СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С ПОЛИОРГАННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С ПОЛИОРГАННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ


RU (11) 2184565 (13) C2

(51) 7 A61K38/21, A61P43/00 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 09.07.2007 - прекратил действие 

--------------------------------------------------------------------------------

(14) Дата публикации: 2002.07.10 
(21) Регистрационный номер заявки: 2000117880/14 
(22) Дата подачи заявки: 2000.07.05 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2000.07.05 
(45) Опубликовано: 2002.07.10 
(56) Аналоги изобретения: НЕСТЕРОВ В.В. и др. Использование лейкинферона в комплексном лечении сепсиса новорожденных. Антибиотики и химиотерапия. 1993, № 1, с.62-68. RU 2007184 C1, 15.02.1994. RU 2008019 C1, 28.02.1994. RU 2077335 C1, 20.04.1997. RU 96114373 A, 27.10.1998. 
(71) Имя заявителя: Маркелова Елена Владимировна; Смирнов Григорий Анатольевич; Лазанович Владимир Анатольевич; Силич Евгения Владимировна; Силаев Андрей Анатольевич 
(72) Имя изобретателя: Маркелова Е.В.; Смирнов Г.А.; Лазанович В.А.; Силич Е.В.; Силаев А.А. 
(73) Имя патентообладателя: Владивостокский государственный медицинский университет 
(98) Адрес для переписки: 690950, Приморский край, г.Владивосток, пр.Острякова, 2, Медуниверситет, пат.отдел, О.А.Бобковой 

(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С ПОЛИОРГАННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ 

Изобретение относится к медицине, а именно к интенсивной терапии, и касается лечения больных с полиорганной недостаточностью. Для этого в комплекс интенсивной терапии предлагают включить комбинированное введение лейкинферона: внутримышечные инъекции по 10 тыс. МЕ вводить ежедневно, сочетая с 3-кратным эндобронхиальным введением 10 тыс. МЕ через день. Использование предлагаемого способа позволяет снизить в два раза летальность и в среднем в 1,7 раза уменьшить сроки пребывания больных в отделениях реанимации и интенсивной терапии. 5 табл. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Изобретение относится к медицине, а именно к иммунологии, и может найти свое применение для иммунокорригирующей терапии больных в критических состояниях.

Несмотря на определенные успехи, достигнутые в лечении пациентов в критических состояниях, эта группа больных остается наиболее сложной в отношении терапии и прогноза. Синдром полиорганной недостаточности (СПОН) является грозным осложнением у больных реанимационных отделений, встречается в 25-30% случаев [7, 14] и характеризуется высокой летальностью [1]. Основу патогенеза СПОН составляет неспецифическая диссеминированная воспалительная реакция, проявляющаяся секрецией и выделением большого количества биологически активных соединений (цитокинов, эйкозаноидов, компонентов системы комплемента, кислородных радикалов, оксида азота и др.). Это приводит к повреждению клеток и тканей, органной и системной недостаточности - дыхательной, печеночной, почечной, в том числе и недостаточности иммунной системы. У больных СПОН выявлена прямая связь степени нарушения различных звеньев иммунной системы от тяжести заболевания, выраженности экзо- и эндотоксикоза, нарушений гомеостаза [3, 8]. В этих условиях она не может выполнять свою главную функцию - осуществление иммунологического надзора, что приводит к развитию гнойно-септических осложнений и усугубляет СПОН [8, 10, 17]. По мнению большинства исследователей [11, 14] именно легкие являются первым и главным органом-мишенью, поражаемым при СПОН. Чаще всего регистрируется сочетание дыхательной недостаточности с острой почечной и нарушениями метаболизма [14] .

Известен способ лечения больных с полиорганной недостаточностью, включающий назначение антибиотиков, дезинтоксикационных средств, коррекцию кислотно-щелочного состояния, введение белковых и симптоматических препаратов [3, 10] . Однако, комплекс мероприятий интенсивной терапии не всегда дает положительные результаты, летальность у этой группы больных по нашим данным составляет 31,6%.

