СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ СИНДРОМА ГЕПАТИТА У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ, ПОЛУЧАЮЩИХ ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕМОДИАЛИЗОМ

СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ СИНДРОМА ГЕПАТИТА У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ, ПОЛУЧАЮЩИХ ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕМОДИАЛИЗОМ


RU (11) 2238568 (13) C1

(51) 7 G01N33/68 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 05.10.2007 - прекратил действие, но может быть восстановлен 

--------------------------------------------------------------------------------

(14) Дата публикации: 2004.10.20 
(21) Регистрационный номер заявки: 2003132575/15 
(22) Дата подачи заявки: 2003.11.06 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2003.11.06 
(45) Опубликовано: 2004.10.20 
(56) Аналоги изобретения: GUH J.Y., LAI Y.H., YANG G.Y. et al. Impact of decreased serum transaminase levels on the evaluation of viral heratitis in hemodiflysis patients.//Nephron. 1995, V. 69, №4, p. 459-465.
RU 2040797 С1, 25.07.1995.
RU 96122977 А, 27.01.1998.
RU 2175237 С2, 27.10.2001.
RU 2194983 С2, 20.12.2002.
SU 1690690 А1, 15.11.1991. 
(72) Имя изобретателя: Костерева Е.М. (RU); Смирнов А.В. (RU); Васильев А.Н. (RU); Антонова Т.В. (RU) 
(73) Имя патентообладателя: Государственное образовательное учреждение Санкт- Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова (RU) 
(98) Адрес для переписки: 197022, Санкт-Петербург, фил.1, ул. Л. Толстого, 6/8, СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, патентный отдел, пат. повер. Г.Б. Сахновской, рег. №236 

(54) СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ СИНДРОМА ГЕПАТИТА У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ, ПОЛУЧАЮЩИХ ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕМОДИАЛИЗОМ 
Изобретение относится к медицине, а именно к нефрологии. Способ заключается в определении у больного с хронической почечной недостаточностью (ХПН), получающего лечение хроническим гемодиализом, индивидуальной нормы активности аланинаминотрансферазы в период стабильного состояния и отсутствия признаков гепатита. При повышении активности аланинаминотрансферазы по сравнению с индивидуальной нормой в 4 и более раз диагностируют синдром гепатита у больных с ХПН. Способ позволяет с высокой точностью диагностировать синдром гепатита у больного с ХПН, получающего лечение хроническим гемодиализом. 



ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Изобретение относится к медицине, а именно к нефрологии, и может быть использовано для диагностики синдрома гепатита у больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН), получающих лечение хроническим гемодиализом.

Вирусные гепатиты у больных с ХПН на фоне лечения методом хронического гемодиализа имеют существенные особенности клинических и лабораторных проявлений, основной причиной которых считается иммунодефицитное состояние пациентов, развивающееся при терминальной ХПН, а также влияние на инфекционный процесс самого метода лечения, способствующего уменьшению вирусной нагрузки. Клинические проявления вирусных гепатитов признают стертыми и малосимптомными. Эти особенности являются причиной поздней диагностики вирусных гепатитов в отделениях гемодиализа, увеличивая эпидемиологический риск.

Важнейшим лабораторным тестом для диагностики гепатита служит повышение активности аминотрансфераз, так как свидетельствует о наличии цитолиза гепатоцитов. В норме активность АлАТ=0,1-0,68 ммоль/чл (0-40 IU|L). При повышении АлАТ в10 и более раз по сравнению с нормой диагностируют гепатит (Блюгер А.Ф., Новицкий И.Н. Практическая гепатология. - Рига: Звайгзне, 1984, 405 с.). В общей популяции гиперферментемия той или иной степени выявляется практически во всех случаях острого гепатита, тогда как в диализной популяции повышение уровня аминотрансфераз при этом регистрируется лишь в 15-45% случаев.

Доказано снижение значений активности аминотранфераз для диализной популяции в сравнении с общей. Показатели АлАТ у больных ХПН при гепатите редко превышают уровень, равный 2-8 нормальным значениям. Причины этого явления не вполне ясны. Рассматривается возможность дефицита пиридоксина у этой категории больных, а также влияние уремических токсинов. Трудности интерпретации результатов исследований связаны также с применением различных единиц измерения, что требует учета и сравнения различных показателей нормы.

