СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ НЕСПЕЦИФИЧЕСКОГО ЯЗВЕННОГО КОЛИТА

СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ НЕСПЕЦИФИЧЕСКОГО ЯЗВЕННОГО КОЛИТА


RU (11) 2215546 (13) C1

(51) 7 A61M5/00, A61K31/573, A61K31/727, A61P1/00 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 06.08.2007 - прекратил действие 

--------------------------------------------------------------------------------

(14) Дата публикации: 2003.11.10 
(21) Регистрационный номер заявки: 2002108089/14 
(22) Дата подачи заявки: 2002.03.29 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2002.03.29 
(45) Опубликовано: 2003.11.10 
(56) Аналоги изобретения: Гастроэнтерология /Под ред. ДЖ. АЛЕКСАНДЕРА-ВИЛЬЯМСА. - М.: Медицина, 1988, ч.3, с.63-65. RU 2072851 С1, 10.02.1997. RU 2056849 С1, 27.03.1996. SU 1790937 A, 30.01.1993. US 4676982 А, 30.06.1987. 
(71) Имя заявителя: Алтайский государственный медицинский университет 
(72) Имя изобретателя: Лубянский В.Г.; Карпенко А.А.; Мищенко А.М. 
(73) Имя патентообладателя: Алтайский государственный медицинский университет 
(98) Адрес для переписки: 656000, г.Барнаул, пр-т Ленина, 40, АГМУ, патентный отдел 

(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ НЕСПЕЦИФИЧЕСКОГО ЯЗВЕННОГО КОЛИТА 

Изобретение относится к медицине, в частности к гастроэнтерологии, и может быть использовано для лечения неспецифического язвенного колита. Предложено вводить внутриартериально в регион пораженной ободочной кишечной стенки микрокристаллическую суспензию гидрокортизона. Одновременно вводят дезагреганты и гепарин. Способ обеспечивает локальное депонирование препарата и пролонгированный лечебный эффект. 3 ил. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Изобретение относится к медицине, а именно к гастроэнтерологии, и может быть использовано при лечении больных с неспецифическим язвенным колитом (НЯК).

Неспецифический язвенный колит: хроническое воспалительно-деструктивное заболевание слизистой и подслизистой оболочек толстой кишки с преимущественным поражением дистальной ее части (прямая кишка). Заболеваемость встречается у 2-7:100000 населения, в основном у женщин в возрасте от 15 до 30 лет (Jarrell B.E., Carabasi R.A., 1996). Этиология воспалительных изменений кишечной стенки при данном заболевании остается неизвестной, однако общепризнанной теорией является воздействие одного или нескольких антигенов кишечного происхождения приводящие к изменению иммунной реактивности организма и локальному воспалению (Schacter T., Kirsner J.B.,1980). Эти реакции находятся под контролем генетических факторов, влияющих на реактивность организма.

Известен способ лечения НЯКа путем воздействия лекарственными препаратами на воспалительный процесс в стенке ободочной кишки. Основное значение при этом придается двум их группам: сульфасалазину (салофальку), применяемому внутривенно или перорально, или местно, в виде свечей и клизм, и кортикостероидам, вводимым также местно с помощью клизм, или системно, внутривенно (Jarrell B.E., Carabasi R.A., М.ГЭОТАР, Медицина, 1997, 102 с.). Однако известный способ недостаточно эффективный, ввиду низкой биодоступности вводимых лекарственных препаратов.

Наиболее близким по достигаемому положительному результату является способ лечения путем применения кортикостероидов (прототип), обладающих выраженными противовоспалительными и имуносупрессивными свойствами (Beeken W. L. 1988, в кн. "Гастроэнтерология". М.: Медицина, 1988, ч.3, с.63-64). Из последних применяют преднизолон и гидрокортизон как парентерально (внутривенно), так и местно, через рот и в виде клизм. Однако известный способ не обеспечивает локальной высокой их концентрации в очаге поражения, которым при данном заболевании является стенка ободочной кишки. При введении через рот или в просвет толстой кишки при высокой активности воспалительного процесса всасывание препаратов резко замедляется, что требует назначения их более высоких доз. Низкая активность препаратов в патологически измененной кишечной стенке наблюдается и при их парентеральном введении, так как они не обладают органоспецифичностью. Применение же более высоких доз и длительных курсов терапии кортикостероидами сопровождаются нежелательными побочными эффектами, затрагивающими практически все системы, организма.

Положительным результатом заявляемого изобретения является повышение эффективности лечения неспецифического язвенного колита путем направленного введения кортикостероидов, и в частности гидрокортизона, в сосудистый регион пораженной ободочной кишки.

Положительный результат достигается тем, что внутриартериально вводят гидрокортизон непосредственно в регион пораженной ободочной кишки в виде микрокристаллической суспензии после предварительного внутриартериального введения дезагрегантов с целью снижения местных тромботических эффектов и улучшения микроциркуляции.

