СПОСОБ ЛУЧЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ЛИМФОМАМИ

СПОСОБ ЛУЧЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ЛИМФОМАМИ


RU (11) 2278707 (13) C2

(51) МПК
A61N 5/10 (2006.01) 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 07.09.2007 - действует 

--------------------------------------------------------------------------------

Документ: В формате PDF 
(14) Дата публикации: 2006.06.27 
(21) Регистрационный номер заявки: 2004123049/14 
(22) Дата подачи заявки: 2004.07.27 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2004.07.27 
(43) Дата публикации заявки: 2006.02.10 
(45) Опубликовано: 2006.06.27 
(56) Аналоги изобретения: RU 2191049 С2, 20.10.2002. RU 2218861 С2, 20.12.2003. КОНДРАТЬЕВ А.П. и др. Основные направления современной лучевой терапии злокачественных опухолей. Материалы научно-практической конференции. - М.: Кафедра онкологии РМА ПО, 2003, т.05, №2. PLOWMAN P.N. Radiotherapy considerations in patients with Hodgkin's disease who receive mediastinal
radiotherapy and anthracycline-containmg chemotherapy.: Clin Oncol (R Coil Radiol). 1998; 10(6):384-91.

(72) Имя изобретателя: Богатырева Татьяна Ивановна (RU) 
(73) Имя патентообладателя: Медицинский радиологический научный центр РАМН (RU) 
(98) Адрес для переписки: 249020, Калужская обл., г. Обнинск, ул. Королева, 4, Медицинский радиологический научный центр РАМН 

(54) СПОСОБ ЛУЧЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ЛИМФОМАМИ
Изобретение относится к области медицины, в частности к лучевой терапии. Способ позволяет повысить частоту безрецидивного течения болезни за счет изменения топологии лучевого воздействия на локорегионарные проявления химиорезистентных форм лимфомы при одновременном снижении суммарной очаговой дозы облучения. Проводят химиотерапию и/или мультифракционированное облучение, ежедневно двумя фракциями, при этом проводят разнообъемное облучение в течение 12 дней, СОД 16-20 Гр с заданной посредством регулятора мощностью дозы 0,18-0,22 Гр/мин, причем одной фракцией через крупное поле осуществляют системное облучение региона распространения опухоли, а другой фракцией спустя репарационный период в 4,5-6 часов облучают локально вовлеченные в процесс лимфатические узлы и клинически подтвержденные очаги поражения до суммарной очаговой дозы 22-24 Гр при разовой очаговой дозе 1,4-1,6 Гр, а во время репарационного периода больному проводят лекарственную сенсибилизацию. 3 ил., 1 табл. 




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Изобретение относится к области медицины, в частности к методам лучевой терапии, а именно к радиологии, и может быть применено для лечения больных злокачественными лимфомами (лимфомы Ходжкина).

Лимфому Ходжкина (ЛХ) относят к медленно прогрессирующим злокачественным заболеваниям, при лечении которых качество жизни является столь же важным критериям эффективности, как уровень безрецидивной выживаемости. Отсюда следует, что поиск оптимальных терапевтических схем, когда при максимальном эффекте будет минимум осложнений, является актуальной задачей современной онкогематологии.

Тактика лечения первичной ЛХ, принятая в настоящее время большинством центров (ESMO Minimum Clinical Recommendations, 2001), предусматривает проведение от 4 до 8 (в зависимости от стадии заболевания) циклов полихимиотерапии с последующим облучением установленных ранее очагов поражения. Вероятность излечения ЛХ при современных методах терапии составляет 70%, а при ранних стадиях достигает 90% (Homing, 2000; Diehl et al., 2001). Между тем, качество жизни больных ЛХ после проведения стандартной лучевой терапии оставляет желать лучшего. Лечению сопутствуют ранние и поздние лучевые осложнения (пульмониты, пневмофиброзы, перикардиты, гипотиреоз); с увеличением сроков наблюдения растет риск ишемической болезни сердца и радиационно-индуцированных опухолей.

