

2. Уменьшение частоты сердечных сокращений за счет кумулирующего эффекта верапамила.

3. Отсутствие различий при применении верапамила в сравнении с плацебо у больных стабильной стенокардией (исследование CRIS).

4. Ухудшается прогноз жизни при применение антагонистов кальция из группы бензодиазепинов у больных со стенокардией 3-4 функционального класса (исследование MDPIT).

Сущность разработки нового способа лечения заключается в применении ингибитора ангиотензинпревращающего фермента - эналаприла при лечении безболевой ишемии миокарда у больных хроническим обструктивным бронхитом, т.к. для использования данной группы лекарственных препаратов на сегодняшний день имеются достаточные патогенетические обоснования и подтверждения антиишемического эффекта в проведенных многоцентровых исследованиях у больных ишемической болезнью сердца (SOLVD, SAVE, QUOVADIS, TRACE, AIRE), но в современных литературных данных нами не найдено работ по использованию ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента при лечении такой формы ишемической болезни сердца, как безболевая ишемия миокарда, в том числе у больных в сочетании данной патологии с хроническим обструктивным бронхитом.

Предлагаемый способ лечения безболевой ишемии миокарда у больных с хроническим обструктивным бронхитом реализуется следующим образом. 

Больным с диагнозом хронический обструктивный бронхит в сочетании с безболевой ишемией миокарда проводилось лечение эналаприлом в течение 24 дней. Первоначальная доза составляла 2,5 мг в сутки. При хорошей переносимости доза постепенно увеличивалась до средней терапевтической 10 мг в сутки, под контролем уровня артериального давления.

Через 24 дня проводили контроль электрокардиограммы (ЭКГ) и 24-часовое мониторирование ЭКГ по Холтеру для выявления ишемических изменений, с целью оценки эффективности терапии.

Пример 1. Больной Л., 59 лет.

Диагноз: хронический обструктивный бронхит, III стадия, фаза обострения.

Эмфизема легких. ДН I.

Гипертоническая болезнь I степень, III стадия. 

ИБС: безболевая ишемия миокарда. СН I.

При поступлении в стационар больной предъявлял жалобы на одышку при обычной ходьбе и подъеме на 2 этаж, кашель со слизистой мокротой, боли в грудной клетке при глубоком дыхании, повышение температуры тела до 39°С в течение трех дней. Боли в области сердца не беспокоили.

Из анамнеза: страдает хроническим обструктивным бронхитов в течение 10 лет. В течение года повышение АД до 160/80 мм рт.ст. 

Объективный осмотр.

При сравнительной перкуссии легких коробочный перкуторный звук.

При аускультации легких дыхание жесткое, выдох удлинен, единичные сухие хрипы. ЧДД 18 в мин.

Границы относительной сердечной тупости:

правая - на 1,5 см кнаружи от правого края грудины,

левая - по левой среднеключичной линии в 5 межреберье,

верхняя - на уровне III ребра по парастернальной линии.

При аускультации - тоны сердца ритмичные, приглушены, I тон на верхушке. ослаблен, акцент II тона на легочной артерии, шумов нет. ЧСС=88 в мин, АД 160/80 мм рт.ст.

При поступлении в стационар на электрокардиограмме перегрузка правого предсердия (P-pulmonale).

Назначено лечение: Т. Амоксициллин, Т. Бромгексин, Инг. Атровент.

После нормализации температуры и улучшения клинического состояния больному было проведено 24-часовое мониторирование ЭКГ по Холтеру, где выявлена постоянная косонисходящая депрессия сегмента ST в V5 до 1,5 мм без субъективных ощущений.

Был выставлен сопутствующий диагноз ишемическая болезнь сердца: безболевая ишемия миокарда.

На эхокардиоскопии выявлен склероз аорты и интракардиальных структур, гипертрофия левого желудочка, ММЛЖ - 370 г, диастолическая дисфункция левого желудочка.

Больному был назначен эналаприл (фирма "Берлин - Хеми", Германия) 5 мг в сутки.

