СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ ФОРМ ПЕРВИЧНОГО ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИЧЕСКОГО ГИПОГОНАДИЗМА

СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ ФОРМ ПЕРВИЧНОГО ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИЧЕСКОГО ГИПОГОНАДИЗМА

RU (11) 2212036 (13) C1

(51) 7 G01N33/50 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 28.06.2007 - действует 

--------------------------------------------------------------------------------

(14) Дата публикации: 2003.09.10 
(21) Регистрационный номер заявки: 2001133689/14 
(22) Дата подачи заявки: 2001.12.17 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2001.12.17 
(45) Опубликовано: 2003.09.10 
(56) Аналоги изобретения: ГИТЕЛЬ Е.П. и др. Колебания уровня пролактинемии у больных с гиперпролактинемическим гипогонадизмом. Проблемы эндокринологии, 1989, т.35, №2, с.145-147. МЕЛЬНИЧЕНКО Г.А. Гиперпролактинемический гипогонадизм: (классификация, клиника, лечение). Автореф. докт. дисс. - М., 1990. РОМАНЦОВА Т.И. Клинико-лабораторные критерии и компьютерный анализ в дифференциальной диагностике различных форм первичного гиперпролактинемического гипогонадизма. Автореф. канд. дисс. - М., 1989. RU 2168931 C1, 20.06.2001. 
(71) Имя заявителя: Государственное учреждение Московский научно- исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н.Габричевского 
(72) Имя изобретателя: Серебрянский О.Ю.; Афанасьев С.С.; Алёшкин В.А.; Рубальский О.В.; Романцова Т.И.; Мельниченко Г.А. 
(73) Имя патентообладателя: Государственное учреждение Московский научно- исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н.Габричевского 
(98) Адрес для переписки: 125212, Москва, ул. Адмирала Макарова, 10, ГУ МНИИЭМ им. Г.Н.Габричевского, патентный отдел 

(54) СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ ФОРМ ПЕРВИЧНОГО ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИЧЕСКОГО ГИПОГОНАДИЗМА 

Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии, и может быть использовано для диагностики и прогнозирования эффективности терапии форм первичного гиперпролактинемического гипогонадизма. Сущностью способа является определение спонтанного и индуцированного митогеном уровня продукции пролактина лимфоцитами периферической крови и на основе наличия индукции митогеном продукции пролактина лимфоцитами периферической крови при первичном гиперпролактинемическом гипогонадизме диагностируют негипоталамогипофизарную патологию, повышающую уровень сывороточного пролактина. Техническим результатом является разработка безвредного и рентабельного способа диагностики негипоталамогипофизарной патологии. 2 з.п.ф-лы. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии, и может быть, в частности, использовано для диагностики и прогнозирования эффективности терапии форм первичного гиперпролактинемического гипогонадизма.

Известен метод диагностики гипоталамогипофизарных форм первичного гиперпролактинемического гипогонадизма на основании эффективности проведения терапии гиперпролактинемического гипогонадизма дофаминергическими препаратами /1/.

Недостаткам известного аналога являются:

- невозможность проведения дифференциальной диагностики резистентнтных к терапии дофаминергическими препаратами гипоталамогипофизарных форм первичного гиперпролактинемического гипогонадизма и негипоталамогипофизарной патологии, повышающей уровень сывороточного пролактина;

- невозможность прогнозирования эффективности терапии дофаминергическими препаратами первичного гиперпролактинемического гипогонадизма до назначения лечения.

Наиболее близким к заявляемому способу (прототипом) является способ диагностики гипоталамогипофизарных форм первичного гиперпролактинемического гипогонадизма на основании оценки уровня сывороточного пролактина /2/.