Частота полного ответа на современные схемы полихимиотерапии у больных первичной ЛХ не превышает 60%, а при рецидивах составляет 10-30%. Лучевая терапия увеличивает шансы достижения полной ремиссии. Отсутствие надежных способов оценки жизнеспособности остаточной опухоли вынуждает придерживаться суммарной очаговой дозы (СОД) 40-45 Гр. Заболевание может приобретать затяжное течение, в том числе по типу местно-распространенного процесса, когда большая площадь потенциально пораженной области не позволяет использовать СОД 40 Гр.

Известен способ лечения злокачественных лимфом, заключающийся в лучевом воздействии через крупные встречные поля (мантиевидное облучение, Y-образное) на все лимфатические коллекторы. В результате в поле облучения попадают не только пораженные опухолью участки тела, но и непораженные. Облучение проводят ежедневно в стандартном режиме: разовая очаговая доза (РОД) 1,8-2,0 Гр 5 раз в неделю до СОД 40-45 Гр (Tubiana M.Hodgkin s disease. Cobalt-60 Teletherapy: A compendium of International practice. Ed. M.Cohen, J.S.Mitchel. - Vienna, 1984. - P.624-642). Способ обладает существенными недостатками, ухудшающими качество жизни излеченных пациентов. К ним относятся ранние и поздние лучевые осложнения (пульмониты, пневмофиброз, перикардиты); причем постлучевые изменения нормальных тканей происходят как в пределах пораженных лимфатических зон, так и в областях, не затронутых опухолевым процессом, но попадающих в стандартное поле облучения.

Рассматриваемый способ чреват также последствиями, ограничивающими возможности лечения в случае развития рецидива. При распространении опухоли на области, которые были облучены в СОД свыше 35 Гр, не представляется возможным повторное использование радикальных доз облучения. Проведенные исследования по влиянию облучения на костный мозг показали, что после СОД дозы в 30±5 Гр за 4 недели нарушается восстановление кроветворения (Байсоголов Г.Д., Павлов В.В. // Медицинская радиология. - 1971. - N 11. - С.40-44). Можно утверждать, что при мантиевидном облучении происходит необратимая аплазия больших объемов кроветворного костного мозга в пределах поля облучения. Это обстоятельство сужает возможности забора стволовых клеток для трансплантации костного мозга. Кроме того, предшествовавшее облучение средостения в радикальной дозе повышает частоту фатальных осложнений при проведении высокодозной химиотерапии (Tsang R.W. et al. //Eur.J.Cancer. - 1999.- Vol.35. - N 1. - P.73-78).

Для смягчения последствий лучевой терапии в качестве стандартной дозы при радикальном курсе облучения лимфомы Ходжкина было рекомендовано считать 35-37,5 Гр (Vijayakumar S., Myrianthopoulos С. //Radiother. Oncol. - 1992. - Vol.24. - P.1-13).

Более того, в последнее время получены данные о высокой частоте развития вторых опухолей (рак легкого, рак молочной железы) у больных, подвергавшихся мантиевидному облучению. В связи с этим на 5-м международном симпозиуме по лечению лимфогранулематоза группой экспертов было принято решение ограничить применение указанного способа лучевого лечения у больных ЛХ, имеющих высокие шансы излечения (M.Tubiana. Late mortality in Hodgkin s disease: can we reduce it? //Ann. Oncol. - 2002. - Vol.13, Suppl.1 - P.5-9; Yahalom J., Mauch P. The involved-field is back: issues in delineating the radiation field in Hodgkin s disease //Ann Oncol. - 2002. - Vol.13. - (Suppl.1) P.79-83).

Известен способ лечения рецидивов лимфомы Ходжкина посредством интенсивных режимов фракционирования дозы облучения (Moskowitz C.H. et al. //Blood. - 2001. - Vol.97. - P.616-623). Лучевую терапию проводят в режиме ускоренного фракционирования (1,8 Гр 2 раза в день с интервалом 7 часов). На очаги рецидива СОД доводят до 36 Гр, используя стандартные крупные поля (мантиевидное, Y-образное). За этим следует высокодозная химиотерапия с трансплантацией стволовых клеток периферической крови.

К недостаткам способа относятся постлучевые осложнения (пульмониты, пневмофиброз, перикардиты), обусловленные использованием СОД 36 Гр для облучения клинически определяемых очагов поражения в средостении. Вместе с тем, основными источниками неудач указанной программы были необлученные области субклинического распространения процесса (в 59%) либо не подлежащие повторному облучению лимфатические образования (24%).