По данным [5, 15, 16] у больных с полиорганной недостаточностью развивается состояние глубокой иммунодепрессии, обозначенное термином "иммунопарализис" с нарушением функциональной активности моноцитов, что требует включения иммунотропных средств. Наиболее обоснованным можно считать применение цитокинов [4, 11]. Больным с перитонитом [13] и сепсисом [9] в комплексную терапию был включен лейкинферон, представляющий собой комплексный препарат цитокинов первой (неспецифической) фазы иммунного ответа (ИФН, ИЛ-1, 6, 12, ФНО) в их естественном соотношении. Лейкинферон вводили внутримышечно и/или внутрибрюшинно (при программированных санациях) по 10 тыс. ME через день в течение 3-5 дней. Однако, такая схема лечения недостаточно эффективна, так как короткий курс (3-5 инъекций) и недостаточная курсовая доза - 60-80 тыс. ME не оказывают прямого воздействия на иммунокомпетентные клетки главного органа мишени при синдроме полиорганной недостаточности - легких.

Выраженность нарушений иммунной системы и повреждения легких у больных в критических состояниях требуют поиска новых схем назначения препарата.

Задача - повысить эффективность лечения больных с полиорганной недостаточностью путем воздействия на иммунокомпетентные клетки органа-мишени - легких.

Учитывая то, что у больных в критических состояниях на фоне иммунодефицита по комбинированному типу и несбалансированной цитокинами по нашим данным в 78% случаев регистрируется острое повреждение легких (нозокомиальные пневмонии, респираторный дистресс-синдром взрослых). В связи с этим считаем необходимым помимо системного внутримышечного введения лейкинферона проводить эндобронхиальное введение препарата с целью воздействия физиологически сбалансированного комплекса природных цитокинов как на системном уровне, так и непосредственно на иммунокомпетентные и эпителиальные клетки бронхо-легочной системы.

В результате проведенных нами исследований получено, что наиболее оптимальной является схема комбинированного введения препарата: сочетание внутримышечных инъекций лейкинферона с его эндобронхиальным введением. Это связано с тем, что при полиорганной недостаточности регистрируется поражение нескольких органов и систем, поэтому необходимо системное (внутримышечное) введение препарата. Но так как ведущим как правило является поражение легких, местное воздействие комплекса цитокинов оказывает важный стимулирующий эффект и помогает разорвать порочный круг: инфекция (тяжелая травма) - ИДС - инфекция. Такой эффект связан с механизмами воздействия лейкинферона. В его состав входит комплекс цитокинов первой (неспецифической) фазы иммунного ответа, который вырабатывается лейкоцитами здоровых людей при антигенной стимуляции. Цитокины в препарате содержатся в повышенном количестве, но в физиологически сбалансированном соотношении, соответствующем адекватному цитокиновому ответу лейкоцитов (прежде всего моноцитов) здоровых людей. Цитокины, входящие в состав лейкинферона, служат медиаторами межклеточных взаимодействий при элиминации антигенов на уровне макрофаг-Т-хелперный лимфоцит-нейтрофильный фагоцит, без участия антител. При введении в организм больного они оказывают как заместительное, так и праймирующее действие, увеличивают экспрессию антигенов HLAI и HLAII на лимфоцитах и макрофагах, что обеспечивает улучшение процесса презентации антигена, передачу сигнала, инициирующего иммунный ответ, и, следовательно, служит стимулом развития адекватного специфического иммунного ответа. В последующем действие лейкинферона реализуется через активацию пролиферации, дифференцировки и функциональной активности иммунорегуляторных субпопуляций лимфоцитов. Под действием лейкинферона происходят глубокие сдвиги в состоянии иммунной системы: увеличивается количество иммунных эффекторов, растет число дифференцированных субпопуляций, стимулируется их функциональная активность. В первую очередь эти процессы происходят в системе Т-лимфоцитов преимущественно за счет активации Th1 популяции и в фагоцитарной системе. Это обеспечивает увеличение напряженности противомикробного иммунитета и позволяет преодолеть состояние "иммунологического парализиса".

Предлагаем следующую схему: внутримышечные инъекции лейкинферона по 10 тыс. ME проводить ежедневно 10 и параллельно вводить лейкинферон в бронхи по 10 тыс. ME, разведенных, например, в 10 мл воды для инъекций для улучшения распределения препарата, через день 3.