Недостатками известного аналога является:

- невозможность проведения дифференциальной диагностики гипоталамогипофизарных форм первичного гиперпролактинемического гипогонадизма и негипоталамогипофизарной патологии при уровне сывороточного пролактина, составляющем более 3,000 мкЕд/мл;

- невозможность проведения дифференциальной диагностики резистентнтных к терапии дофаминергическими препаратами гипоталамогипофизарных форм первичного гиперпролактинемического гипогонадизма и негипоталамогипофизарной патологии, повышающей уровень сывороточного пролактина;

- невозможность прогнозирования эффективности терапии дофаминергическими препаратами первичного гиперпролактинемического гипогонадизма до назначения лечения.

В основу изобретения положена задача повышения эффективности диагностики форм первичного гиперпролактинемического гипогонадизма на основании использования рентабельного и безвредного метода исследования.

Задача решена тем, что в заявляемом способе дополнительно оценивают спонтанный и индуцированный митогеном уровень продукции пролактина лимфоцитами периферической крови. Дополнительно можно проводить определение уровня продукции интерферона. А в качестве митогена используют фитогемагглютинин или вирус болезни Ньюкастла. При первичном гиперпролактинемическом гипогонадизме на основе наличия индукции митогеном продукции пролактина лимфоцитами периферической крови диагностируют негипоталамогипофизарную патологию, повышающую уровень сывороточного пролактина. Неэффективность терапии дофаминергическими препаратами первичного гиперпролактинемического гипогонадизма прогнозируют, если уровень индуцированной митогеном продукции лимфоцитами пролактина существенно превышает спонтанную продукцию лимфоцитами пролактина.

Техническим результатом заявленного изобретения является разработка безвредного и рентабельного способа диагностики негипоталамогипофизарной патологии, повышающей уровень сывороточного пролактина, а также прогноз неэффективности терапии дофаминергическими препаратами первичного гиперпролактинемического гонадизма, что оптимизирует тактику ведения этих пациентов.

Заявляемый способ диагностики форм первичного гиперпролактинемического гипогонадизма является новым и в литературе не описан. Способ является значительно более рентабельным по сравнению с описанными в литературе /2, 3/.

Способ апробирован на 39 пациентах. Выявление наличия индукции митогеном продукции пролактина лимфоцитами периферической крови позволяла во всех случаях диагностировать негипаталамогипофизарную патологию, повышающую уровень сывороточного пролактина. Превышение уровня индуцированного митогеном продукции лимфоцитами пролактина спонтанной продукцию лимфоцитами пролактина, достоверно превышающей уровень спонтанной продукции лимфоцитами пролактина у здоровых пациентов, во всех случаях свидетельствовало о неэффективности последующей терапии дофаминергическими препаратами первичного гиперпролактинемического гипогонадизма.

Пример 1. Больная Л., 30 лет, русская по национальности, обратилась с входным диагнозом "Гиперпролактинемический гипогонадизм: идиопатическая форма. Вторичное бесплодие. Хронический сальпингоофарит справа вне обострения". Считает себя больной с 27 лет после проведения медицинского аборта. Основной жалобой является привычное невынашивание беременности. Впервые гиперпролактинемия выявлена в возрасте 27 лет в 1998 году на 1 году начала заболевания. Максимально высокий уровень пролактина от начала заболевания - 3,907 мкЕд/мл. На фоне терапии парлоделом или другими дофаминомиметиками наблюдалось увеличение сывороточного уровня пролактина: так, например, в июне 2000 года уровень пролактина 2,231 мкЕд/мл; после назначения парлодела в дозе 2,5 мг в течение 2 месяцев уровень пролактина составил 3,907 мМЕ/л. При развернутом диагностическом обследовании выявлены клинические признаки иммунопатологических состояний - рецидивирующий герпес (вирус простого герпеса - 1, 2 типа), медикаментозная аллергия, указывающие на патологию фагоцитарного звена. Основные показатели клеточного и гуморального иммунитета находились в пределах нормы. Подтверждена напряженность фагоцитарного звена - по высокой поглотительной активности фагоцитов на фоне их нормального абсолютного содержания. В интерфероновом статусе патологических изменений не выявлено. При изучении фракционного состава пролактина (Институт экспериментальной эндокринологии): метод определения пролактина - радиоиммунный анализ; 6 д.м.ц.); пролактинсвязывающая способность сыворотки крови составила 9,3%, чему соответствует доля макропролактина более 30%. При определении лимфоцитарной продукции пролактина его уровень после стимуляции составил на 1-е сутки - 195 мкЕд/мл, на 2-е сутки - 288 мкЕд/мл (147%), на 3-е сутки - 297 мкЕд/мл (152%). По результатам обследования выставлен заключительный диагноз: "Внегипофизарная продукция пролактина". Гиперпролактинемия обусловлена лимфоцитарной продукцией. Большая часть пролактина представлена биологически малоактивной формой макропролактина. Назначение дофаминэргических препаратов патогенетически не оправдано и не эффективно. На фоне отмены парлодела сывороточный уровень пролактина составил 961 мкЕд/мл и через 2 мес наступила беременность.