Следует признать, что терапевтический потенциал лучевой терапии с классическим фракционированием и рекомендуемый диапазон СОД 36-40 Гр не имеют убедительных обоснований для использования в рамках комбинированного (химиолучевого) лечения первичной и рецидивной ЛХ. При этом спектр ожидаемых осложнений еще больше, чем при чисто лучевом лечении, а некоторые последствия облучения затрудняют дальнейшее лечение.

В связи с этим важнейшей задачей является оптимизация лучевого компонента лечения на основе радиобиологических данных, опосредованных через клинический опыт. Одним из доступных путей уменьшения частоты постлучевых осложнений является снижение мощности дозы облучения.

Известен способ лечения рака легкого [патент 2128066 RU, 17.03.1997 г.], решающий задачу уменьшения ранних лучевых реакций путем снижения мощности дозы. Лучевую терапию проводили тормозным излучением Е-15 МэВ до суммарной очаговой дозы 54 Гр. Способ предполагает уменьшение частоты и выраженности ранних лучевых реакций со стороны слизистой пищевода при проведении курса радикальной лучевой терапии больным раком легкого за счет снижения мощности дозы с 1,24 Гр/мин в максимуме ионизации до 0,48 Гр/мин.

Можно полагать, что конечная цель, по мнению авторов изобретения, могла быть достигнута за счет уменьшения мощности дозы при облучении рака легкого. Тем не менее, все же наблюдалась лучевая реакция со стороны слизистой пищевода в виде появления жалоб на боль при глотании твердой пищи. Однако слишком большие суммарные дозы не могут быть применимы для лечения злокачественных лимфом. При ЛХ ожидаемая продолжительность жизни пациента выше, чем при раке легкого и более остро стоит проблема преодоления отдаленных лучевых повреждений, которые зависят более всего от суммарной дозы облучения.

Прототипом предлагаемого изобретения является способ лечения лимфогранулематоза крупнопольной лучевой терапией с мультифракционированием дозы [патент 2191049 RU, 29.05.2000 г.]. Мантиевидное облучение проводят на линейном ускорителе электронов двумя фракциями в день с интервалами между фракциями 4 ч, разовой дозой на средостение 1,2 Гр до суммарной очаговой дозы 30-36 Гр. Способ предполагает уменьшение ранних лучевых легочных осложнений без опасности возникновения тяжелых побочных эффектов.

Недостатки способа. Из приведенных в патенте примеров следует, что предложенная методика используется для химиолучевого лечения больных с ранними стадиями ЛХ (II-IIIA ст.), когда были поражены от 2 до 3 лимфатических зон из 5, охватываемых мантиевидным полем. Таким образом, облучению через стандартные поля подвергается большое число непораженных лимфатических коллекторов, что чревато повышением риска радиационно-индуцированных опухолей. Как было указано выше, согласно современным научным данным, эффективная химиотерапия делает необоснованным использование стандартного крупнопольного облучения.

Облучение двумя фракциями в день при разовой дозе 1,2 Гр является общепризнанным способом снижения лучевых осложнений; однако при лечении различных онкологических заболеваний его используют чаще для повышения и без того высокой суммарной дозы. С точки зрения туморицидного эффекта облучение в РОД 1,2 Гр два раза в сутки, относя к режимам дневного дробления стандартной суточной дозы, считают эквивалентным однократному облучению в РОД 2 Гр. Таким образом, возможность использования мантиевидного облучения в указанном диапазоне доз (РОД 1,2 Гр два раза в день до СОД 30-36 Гр) в качестве самостоятельного курса лечения нуждается в дополнительном подтверждении отсутствия рецидивов, поскольку в группе больных из 11 человек сроки наблюдения не превышают 5 месяцев.

Еще менее обосновано применение вышеуказанного метода лечения при химиорезистентной лимфоме Ходжкина. Облучение через большие поля вызывает лейкопению. За время восстановления показателей крови активизируется процесс вне полей облучения, что является неблагоприятным для общего результата лечения. После СОД 36 Гр угнетение кроветворения в облученных участках костного мозга может иметь стойкий характер, ограничивая возможности противорецидивной химиотерапии.