Известен способ диагностики гепатита у диализных пациентов, в котором предлагается снизить верхнюю границу нормы активности АлАТ до 16IU|L и выявлять повышение уровня активности АлАТ в сравнении с этой нормой (Gun J.Y., Lai Y.H., Yang G.Y., et al. Impact of decreased serum transaminase levels on the evaluation of viral hepatitis in hemodialysis patients.||Nephron - 1995 - V.69, №4 - р.459-465).

Недостатком способа является то, что в ряде случаев активность ВГ выявляется вирусологическими методами при более низких уровнях активности АлАТ. Так, у 15% больных с “нормальным” уровнем аминотрансфераз и отсутствием антительных маркеров вирусных гепатитов определяют репликацию вирусов гепатитов.

Задачей изобретения является повышение точности диагностики синдрома гепатита у больных с ХПН, получающих лечение методом хронического гемодиализа.

Поставленная задача решается тем, что в способе диагностики синдрома гепатита у больных с хронической почечной недостаточностью, получающих лечение хроническим гемодиализом, включающем определение активности аланинаминотрансферазы и выявление ее повышения по сравнению с нормой, согласно изобретению у больного определяют индивидуальную норму активности аланинаминотрансферазы в период стабильного состояния и отсутствия признаков гепатита и синдром гепатита диагностируют при повышении активности аланинаминотрансферазы по сравнению с индивидуальной нормой в 4 и более раз.

Проведенные клинические исследования течения вирусных гепатитов у 52 больных с хронической почечной недостаточностью, получающих лечение хроническим гемодиализом, показали, что диагностическая ценность показателей цитолиза возрастает при учете их индивидуальных колебаний у каждого больного. В большинстве случаев диагностическое значение имели не абсолютные уровни активности ферментных показателей, а степень их отклонения от индивидуальной нормы показателя больного. Определение индивидуальной нормы является простым расчетным методом, в котором используют результаты обязательного для диализных больных индивидуального мониторинга показателей активности АлАТ.

Способ осуществляют, например, следующим образом. У больного ХПН, получающего лечение гемодиализом, в течение 3-х месяцев определяют значения активности АлАТ в сыворотке крови любыми методами, используемыми в медицинском учреждении. При отсутствии клинико-биохимических и вирусологических признаков гепатита, таких как желтуха, кожный зуд, выраженный диспепсический синдром, гепатомегалия, повышение уровня активности АлАТ и уровня билирубина, присутствие в сыворотке крови HBsAg, HCVAb и/или RNAHCV, индивидуальную норму активности АлАТ определяют как среднее значение трех определений активности АлАТ

Nинд=(N1+N2+N3)/3.

В дальнейшем появление синдрома гепатита, как при первичном инфици-ровании, так и при обострении хронической вирусной инфекции (гепатиты В,С,) или токсическом гепатите, определяют по отклонению показателя активности АлАТ от этой индивидуальной нормы в 4 и более раз.

Способ иллюстрируется следующими примерами.

1. Больная Г., 38 лет страдает ХГН, ХПН 111-Б. Получает лечение гемодиализом с 1991 г. в режиме 4,5 ч 3 раза в неделю. В 1994 г. выявлен хронический вирусный гепатит С с минимальной активностью, HCVAb (+). В 1998 году при стабильном, удовлетворительном состоянии больной, в отсутствии клинико-биохимических и вирусологических признаков активности гепатитов, в том числе вирусного гепатита С, была определена индивидуальная норма АлАТ. У больной отсутствовала желтуха, кожный зуд, диспепсический синдром. Печень не выступала из-под реберной дуги, селезенка не пальпировалась. Уровень активности АлАТ в 02.98 - 0,21 ммоль/чл, уровень билирубина - 7,2 мкмоль/л. HBsAg (-), полимеразная цепная реакция с RNA HCV в сыворотке крови от 02.98 (-). Активность АлАТ(инд)., по результатам расчетов, была равна 0,19 ммоль/чл, (01.01-0,21 ммоль/ чл; 02.01-0,18 ммоль/чл; 03.01-0,19 ммоль/чл). В марте 2002 г. у больной отмечено некоторое ухудшение состояния, проявившееся усилением слабости, снижением аппетита, усилением суставного синдрома. При этом было зафиксировано снижение показателя эффективности гемодиализа KW с 1,4 до 1,0. Состояние расценено как относительно удовлетворительное. Кожные покровы обычной окраски, теплые. Язык влажный, обложен у корня белым налетом. Живот мягкий, безболезненный. Печень выступает из-под реберной дуги на 1.5 см, край уплотнен, безболезненный. Селезенка не увеличена. В анализах крови обращает внимание уровень АлАТ=0,78 ммоль/чл, что в сравнении с индивидуальной нормой свидетельствует о превышении активности АлАТ(инд) в 4 раза. Заподозрено обострение хронического вирусного гепатита С. При динамическом наблюдении отмечено колебание активности АлАТ от 0.1 до 0,88 ммоль/л с апреля до июня 2002 г. Больная получала патогенетическую терапию вирусного гепатита. В июне 2002 получено вирусологическое подтверждение наличия репликативной активности ВГС: полимеразная цепная реакция с RNA HCV в сыворотке крови (+++). Была начата этиотропная терапия интерфероном.