Пример 2. Больная С., 36 лет, русская по национальности, обратилась с входным диагнозом "Гиперпролактинемический гипогонадизм: микроаденома гипофиза (? ). Вегето-сосудистая дистония. Лихорадка неясного генеза". Считает себя больной с 32 лет, когда впервые без видимых причин появилось стойкое умеренное повышение температуры тела (субфебрильная лихорадка неправильного типа -toC до 37,5-37,7oС), сопровождавшееся ощущением дискомфорта в области шеи. При обследовании выявлено повышение уровня пролактина до 1021 мкЕд/мл. При проведении магниторезонансной томографии головного мозга выявлена гетерогенность гипофиза. Заподозрено наличие микроаденомы. Назначение парлодела в максимально переносимой дозе 5 мг/сут привело к повышению уровня пролактина, присоединению к жалобам головных болей, локализующихся в области висков, не связанных с переменой погоды или психоэмоциональными перегрузками. На фоне отмены парлодела впервые появилась задержка менструального цикла до 40-45 дней. Максимально высокий уровень пролактина от начала заболевания - 1,593 мкЕд/мл. Пациентка неоднократно наблюдалась в Институте фтизиопульмонологии РАМН и Клинической инфекционной больнице 6. Данных, которые бы указывали на наличие соответствующего патологического процесса, получено не было. При развернутом диагностическом обследовании выявлены клинические признаки иммунопатологических состояний - значительно повышенная аллергическая реактивность организма (выраженная кожная реакция на однократный прием достинекса, потребовавшая неотложной госпитализации), предрасположенность к хронизации инфекционной патологии ЛОР-органов, выраженное нарушение неспецифической резистентности организма (арахноидит конского отдела спинного мозга в детстве; фурункулез подмышечных и паховых областей). Среди показателей клеточного иммунитета наблюдаются следующие изменения: абсолютная лимфопения со снижением числа лимфоцитов всех субпопуляций лимфоцитов при их нормальном процентном содержании. Одновременно отмечалась высокая поглотительная активность фагоцитов на фоне нормальных значений других количественных показателей системы фагоцитоза. При изучении интерферонового статуса выявлена значительно повышенная способность лейкоцитов к продукции (индукции) альфа- и гамма-ИФН. Показатели гуморального иммунитета находились в пределах нормы. При изучении фракционного состава пролактина (Институт экспериментальной эндокринологии): метод определения пролактина - радиоиммунный анализ; 6 д.м.ц. ); пролактинсвязывающая способность сыворотки крови составила 5%, что соответствует нормативным показателям. При определении лимфоцитарной продукции пролактина его уровень после стимуляции составил на 1-е сутки - 13,2 мкЕд/мл, на 2-е сутки - 59,8 мкЕд/мл (453%), на 3-и сутки - 68,2 мкЕд/мл (517%). По результатам проведенного обследования гипоталамогипофизарный и/или иммунный генез патологии был исключен и выставлен заключительный диагноз: "Психогеннная гиперпролактинемия. Вегето-сосудистая дистония. Дисфункция яичников".