Через 24 дня проведено повторно 24-часовое мониторирование ЭКГ по Холтеру, где выявлена постоянная косонисходящая депрессия сегмента ST до 0,5 мм.

Т.о. при применении ингибитора ангиотензинпревращающего фермента - эналаприла депрессия сегмента ST стала диагностически не значимой, уменьшилась ММЛЖ=348 г, улучшились показатели диастолической функции левого желудочка. 

Пример 2. Больной П., 54 г.

Диагноз: хронический обструктивный бронхит, III стадия, фаза обострения.

Эмфизема легких. Пневмосклероз. ДН II ст.

ИБС: безболевая ишемия миокарда. СН II.

При поступлении в стационар предъявлял жалобы на кашель с отделением слизистой мокроты, одышку при умеренной физической нагрузке. Боли в области сердца не беспокоили.

Из анамнеза: страдает хроническим обструктивным бронхитом в течение 10 лет.

Объективный осмотр.

При сравнительной перкуссии легких коробочный перкуторный звук.

При аускультации легких дыхание жесткое с удлиненным выдохом, единичные сухие хрипы в нижних отделах легких. ЧДД 20 в мин.

Границы относительной сердечной тупости:

правая - правый край грудины,

левая - на 1 см кнаружи от левой среднеключичной линии в 5 межреберье, 

верхняя - на уровне III ребра по парастернальной линии. 

При аускультации - тоны сердца ритмичные, приглушены, соотношение тонов сохранено, шумов нет. ЧСС=96 в мин, АД 120/80 мм рт.ст.

При поступлении на электрокардиограмме выявлена перегрузка правых отделов (P-pulmonale).

Назначено лечение: инг. Сальбутамол по требованию, бромгексин.

После улучшения клинического состояния больного проведен 24-часовой монитор ЭКГ по Холтеру, где выявлена постоянная элевация сегмента ST в отведении V5 с амплитудой 1,2 мм, зубец Т до 2,5 мм.

На эхокардиоскопии - склероз аорты, гипертрофия левого желудочка, ММЛЖ - 278 г.

Был выставлен сопутствующий диагноз ишемическая болезнь сердца: безболевая ишемия миокарда.

Больному был назначен эналаприл (фирма "Берлин-Хеми", Германия) 5 мг в сутки.

Через 24 дня проведено повторно 24-часовое мониторирование ЭКГ по Холтеру - выявлена элевация сегмента ST в отведении V5 до 1,0 мм с продолжительностью 2-4 мин; суммарное время 10 мин.

Пример 3. Больной 67 лет.

Диагноз: хронический обструктивный бронхит, I стадия, фаза ремиссии. ДН I.

ИБС: ПИКС (И.М. без Q в 1979 г.). Безболевая ишемия миокарда. НК IIA.

При поступлении в стационар предъявлял жалобы на одышку при физической нагрузке. Боли в области сердца не беспокоили.

Объективный осмотр.

При сравнительной перкуссии легких ясный легочный звук.

При аускультации легких дыхание везикулярное, выдох удлинен, в нижних отделах среднепузырчатые хрипы. ЧДД 18 в мин. 

Границы относительной сердечной тупости:

правая - по правому краю грудины в 4 межреберье,

левая - по левой среднеключичной линии в 5 межреберье,

верхняя - на уровне III ребра по парастернальной линии.

При аускультации - тоны сердца ритмичные, приглушены, соотношение тонов сохранено, шумов нет. ЧСС=68 в мин, АД 160/100 мм рт.ст.

Проведено 24-часовое мониторирование ЭКГ по Холтеру, где выявлена косонисходящая депрессия сегмента ST постоянная до 2 мм в отведении V5.

На эхокардиоскопии - склероз аорты и интракардиальных структур, гипертрофия левого желудочка, ММЛЖ=328 г, диастолическая дисфункция левого желудочка.

Был выставлен диагноз ишемическая болезнь сердца: безболевая ишемия миокарда.

Больному был назначен эналаприл (фирма "Берлин-Хеми", Германия) 5 мг в сутки. 