2. Больная 3., 62 лет. Страдает ревматоидным артритом с поражением почек, суставов. Амилоидозом почек, ХПН 111-Б ст. Гемодиализ получает с 1992 г. По завершении вводного в диализ периода в 1992 г. состояние больной было относительно удовлетворительным, стабильным. Диализы проводились в амбулаторном режиме. Анамнестических, клинико-биохимических и вирусологических признаков гепатитов не было. У больной отсутствовала желтуха, кожный зуд, диспепсический синдром. Печень не выступала из-под реберной дуги, селезенка не пальпировалась. Уровень активности АлАТ в 01.92 - 0,18 ммоль/чл, уровень билирубина - 8,3 мкмоль/л, HBsAg (-), HCVAb (-). В этот период определена АлАТ инд = 0,13 ммоль/чл (01.92-0.18 ммоль/чл; 02.92-0,1 ммоль/чл; 03.92 - 0,13 ммоль/чл). В начале 1997 г. у больной резко усилились проявления суставного синдрома. На фоне длительно текущего ревматоидного артрита с частыми обострениями, очередное обострение имело непривычную интенсивность болей и сопровождалось усилением астенических проявлений, потерей аппетита, эпизодами тошноты Состояние больной было расценено как относительно удовлетворительное. Кожные покровы обычной окраски. Язык влажный, обложен у корня белым налетом, Живот мягкий, безболезненный. Печень выступает из-под реберной дуги на 1.5 см, край уплотнен, безболезненный. Селезенка не увеличена. В анализах крови обращает внимание уровень АлАТ=0,83 ммоль/чл, с дальнейшим повышением до 1,0 ммоль/чл, что в сравнении с индивидуальной нормой свидетельствует о повышении активности АлАТ в 4-5 раз, на основании чего был заподозрен острый гепатит. Превышение уровня АлАТ по сравнению с общепринятой нормой было несущественным и не свидетельствовало о синдроме гепатита. Неоднократно проводимое обследование на наличие HBsAg, анти-HCV в сыворотке крови давало отрицательные результаты. В течение года у больной активность АлАТ превышала индивидуальную норму в 4-5 раз. Пациентка получала симптоматическую и патогенетическую терапию по поводу острого гепатита неясной этиологии. Соблюдался эпидемиологический режим. В феврале 1998 г. сделана полимеразная цепная реакция с RNA HCV (сыворотка крови). Выявлена репликация вируса гепатита С. У больной диагностирован хронический гепатит С. Первичное превышение АлАТ индивидуальной нормы год назад свидетельствовало о первичном вирусном инфицировании. Больной была начата этиотропная терапия интерфероном.

3. Больной Ш., 44 лет страдает ХГН, ХПН 111-Б. Получает лечение гемодиализом с 1996 г. в режиме 3 р. в нед по 5 часов. В 01.98 г. анамнестических, клинико-биохимических и вирусологических признаков гепатитов не было. Состояние пациента было стабильным, удовлетворительным. У больного отсутствовала желтуха, кожный зуд, диспепсический синдром. Печень не выступала из-под реберной дуги, селезенка не пальпировалась. Уровень активности АлАТ в 01.98 - 0,24 ммоль/чл, уровень билирубина - 7, 0 мкмоль/л, HBsAg (-), HCVAb (-).