Пример 3. Больная Б., 43 года, русская по национальности, обратилась с входным диагнозом "Гиперпролактинемический гипогонадизм: идиопатическая форма (?). Состояние после скапулотомии по поводу остеосаркомы. Состояние после надвлагалищной ампутации матки по поводу миомы. Артериальная гипертензия. Ожирение II-III cт." Считает себя больной с 17 лет, когда впервые стали беспокоить головные боли. До 32 лет к врачу не обращалась, не обследовалась. В возрасте 33 лет проведена надвлагалищная ампутация матки по поводу миомы. В возрасте 36 лет - резекция правой лопатки по поводу новообразования с последующей лучевой терапией в связи с рецидивом заболевания. Впервые повышенный сывороточный уровень пролактина выявлен в возрасте 42 лет - 50,63 нг/мл (3,6-13,4). При проведении магниторезонансной томографии головного мозга выявлена гетерогенность гипофиза. Назначение парлодела ex juvantibus в поликлинике по месту жительства привело к повышению уровня ПРЛ до 1900 мкЕд/мл. Максимально высокий уровень пролактина от начала заболевания - 1,900 мкЕд/мл. При развернутом диагностическом обследовании выявлены клинические признаки иммунопатологических состояний - медикаментозная аллергия, хронические неспецифические инфекции ЛОР-органов. Дополнительный онкопоиск не проводился. Показатели гуморального иммунитета находились в пределах нормы. Среди показателей клеточного иммунитета выявлены следующие изменения: абсолютная и относительная лимфопения преимущественно за счет Т-клеточного звена. Одновременно наблюдалась активация фагоцитоза как за счет увеличения абсолютного числа фагоцитов, так и повышения их поглотительной активности. При изучении интерферонового статуса выявлен значительно повышенный индуцированный уровень альфа- и гамма-ИФН. При изучении фракционного состава пролактина (Институт экспериментальной эндокринологии): метод определения пролактина - радиоиммунный анализ; 6 д.м.ц.); пролактинсвязывающая способность сыворотки крови составила 5%, что соответствует нормативным показателям. При определении лимфоцитарной продукции пролактина его уровень после стимуляции составил на 1-е сутки - 32,0 мкЕд/мл, на 2-е сутки - 121,0 мкЕд/мл (378%), на 3-е сутки - 124,0 мкЕд/мл (385%). Учитывая длительный прием сонапакса (свыше 7 лет) после оперативного лечения опухоли лопатки в связи с выраженным тревожно-обссесивным синдромом, было сделано предположение о ятрогенном происхождении гиперпролактинемии. После консультации психоневролога сонапакс был заменен на атаракс. Заключительный диагноз: "Вторичная (ятрогенная) гиперпролактинемия."

Источники информации

1. Мельниченко Г.А. / Гиперпролактинемический гипогонадизм: (классификация, клиника, лечение). //Дисс. доктора медицинских наук. -М. -1990. -С.302.

2. Гитель Е. П., Мельниченко Г.А., Левин Я.И. и др. / Колебания уровня пролактинемии у больных с гиперпролактинемическим гипогонадизмом. // Пробл. эндокринологии. -1989. -т.35, 2. -С.145-7.

3. Булатов А.А., Макаровская Е.Е., Дзеранова Л.К. и др. / Гетерогенность иммунореактивного пролактина при гиперпролактинемии различного генеза. // Пробл.эндокринологии. -1992. -Т.38, 6. -С.13-6. 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



1. Способ диагностики форм первичного гиперпролактинемического гипогонадизма, характеризующийся тем, что определяют спонтанный и индуцированный митогеном уровень продукции пролактина лимфоцитами периферической крови, при первичном гиперпролактинемическом гипогонадизме на основе наличия индукции митогеном продукции пролактина лимфоцитами периферической крови диагностируют негипоталамогипофизарную патологию, повышающую уровень сывороточного пролактина.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что дополнительно определяют спонтанный и индуцированный митогеном уровень продукции интерферона- лимфоцитами периферической крови.

3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что в качестве митогена используют фитогемагглютинин или вирус болезни Ньюкастла.