Технический результат предлагаемого изобретения состоит в выявлении новых свойств интенсивного режима терапевтического облучения, что позволяет повысить частоту безрецидивного течения болезни за счет изменения топологии лучевого воздействия на локорегионарные проявления химиорезистентных форм лимфомы при одновременном снижении суммарной очаговой дозы облучения и соответственно отдаленной токсичности, вносимой лучевым компонентом.

Этот результат достигается тем, что в известном способе лечения злокачественных лимфом ежедневно осуществляют разнообъемное облучение. Оно заключается в том, что одной фракцией через крупное нестандартное поле облучают регион субклинического распространения опухоли до СОД 16÷20 Гр за 12 дней, а другой фракцией спустя репарационный период в 4,5÷6 часов облучают клинически подтвержденные очаги до суммарной очаговой дозы 22÷24 Гр при разовой очаговой дозе 1,4÷1,6 Гр. При облучении крупным полем посредством регулятора задают мощность дозы 0,18÷0,22 Гр/мин, причем больному во время репарационного периода проводят лекарственную радиосенсибилизацию.

Изобретательский уровень предлагаемого способа заключается в повышении эффективности лечения рефракторных форм и рецидивов лимфомы Ходжкина. Предполагается, что разнообъемное облучение способно в сжатые сроки (12 дней) решить две задачи: 1) невысокими суммарными дозами облучения до 16÷20 Гр при мощности дозы 0,18÷0,22 Гр/мин предотвратить рост скрытых очагов опухоли в проекциях дозолимитирующих органов; 2) обеспечить резорбцию явных опухолевых образований посредством концентрации в них укрупненной 2,8-3,2 Гр суточной дозы. При этом дополнительное усиление суммарного эффекта лечения достигается тем, что в репарационном периоде между двумя ежедневными фракциями проводят лекарственную радиосенсибилизацию. Предлагаемый подход к решению задачи позволяет снизить суммарную дозу на очаги поражения до 22÷24 Гр и сократить время лечения, что уменьшает период постлучевой лейкопении и дает возможность при необходимости возобновить химиотерапию, обеспечивая восстановление кроветворения в облученных участках костного мозга.

Для решения обозначенной проблемы было произведено переоборудование аппарата Агат-С, позволившее проводить дистанционную гамма-терапию излучением Со-60 через поля максимального размера 40×40 см, при РИП 160 см. Благодаря такому подходу стало возможным регулировать мощность дозы под контролем прямых измерений в пучке излучения, снижая вероятность развития лучевых реакций со стороны дозолимитирующих органов (легкие, сердце, перикард, печень, кишечник).

Перечень фигур

Фиг.1 Общая схема разнообъемного (системно-локального) облучения;

а) расположение полей облучения (вид спереди) при распространенном наддиафрагмальном поражении (заштрихованная область - зона экранирования печени свинцовым блоком); б) расположение полей облучения (вид спереди) при локальном вовлечении в процесс шейно-надключичных и/или медиастинальных лимфатических узлов; с) расположение полей облучения (вид спереди) при локальном поражении подмышечных лимфатических узлов и/или селезенки и/или лимфатических узлов ворот печени.

Фиг.2 Варианты системного облучения (вид спереди) в случае одностороннего поражения органов грудной клетки; а) правый квадрант; б) левый квадрант.

Фиг.3 Разнообъемное облучение (вид спереди) при поражении абдоминальной области; а) системный компонент; б) расположение полей облучения (вид спереди) при локальном поражении парааортальных лимфатических узлов и/или селезенки и/или лимфоузлов ворот печени.

Примеры реализации способа.

Пример 1. Больной С., 29 лет, регистрационная карта №2000/01, поступил в клинику МРНЦ с диагнозом лимфома Ходжкина. Признаки заболевания имели место при флюорографическом исследовании 2 года назад; при повторной флюорографии признано наличие опухоли средостения. По месту жительства произведена торакотомия, из гигантского образования в средостении взята биопсия, пересмотр готовых гистопрепаратов в МРНЦ-лимфома Ходжкина, нодулярный склероз с большим количеством эозинофилов. Клинически установлена IV А стадия с массивным поражением лимфатических узлов средостения (МТИ 0,70), правого легкого, передней и боковой костальной плевры справа, мягких тканей передней и боковой грудной стенки справа, перикарда с наличием свободной жидкости. Лечение начато 07.08.2001; проведено 8 курсов ПХТ с ротацией схем ввиду слабой регрессии опухолевого процесса (2 курса по схеме ВЕАСОРР, 4 ABDIC, 1 СЕР, 1 СОР). После завершения химиотерапии определялась частичная регрессия опухолевого образования в средостении, сохранялось утолщение плевры в области передней и боковой поверхности грудной клетки до 5 см, определялись участки неравномерного утолщения перикарда.