По данной методике пролечено 47 больных с полиорганной недостаточностью. В таблице 1 представлены сравнительные данные клинико-биохимических показателей у больных, получавших различную терапию. Большинство (74,5%) находились на ИВЛ от 2 до 20 суток.

3 группа больных получала только антибиотики, дезинтоксикационные средства, коррекцию кислотно-щелочного состояния, белковые препараты, симптоматические средства.

2 группа - пациенты, которые дополнительно получали комбинированное введение лейкинферона: ежедневно внутримышечно по 10 тыс. ME 10 и эндобронхиальное введение через день по 10 тыс. ME 3.

1 группа - пациенты, получавшие в комплексном лечении лейкинферон через день внутримышечно 7-10.

Как видно из таблицы, клинико-биохимические показатели пациентов всех трех групп практически не отличались друг от друга, но достоверно различались (р<0,05-0,01) с показателями здоровых доноров. Анализируя динамику восстановления исследуемых показателей (таблица 2) мы пришли к выводу, что у больных с СПОН, получавших комбинированное введение лейкинферона, нормализация клинико-лабораторных показателей происходила достоверно раньше, чем у больных, получавших терапию без иммунокорректоров. Кроме того, по ряду признаков - частота сердечных сокращений, частота дыхания, лейкоцитарный индекс интоксикации, креатинин, молочная кислота, восстановление у них происходило быстрее (р<0,05), чем у пациентов, получавших внутримышечное введение лейкинферона.

В таблицах 3 и 4 представлена динамика показателей иммунитета у больных СПОН, получавших различные схемы лечения, и достоверность различий между ними.

Таким образом, как видно из таблицы 3, у пациентов всех обследуемых групп в начале заболевания регистрировалось иммунодефицитное состояние по комбинированному типу, характеризующееся снижением абсолютного количества Т-лимфоцитов, недостаточностью фагоцитоза, гипогаммаглобулинемией IgA, гиперцитокинемией, увеличением ЦИК. При этом в группах больных СПОН, получавших иммунотропную терапию, наблюдалась положительная динамика иммунологических показателей: увеличивалось содержание Т-лимфоцитов, фагоцитарная активность, возрастал уровень IgG, снижалось количество циркулирующих иммунных комплексов, повышалось содержание ИФН. Тогда как у пациентов, получавших только традиционную терапию без иммунокорректоров, происходило дальнейшее усугубление Т-клеточного дефицита, фагоцитарной активности нейтрофилов, уменьшалось содержание IgA и регистрировалась тенденция к снижению IgM и IgG, практически не изменялся уровень иммунного интерферона (ИФН), ответственного за активацию клеточного иммунитета. Увеличилось содержание ЦИК.

Однако, изучив достоверность различий изменений показателей иммунитета у больных анализируемых групп (таблица 4), мы установили, что именно во 2 группе пациентов, получавших комбинированный способ введения лейкинферона, указанные выше изменения были более достоверны. Следует отметить, что существенное повышение ИФН (р<0,01), IgA (р<0,01), IgG (р<0,05), фагоцитарной активности нейтрофилов (р<0,05) и уменьшение ЦИК (р<0,01) было зарегестрировано даже по сравнению с группой пациентов, которым проводилось внутримышечное введение лейкинферона.

Изучив длительность пребывания больных в отделении реанимации и интенсивной терапии и летальность (таблица 5), нами было установлено, что использование предлагаемого способа позволяет снизить в 2 раза летальность и в среднем в 1,7 раза уменьшить сроки пребывания больных в ОРИТ.

Пример.