Сущность изобретения: локальное введение лекарственных препаратов приводит к более выраженному лечебному их воздействию на пораженную кишечную стенку, в меньших суммарных дозах и с меньшими системными побочными эффектами. В качестве одного из путей повышения локальной концентрации лекарственного агента в кишечной стенке предлагается внутриартериальный, в верхнюю или нижнюю брыжеечную артерию.

Способ осуществляют следующим образом.

Перед проведением курса лечения больным проводят инструментальное подтверждение характера и локализации патологического процесса, включая ирригоскопию, сигмо- или колоноскопию с биопсией. Учитывая инвазивность способа, он применяется только при упорном рецидивирующем течении заболевания, и при отсутствии эффекта после известного традиционного курса лечения.

После премедикации, в рентгенооперационной, в асептических условиях, по методике Сельдингера, под местной анестезией новокаином или другим препаратом проводят пункция правой или левой бедренной артерии пункционной иглой из набора Сельдингера. Далее через ее просвет вначале вводят металлический ангиографический проводник и по последнему - рентгеноконтрастный катетер для селективной катетеризации и ангиографии мезентериальных сосудов диаметром 6 френч (Fr), кончик которого специально смоделирован для проведения селективной катетеризации висцеральных ветвей брюшной аорты. Под контролем рентгенотелевидения осуществляют установку кончика катетера в нижней брыжеечной артерии, что определяется локализацией патологического процесса (дистальные или проксимальные отделы ободочной кишки) (фиг.1). По особым показаниям (при длительном упорном течении воспалительных заболеваний ободочной кишки, резистентности к традиционным методам лечения) при поражении правой половины ободочной кишки проводят катетеризацию верхней брыжеечной артерии. Затем выполняют селективную ангиографию введением рентгеноконтрастных водорастворимых препаратов (урографин, омнипак) с регистрацией артериальной, капилярной и венозной фазы кровотока. На ангиограммах определяют архитектонику артериального и венозного русла пораженной кишечной стенки, документируют место расположения катетера, кончик которого остается в устье артерии для проведения дальнейшей регионарной инфузии. Для профилактики тромбоза просвет катетера заполняют гепаринизированным физиологическим раствором, его периферический конец располагают накожно и фиксируют кожным швом, недалеко от места пункции. Место введения катетера изолируют асептической повязкой.

В палате к периферическому концу катетера подключают автоматический дозатор, с помощью которого осуществляют регионарную лекарственную инфузию.

Учитывая характер патологических изменений кишечной стенки в состав инфузии включает две группы препаратов: первая состоит из дезагрегантов (трентал 10 мл в/а в сут.) и антикоагулянгов (гепарин 2500 ЕД в/а, 4 раза), направленных на улучшение микроциркуляции в воспалительно-измененной стенке кишки, и вторая группа препаратов включает гидрокортизон и антибиотики, воздействующие непосредственно на воспалительный процесс в кишке. При этом основным препаратом является гидрокортизон, относящийся к группе глюкокортикоидов. Он представляет из себя взвесь кристаллов неправильной формы, размер которых лежит в диапазоне от 50 до 800 мкм (Гидрокортизон-Рихтер, производство Будапешт - Венгрия, флаконы по 5 мл, содержащие гидрокортизон ацетат 125 мг). Данный препарат оказывает противовоспалительное, десенсибилизирующее и противоаллергическое действие, снижает проницаемость капилляров. Введение препарата в виде слаборастворимой взвеси приводит к его депонированию в капиллярном русле за счет микроэмболизации части из них. Это способствует более продолжительному локальному лечебному эффекту.

Регионарную внутриартериальную инфузию применяют непрерывно в течение 5-7 суток, в зависимости от клинического эффекта. Она приводит к быстрому купированию воспалительного процесса и дает пролонгированный лечебный эффект. При локальном использовании гидрокортизона системные побочные эффекты не наблюдаются.

Предлагаемый способ использован в лечении 9 больных с неспецифическим язвенным колитом. Осложнений, связанных с применением данного метода лечения, не наблюдалось. Отдаленные результаты до 1 года прослежены у 3 больных. Во всех случаях по данным клиники, контрольной ректороманоскопии и колоноскопии признаков обострения заболевания не обнаружено.

Клинический пример.

Больная К. , 25 лет (история болезни 3062) поступила в гастроэнтерологическое отделение краевой клинической больницы с жалобами на частый жидкий стул с примесью крови и слизи, боли в левой подвздошной области, урчание и вздутие живота, тошноту, рвоту, температуру тела до 38 градусов, выраженную слабость.

Из анамнеза заболевания: больна с 1997 года, когда появилась клиника, аналогичная вышеуказанным жалобам. Далее постоянно 2-3 раза в год находилась на стационарном лечении в гастроэнтерологическом отделении краевой больнице. Каждый курс лечения включал в себя 3 группы препаратов: преднизолон, сульфсалазин и метронидазол. Клиническое улучшение наступало спустя 3-5 недель стационарного лечения, и далее больная выписывалась на амбулаторное лечение, которое включало постоянный прием сульфсалазина и преднизолона.