С 01.02.2002 г. больному в течение 12 дней проводили разнообъемную лучевую терапию на область верхнего правого квадранта туловища. Дистанционную гамма терапию проводили на аппарате Агат-С при РИП 160 см, мощности дозы 0,18 Гр/мин через встречные поля 32×34 см. Верхняя граница поля проходила по краю челюсти, нижняя заканчивалась на уровне мечевидного отростка, правая проходила по левому корню легкого. Свинцовыми блоками экранировали головку плечевой кости и гортань. В целях радиосенсибилизации использовали препарат гидроксимочевины по 4 г внутрь 2 раза в неделю за 45 мин до сеанса облучения крупным полем (всего 20 г). В первые шесть дней курса второй фракцией, с интервалом 5 часов (репарационный период), облучали шейно-надключичные и медиастинальные лимфатические узлы, причем протяженность переднего поля на область средостения была большей, чем ширина заднего поля, для увеличения дозы в области массивного поражения передней грудной стенки справа; в последующие шесть дней облучали область правых подмышечных лимфоузлов. За 12 дней СОД в области правого легкого составила 18 Гр, в области массивного поражения грудной стенки - 24 Гр, в области перикарда - 15 Гр, в пораженных группах лимфатических узлов - 22-23 Гр при РОД 1,4-1,5 Гр. Выписан в удовлетворительном состоянии с частичной регрессией медиастинальных лимфатических узлов и незначительной регрессией поражения плевры справа. Контрольные обследования через каждые 3 месяца - утолщение плевры в переднебоковых отделах грудной клетки справа прежних размеров (по данным компьютерной томографии). На 22.06.2004 - клинико-гематологическая ремиссия.

Пример 2. Больной Д.А.Н, 38 лет, регистрационная карта №1121/00. Поступил в клинику МРНЦ 12.05.2000 г. с диагнозом лимфогранулематоз (лимфома Ходжкина), при пересмотре гистопрепаратов - нодулярный склероз со смешанно-клеточным составом. Жалобы на подъемы температуры до 38 градусов, проливные поты, кашель, одышку. При осмотре опухолевые конгломераты в шейно-надключичных областях, максимальные размеры отдельных узлов до 5 см. При рентгенологическом исследовании массивное поражение лимфатических узлов средостения (МТИ 0,42). По данным компьютерной томографии в грудной клетке выявлены множественные увеличенные лимфатические узлы, спускающиеся по левому контуру средостения, деформируя переднюю костальную плевру слева (распространяясь под ней) и медиастинальную плевру слева, с распространением в проекцию верхней доли левого легкого, где определяются инфильтративные изменения в прилегающей легочной ткани; увеличение левых бронхопульмональных лимфатических узлов, выпот в полость перикарда. В анализе крови анемия, СОЭ 46 мм/час. Клинический диагноз: лимфома Ходжкина, IVБХ стадия с поражением шейно-надключичных, медиастинальных лимфатических узлов, лимфоузлов корня левого легкого, контактным распространением на левое легкое, плевру и перикард. Лечение начато 22.05.00 с проведения полихимиотерапии по схеме ВЕАСОРР (базовый). После первого курса 30% регрессии шейных лимфоузлов, нормализация температуры, небольшое снижение СОЭ. В конце перерыва после второго курса увеличение размеров сердечной тени на рентгенограммах, по данным эхокардиографии увеличение выпота в перикард, рост ЛДГ, СОЭ. Последующие курсы с кратковременным ответом СОЭ на фоне лечения, отсутствием динамики со стороны лимфатических узлов шеи и средостения. В связи с ростом ЛДГ и дальнейшим нарастанием выпота в перикард произведена замена ПХТ и YI цикл проведен по схеме СЕР. После этого произошла нормализация СОЭ; шейные лимфатические узлы уменьшились до 2,7 см в максимальном измерении; отмечена неполная регрессия лимфоузлов средостения и корня левого легкого, полная регрессия изменений в легочной ткани, выпот в перикарде уменьшился до 150 мл.