Больной П., 35 лет, поступил в ККБ 17.04.2000 г. в отделение пульмонологии, 20.04.2000 г. переведен в отделение реанимации и интенсивной терапии с диагнозом сепсис, двухсторонняя пневмония, осложненная эксудативным плевритом справа, ДН III ст. , ДВС-синдром I ст., СПОН. При поступлении в ОРИТ больной предъявляет жалобы на затруднение дыхания, боль при дыхании, заторможен, частота дыхания 22 в 1 минуту, частота сердечных сокращений 93 в 1 минуту, АД 140/87 мм рт.ст. Показатели крови при поступлении в отделение реанимации и интенсивной терапии - Нв-93 г/л. Ht-28%, Еr-3,01012/л, Le-3,1109/л, СОЭ 29 мм/час, э-0, п-9, с-52, л-35, м-4, токсическая зернистость нейтрофилов, СРБ-2,4 ммоль/л-2,4, мочевина 12,8 ммоль/л, креатинин 230 мкмоль/л, общий билирубин 30,0 мкмоль/л, молочная кислота 2,0 ммоль/л, глюкоза 6,4 ммоль/л, общий белок 58,1 г/л, Е-РОК-38%, 0,412109/л, ЕАС-РОК-15%, 0,162 г/л, ЦИК-160 ед.опт.пл, IgM-0,69 г/л, IgG-7,1 г/л, IgA-0,48 г/л, ИЛ-6-142 пг/мл, ИФН-16 пг/мл, ФА-42%, Фч-2,0. Получал комплекс препаратов интенсивной терапии и лейкинферон внутримышечно по 10 тыс. ME ежедневно 10 и эндобронхиально по 10 тыс. ME (в 10 мл воды для инъекций) через день 3. Через 3 дня улучшилось состояние: нормализовалась частота дыхания, исчез кашель, температура тела снизилась с 39,6 до 37,8. На 5 сутки исчез болевой синдром, температура тела 37,1oС, частота дыхания 17 в 1 минуту, частота сердечных сокращений 70 ударов в минуту. В анализе крови - Нв-94 г/л, Ht-30%, Er-4,31012/л, Le-6,0109/л, СОЭ 32 мм/час, э-2, п-9, с-56, л-26, м-7, СРБ-0, мочевина 9,54 ммоль/л, креатинин 112,0 мкмоль/л, общий билирубии 20,8 мкмоль/л, молочная кислота 1,8 ммоль/л, глюкоза 5,6 ммоль/л, общий белок 52,0 г/л, Е-РОК-50%, 0,78109/л, ЕАС-РОК-20%, 0,312 г/л, ЦИК-100 ед. опт. пл. , IgM-0,7 г/л, IgG-8,1 г/л, IgA-0,6 г/л, ИЛ-6-48 пг/мл, ИФН-36 пг/мл, ФА-52%, Фч-2,4.

На 9 сутки в удовлетворительном состоянии пациент был переведен в пульмонологическое отделение, из которого через 8 дней был выписан. Общее количество дней пребывания в стационаре - 20. На 15 сутки: состояние удовлетворительное, дыхание носом свободное, сознание ясное, частота дыхания 17 в 1 минуту, частота сердечных сокращений 71 в 1 минуту, в анализе крови - Нв-98 г/л, Ht-32%, Er-4,41012/л, Le-6,2109/л, СОЭ 12 мм/час, э-2, п-1, с-58, л-31, м-8, СРБ-0, мочевина 4,3 ммоль/л, креатинин 70,0 мкмоль/л, общий билирубин 8,5 мкмоль/л, молочная кислота 1,6 ммоль/л, глюкоза 5,1 ммоль/л, общий белок 69,9 г/л, Е-РОК-64%, 1,27109/л, ЕАС-РОК-20%, 0,42 г/л, ЦИК-60 ед. опт. пл. , IgM-0,9 г/л, IgG-9,4 г/л, IgA-1,0 г/л, ИЛ-6-12 пг/мл, ИФН-60 пг/мл, ФА-68%, Фч-3,1.

Таким образом, динамика клинико-иммунологических показателей убедительно свидетельствует о целесообразности включения лейкинферона по предлагаемой методике в комплексном лечении больных с полиорганной недостаточностью.

Таким образом, включение в комплекс лечения больных с синдромом полиорганной недостаточности лейкинферона путем сочетания ежедневного внутримышечного введения (по 10 тыс. ME) с эндобронхиальным введением по 10 тыс. ME через день 3 (общая курсовая доза 130 тыс. ME) позволяет получить существенный клинический эффект и улучшить прогноз.