Объективно: состояние больной средней тяжести, истощена, астенического телосложения, кожные покровы бледные, тургор их несколько снижен. По органам и системам без особенностей.

Локально: язык обложен белым налетом, живот втянут, пальпаторно симптомов раздражения брюшины нет, определяется резкая болезненность и урчание в проекции поперечно-ободочной и сигмовидной кишки.

Результаты лабораторных исследований. Общий анализ крови: эритроциты 3,9 млн. , гемоглобин 124 г/л, тромбоциты 230 тыс., лейкоциты 27,7 тыс.; лейкоцитарная формула: эозинофилы 1%, палочкоядерные нейтрофилы 19%, сегментоядерные нейтрофилы 69%, лимфоциты 9%, моноциты 2%, скорость оседания эритроцитов 21 мм/ч. Общий белок крови 68,4 г/л, альбумины 46,3%, глобулины: 1-10,3%, 2-16,0%, -12,3%, -15,1%. Натрий сыворотки 136 ммоль/л, калий сыворотки 5,1 ммоль/л. Копрограмма: кал жидкой консистенции, неоформленный, бурого цвета, кислой реакции, эритроциты - большое количество, лейкоциты до 20 в поле зрения.

Ректороманоскопия 464. Слизистая рыхлая, ярко гиперемирована, местами эрозирована. Начиная с 15 см от ануса контактно ранимая и здесь же определяются множественные язвенные дефекты неправильной формы.

Селективная катетеризационная мезентерикография 372 Диаметр нижней брыжеечной артерии 4,6 мм, артерии в стенке сигмовидной и прямой кишки извиты, отмечается симптом их ампутации в области ректосигмоидного угла и неравномерность контрастирования в паренхиматозной фазе в области сигмовидной кишки (фиг.2). Нижняя брыжеечная вена в фазе возвратного контрастирования диаметром 8,2 мм.

В течение 9 суток больной проводилась регионарная, непрерывная внутриартериальная инфузия двух растворов:

Раствор 1. Гидрокортизон 0,5 мг, раствор Рингера-Локка 100 мл, раствор гепарина 2500 ЕД.

Раствор 2. Доксициклин 0,1 г, Клафоран 1,0 г, раствор Рингера-Локка 100 мл, раствор гепарина 2500 ЕД.

Каждый раствор вводили поочередно, длительностью по 6 часов.

Через 9 суток провели контрольное лабораторное и инструментальное обследование.

Общ. ан. крови: эритроциты 3,7 млн, гемоглобин 115 г/л, тромбоциты 290 тыс. , лейкоциты 4,0 тыс., лейкоцитарная формула: эозинофилы 1%, палочкоядерные нейтрофилы 5%, сегментоядерные нейтрофилы 47%, лимфоциты 40%, моноциты 7%.

Ректороманоскопия 513. Слизистая на участке до 12 см. бледно-розового цвета, умеренно отечна, сосудистый рисунок сохранен. Более проксимально слизистая местами умеренно гиперемирована, незначительно отечна.

Повторная мезентерикография перед удалением катетера из НБА. Контрастируются на всем протяжении ветви нижней брыжеечной артерии. Отмечается значительное уменьшение депонирования контрастного препарата в стенке сигмовидной кишки в паренхиматозную фазу и в фазу венозного возврата (фиг.3).

Клинически больная отмечает практически полное купирование болевого синдрома по ходу толстого кишечника. Стул один раз в сутки, кашицеобразный, без примеси слизи и крови.

Осмотрена через 6 месяцев, жалоб нет, общее состояние удовлетворительное, болей по ходу ободочной кишки нет, стул один раз в день, кашицеобразный, без примеси крови и слизи. Сигмоскопия 1936. Слизистая на участке до 20 см. бледно-розового цвета, умеренно отечна, сосудистый рисунок незначительно выражен выражен. В сигмовидном отделе кишечника слизистая местами умеренно гиперемирована, незначительно отечна, сосудистый рисунок сохранен.

Заявляемый способ имеет преимущество от прототипа: используют регионарное введение лекарственных препаратов патогенетически направленного действия, позволяющее оказать максимальное локальное лечебное воздействие на патологический процесс в стенке кишечника и избежать побочного системного воздействия глюкокортикоидов. Введение в стенку кишечника водонерастворимой формы гидрокортизона в виде микрокристаллической суспензии сопровождается его локальным депонированием и длительным пролонгированным лечебным эффектом. 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



Способ лечения неспецифического язвенного колита, заключающийся во введении кортикостероидных противовоспалительных препаратов, отличающийся тем, что вводят гидрокортизон внутриартериально в регион пораженной ободочной кишечной стенки в виде микрокристаллической суспензии с одновременным введением дезагрегантов и гепарина для исключения тромботических эффектов и микроэмболизации.