С 26.09.2000 больному в течение 12 дней проводили разнообъемную лучевую терапию на область верхнего левого квадранта туловища. Лечение проводили на аппарате Агат-С при РИП 160, мощности дозы 0,19 Гр/мин через встречные поля 32×40 см. Поле начиналось от уровня нижнего края челюсти и заканчивалось на уровне нижнего края селезенки, правая граница проходила по правому корню легкого. Свинцовыми блоками экранировали головку плечевой кости и гортань. За первые шесть дней курса второй фракцией, с интервалом 6 часов, были облучены шейно-надключичные области и средостение; во вторые шесть дней второй фракцией облучали левую подмышечную область и селезенку. За 12 дней СОД в области левого легкого и плевры составили 16 Гр, в области перикарда - 14 Гр, в пораженных группах лимфатических узлов и селезенки - 23-24 Гр при РОД 1,5-1,6 Гр. Выписан в удовлетворительном состоянии с неполной резорбцией выпота в перикарде. Контрольные обследования через каждые 3 месяца - постепенное уменьшение выпота (по данным эхокардиографии), уменьшение размеров медиастинальных лимфатических узлов. На 13.05.2004 - полная клинико-гематологическая ремиссия. По данным эхокардиографии остается сепарация листков перикарда по задней стенке левого желудочка (примерно 0,4 см) как следствие перенесенного экссудативного перикардита.

Пример 3. Больная К.О.А., 31 год, регистрационная карта №2304/97. Поступила в клинику МРНЦ с диагнозом лимфома Ходжкина, морфологический вариант нодулярный склероз. Жалобы на боли в пояснице, подъемы температуры до 39 градусов, проливные поты. Клиническое обследование - IV Б стадия с поражением шейно-надключичных, подмышечных, медиастинальных, парааортальных, тазовых лимфатических узлов, лимфоузлов ворот печени, а также селезенки, печени и костного мозга. Лечение начато 22.12.1997 г., проведено два цикла полихимиотерапии по схеме ЦВПП с выраженным, но неполным ответом всех периферических и забрюшинных опухолевых образований, уменьшением очагов печени. Однако перед началом III цикла увеличились размеры шейно-надключичных лимфатических узлов, опухолевых очагов в селезенке, отмечен рост ЛДГ, СОЭ. Проведено пять циклов ПХТ с ротацией схем (CHOP-Bleo, ABDIC, СОР). После достигнутой стабилизации был вновь отмечен рост селезенки и СОЭ. С 02.07.98 больной в течение 12 дней проводили разнообъемную лучевую терапию на область живота (средний сегмент туловища). Дистанционную гамма терапию проводили на аппарате Агат-С при РИП 160 см, мощности дозы 0,22 Гр/мин через встречные поля 38×30 см. Поле начиналось от уровня диафрагмы и заканчивалось на уровне середины крестца. Свинцовыми блоками экранировали крылья подвздошных костей. Второй фракцией, с интервалом 4,5 часа, облучали параортальные и тазовые лимфатические узлы, селезенку, а также лимфоузлы ворот печени. За 12 дней СОД в области печени составила 16 Гр, в области массивного поражения селезенки - 24 Гр, в пораженных группах лимфатических узлов - 23-24 Гр при РОД 1,5-1,6 Гр. Выписана в удовлетворительном состоянии, по месту жительства получала химиотерапию циклофосфаном. В марте 1999 г. возобновился рост опухоли в необлученных шейных лимфатических узлах, при обследовании отмечено повышенное накопление радиофармпрепарата в костях скелета и увеличение СОЭ. В связи с этим проведено локальное облучение лимфоузлов до СОД 23 Гр (1,3-1,5 Гр 3 раза в день до СОД 23 Гр), 4 курса химиотерапии по схеме ABDIC, а также однократное введение радиоактивного самария. С 08.1999 без лечения. Контрольное обследование 18.01.04 - клинико-гематологическая ремиссия.