Клинический опыт показывает, что лейкинферон является надежным и безопасным средством иммунокоррекции при СПОН, позволяющим значительно повысить эффективность лечения таких больных.

Литература

1. Гумеров А.А., Миронов П.И., Викторов В.В., Викторова Т.В. Метаболические и иммунологические изменения при аппендикулярном перитоните, осложненном полиорганной недостаточностью. //Вестник хирургии. - 1997. - Т. 156, 5. - С.61-64.

2. Золотокрылкина Е.С. Вопросы патогенеза и лечения полиорганной недостаточности у больных с тяжелой травмой, массивной кровопотерей в раннем постреанимационном периоде. //Анестезиология и реаниматология. - 1996. - 1. - С.9-13.

3. Келина Н.Ю. Иммунобиохимические механизмы интоксикационного синдрома при остром разлитом перитоните. //Анестезиология и реаниматология. - 1996. - 5. - С.24-27.

4. Кетлинский С. А. Перспективы клинического применения рекомбинантных цитокинов. //Вест. Рос. Акад. Мед. наук. - 1993. - 2. - С.11-17.

5. Козлов В.А., Останин А.А., Леплина О.Ю. и др. Экстрокорпоральная иммунотерапия в коррекции состояния "иммунопарализиса" у больных с хирургической инфекцией. //International J. on Immunorehabilitation. - 1997. - 6. - Р.135-138.

6. Кузнецов В.П., Караулов А.В. Лейкинферон - механизмы терапевтического действия и тактика иммунокоррекции. //International J. on Immunorehabilitation. - 1998. - 10. - С.66-76.

7. Лебедева P.M., Полуторнова Т.В. Некоторые аспекты патогенеза и лечения полиорганной недостаточности. //Анестезиология и реаниматология. - 1995. - 2. - С.83-88.

8. Макарова Н.П., Коничева И.Н. Синдром эндогенной интоксикации при сепсисе. //Анестезиология и реаниматология. - 1995. - 6. - С.4-8.

9. Нестеров В.В., Беляев Д.Л., Кузнецов В.П. Использование лейкинферона в комплексном лечении сепсиса новорожденных. //Антибиотики и химиотерапия. - 1993. - 1. - С.62-68.

10. Помелов B.C., Жумадилов Ж.Ш. Синдром полиорганной недостаточности в хирургии. //Хирургия. - 1990. - 7. - С.158-161.

11. Симбирцев С.А., Попович А.М. Сфера применения рекомбинантного интерлейкина-1 при лечении больных с иммунодефицитными состояниями при травме и сепсисе. //Анестезиология и реаниматология. - 1996. - 4. - С.76-78.

12. Сорокин А.М., Чекнев С.Б., Кузнецов В.П. Иммуномодулирующая активность отечественных медицинских природных препаратов интерферона-. //Иммунология. - 1989. - 1. - С.17-20.

13. Страусов В. В. , Кузнецов В.П., Беляев Д.Л. и др. Иммунокоррекция лейкинфероном при острых воспалительных заболеваниях органов брюшной полости. //Антибиотики и химиотерапия. - 1992. - Т.37, 2. - С.40-44.

14. Яковлева И. И. , Тимохов B.C. Патогенез и лечение респираторного дистресс-синдрома взрослых у больных с полиорганной недостаточностью. //Анестезиология и реаниматология. - 1996. - 1. - С.75-81.

15. Faist E., Schinrel С., Zimmer S. Update on the mechanisms of immune supression of injury and immune modulation. //Wold J. Surg. - 1996. - 20 (4). - Р.454-9.

16. Ziegler-Heitbrock H.W.L. Moleculas mechanism in toleranse to lipopolycacharide. //J. of Inflammation. - 1995. - 45 (1). - P.13-26. 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



Способ лечения больных с полиорганной недостаточностью, включающий комплексную терапию и введение лейкинферона, отличающийся тем, что инъекции лейкинферона проводят по 10 тыс. МЕ ежедневно в течение 10 дней, причем в первые пять дней дополнительно назначают эндобронхиальное введение лейкинферона, растворенного в 10 мл раствора, дозой 10 тыс. МЕ 1 раз в сутки через день курсом 3 процедуры.