Через 24 дня проведено повторно 24-часовое мониторирование ЭКГ по Холтеру - сегмент ST на изолинии без динамического смещения. 

При контрольном проведении эхокардиоскопии - ММЛЖ=262 г.

Через 18 месяцев вновь контроль 24-часового мониторирования ЭКГ по Холтеру выявил сегмент ST без смещения от изолинии.

Авторами проведено сравнение результатов лечения ишемической болезни сердца: безболевой ишемии миокарда у 25 пациентов с хроническим обструктивным бронхитом.

Группы:

12 больных получали дополнительно к базисной терапии хронического обструктивного бронхита эналаприл (фирма "Берлин-Хеми", Германия) в течение 24 дней. Первоначальная доза составляла 2,5 мг в сутки. При хорошей переносимости доза постепенно увеличивалась под контролем уровня артериального давления, до средней терапевтической (10 мг в сутки).

Для сравнения результатов лечения безболевой ишемии миокарда была взята группа из 13 человек, получавших дополнительно к базисной терапии хронического обструктивного бронхита - антагонист кальция - дилтиазем, который является одним из базисных препаратов лечения безболевой ишемии миокарда. Доза составляла 60 мг 3 раза в сутки, либо 90 мг 2 раза в сутки. Суточная доза составляла 180 мг.

Результаты лечения в группах показали отсутствие достоверных различий по снижению количества эпизодов болевой и безболевой ишемии миокарда у больных хроническим обструктивным бронхитом. Также не было достоверных различий в группах лечения дилтиаземом и эналаприлом по уменьшению времени продолжительности ишемии, а также снижению максимальной депрессии сегмента ST.

Т.о. вывод, что при отсутствии противопоказаний к назначению ингибиторов ангиотензинпревращеющего фермента, эналаприл можно применять для лечения безболевой ишемии миокарда у больных хроническим обструктивным бронхитом, наравне с антагонистами кальция.

Таблица 1.

Влияние 24-дневного приема препаратов дилтиазема и. эналаприла на динамику показателей ХМ-ЭКГ у больных ХОБ с наличием ишемии миокарда. 
Показатель Препарат 
Дилтиазем (1 группа) n=8 Эналаприл (2 группа) n=7 
До лечения После лечения -% До лечения После лечения -% 
1. Болевые эпизоды (среднее количество эпизодов за сутки). 9,00±1,47 3,00±1,08* -66,6% 8,33±0,33 3,67±0,67* -55,9% нд 
2. БИМ (среднее количество эпизодов за сутки). 9,00±2,80 2,50±1,04* -72,2% 8,25±1,31 3,00±1,47* -63,6% нд 
3. Длительность ишемии (мин) 12,13±1,48 6,38±1,57* -47,4% 14,29±1,73 7,71±1,52* -46% нд 
4. Максимальная депрессия 8Т,мм 2,09±0,28 1,10±0,28* -47,3% 2,04±0,29 1,16±0,23* 43,1% нд 
*р1<0,05 - достоверность различий между показателями в группах до и после лечения.

нд - различие между группами после лечения не достоверно. 


Литература

1. Карпов Ю.А. Клинические последствия ингибирования тканевого ангиотензинпревращающего фермента: целесообразность при стабильной ишемической болезни сердца. // Кардиология - 2002. - №6. - с.86-91.

2. Шафер М.Ж., Мареев В.Ю. Роль ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в лечении больных ишемической болезнью сердца, стабильной стенокардией, с сохранной функцией левого желудочка. // Кардиология - 1999. - №1. - с.75-84.

3. ACC/AHA/ACP-ASIM Guidelines for the management of patients with chronic stable anqina. J Am Coil Cardiol 1999; 33(7): 2081-2118. 




ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


Способ лечения безболевой ишемии миокарда у больных хроническим обструктивным бронхитом, включающий использование бронходилататоров, отличающийся тем, что лечение проводят эналаприлом в течение 24 дней с первоначальной дозы 2,5 мг в сутки и повышают до 10 мг при хорошей переносимости.