По данным биохимического мониторинга в начале 1998 г. АлАТ инд = 0.24 ммоль/чл (01.98-0.27 ммоль/чл.; 02.98-0,18 ммоль/чл.; 03.98-0,17 ммоль/чл.), HBsAg (-), анти-HCV (-). На этом фоне в июне 1998 г. у больного появился незначительный кожный зуд, тошнота, наросла слабость, ухудшился аппетит. При этом показатель эффективности гемодиализа снизился с 1.62, до 1.16 ед. Состояние было расценено как относительно удовлетворительное. Кожные покровы обычной окраски. Язык влажный, обложен бело-желтым налетом. Живот мягкий, безболезненный. Печень выступает из-под реберной дуги на 1 см. Край ровный, эластичный, слегка болезненный. Селезенка не увеличена. В анализах крови обращало внимание повышение АлАТ до 1.58 ммоль/чл. При этом показатели пигментного обмена, холестатические пробы, уровень протромбина крови не были изменены. По превышению уровня АлАТ в сравнении с инд. нормой в 6.5 раз заподозрен острый гепатит. В дальнейшем, на фоне нарастания клинической симптоматики - усиления кожного зуда, астении и диспепсического синдрома, нарастания активности АлАТ до 23,14 ммоль/чл, билирубина до 27 мкмоль/л, ГГТП до 5390 нкат/л, в крови был выявлен HBsAg (+). Поставлен диагноз острый вирусный гепатит В. Больной получал симптоматическое и патогенетическое лечение острого гепатита с момента выявления повышения уровня активности АлАТ в сравнении с индивидуальной нормой. Проводились эпидемиологические мероприятия Острое инфицирование завершилось хронизацией процесса.

4. Больной X, 45 лет страдает ХГН, ХПН 111-Б. Получает лечение гемодиализом с 1992 г. С 1995 г страдает хроническим вирусным гепатитом С, HCVAb (+), с мин. активностью. В начале 1998 г. состояние пациента было стабильным, удовлетворительным. Клинико-биохимических и вирусологических признаков гепатитов (в том числе признаков активности хронического гепатита С) не было. У больного отсутствовала желтуха, кожный зуд, диспепсический синдром. Печень не выступала из-под реберной дуги, селезенка не пальпировалась. Уровень активности АлАТ в 02.98-0,25 ммоль/чл, уровень билирубина - 8,3 мкмоль/л, HBsAg (-), HCVAb (+), полимеразная цепная реакция с RNA HCV (сыворотка крови) отрицательная. В этот период АлАТ инд = 0,33 ммоль/чл (01.98-0.16 ммоль/чл, 02.98-0,25 ммоль/чл, 03.98-0,5 ммоль/чл). В апреле 1998 г. на фоне смены марки диализатора, используемого для регулярных диализов, у пациента появился кожный зуд, субфебилитет после сеанса гемодиализа, легкая тошнота. Состояние больного расценено как относительно удовлетворительное. Кожные покровы обычной окраски. Язык влажный, обложен у корня бело-желтым налетом. Живот мягкий, умеренно болезненный в правом подреберье. Печень выступает из-под реберной дуги на 2.5 см, край уплотнен, болезненный. Селезенка не увеличена. В анализах крови обращало внимание резкое повышение активности АлАТ-6,23 ммоль/чл, превышающее инд. норму в 18 раз. Показатели пигментного, белкового обмена, холестаза (билирубин - 20,3 мкмоль/л, общий белок - 60 г/л, ГГТП - 624 нкат/л) - в пределах нормы. HBsAg (-), HCVAb (+), ПЦР с RNAHCV (-). Поставлен диагноз острый токсический гепатит. После устранения токсического агента - замены диализатора с плохо совместимой мембраной на биосовместимый диализатор, проведения детоксикационной и метаболической терапии, состояние больного нормализовалось: исчезла тошнота, кожный зуд, лихорадка. Активность АлАТ в течение недели снизилась до 0,45 ммоль/чл. Уменьшились размеры печени - пальпировалась у края реберной дуги, безболезненная, край уплотнен.

Использование предложенного способа позволяет с высокой точностью диагностировать синдром гепатита у больных с хронической почечной недостаточностью, получающих лечение хроническим гемодиализом, как при первичном инфицировании, так и при обострении хронической вирусной инфекции (гепатиты В, С) или при токсическом гепатите. 



ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


Способ диагностики синдрома гепатита у больных с хронической почечной недостаточностью, получающих лечение хроническим гемодиализом, включающий определение активности аланинаминотрансферазы и выявление ее повышения по сравнению с нормой, отличающийся тем, что у больного определяют индивидуальную норму активности аланинаминотрансферазы в период стабильного состояния и отсутствия признаков гепатита и синдром гепатита диагностируют при повышении активности аланинаминотрансферазы по сравнению с индивидуальной нормой в 4 и более раз.