Пример 4. Больной Ю.Б.Б., регистрационная карта №1174/97. Поступил в МРНЦ РАМН впервые в апреле 1997 г. Ранее, в 1995 г. по месту жительства была установлена лимфома Ходжкина (морфологический вариант нодулярный склероз) II А стадия с поражением шейно-надключичных и медиастинальных лимфоузлов. Получил 2 курса полихимиотерапии по схеме СОРР и лучевую терапию на шейно-надключичные, подмышечные, медиастинальные лимфатические узлы, а также селезенку в СОД 40-45 Гр.

При поступлении в МРНЦ в 1997 г. установлен рецидив в лимфатических узлах средостения, корне правого легкого с вовлечением правого легкого, а также распространение на парааортальные лимфатические узлы ниже диафрагмы. С апреля 1997 г. по декабрь 1998 г. получал противорецидивную химиотерапию по различным схемам с кратковременным эффектом. В связи с множественностью очагов рецидива и появлением новых очагов в подключичных областях, а также в обоих легких, с 12.12.98 больному в течение 12 дней проводили разнообъемную лучевую терапию на область верхней половины туловища (верхний сегмент туловища). Дистанционную гамма терапию проводили на аппарате Агат-С при РИП 160 см, мощности дозы 0,22 Гр/мин через встречные поля 40×40 см. Поле начиналось от уровня гортани и заканчивалось на уровне нижнего края второго поясничного позвонка. Свинцовыми блоками экранировали головки плечевых костей. В целях радиосенсибилизации использовали препарат гидроксимочевины по 4 г внутрь 2 раза в неделю за 45 мин до сеанса (всего 20 г). Второй фракцией, с интервалом 6 часов, вначале облучали надключично-подключично-подмышечные лимфатические узлы с обеих сторон, а затем локально участок массивного поражения в правом легком. За 12 дней СОД в области печени составила 15 Гр, в области легких 16 Гр, локально в правом легком 22 Гр, в пораженных группах лимфатических узлов была доведена до 24 Гр при РОД 1,4-1,6 Гр. Выписан в удовлетворительном состоянии, по месту жительства получил три курса по схеме EPOCH по март 1999 г. На протяжении трех лет последующего наблюдения периодически получал химиотерапию по поводу проявлений заболевания за пределами области, подвергнутой разнообъемному облучению (в пахово-подвздошных и подчелюстных лимфатических узлах). Тем не менее, на момент последнего наблюдения (20.05.2002) в области разнообъемного облучения возврата заболевания не наблюдалось. Более того, в тканях, подвергнутых повторному облучению, лучевых осложнений не отмечено.

Предлагаемым способом к настоящему времени пролечено 111 больных. В соответствии с клинической ситуацией, влияющей на возможность достижения стойкой общей ремиссии, при оценке результатов лечения были выделены три группы: 1-я группа - 24 человека, опухоль у которых слабо отвечала на проводимую первичную химиотерапию (см. пример 1); 2-я группа - 44 пациента, у которых до завершения первичной химиотерапии возобновился рост опухолевых образований (см. примеры 2 и 3); 3-я группа - 43 больных с химиорезистентными рецидивами (см. пример 4). Показатель общей пятилетней выживаемости после разнообъемной лучевой терапии у больных 1 гр. с подстадией А и подстадией Б составил соответственно 100 и 88%; в худших по общему прогнозу группах (2 гр. и 3 гр.) пять лет прожили, соответственно, 56% и 44% пациентов. Сравнение результатов лечения больных 1 группы с данными контрольной группы пациентов, имеющих аналогичный прогноз, показало, что доля пациентов в стойкой ремиссии после разнообъемной лучевой терапии в СОД 22-24 Гр на очаги поражения была на 13-28% выше, чем у больных, получавших стандартную лучевую терапию в СОД 40 Гр (см. таблицу 1). Лучевых осложнений не наблюдали. Переносимость разнообъемной лучевой терапии была хорошей также и в тех случаях, когда ее использовали для повторного облучения у больных с рецидивами после радикальной лучевой терапии (см. пример 4).

Таблица 1

Отдаленные результаты лечения больных с наддиафрагмальной лимфомой Ходжкина, получавших лучевую терапию в связи с рефрактерностью к первичной химиотерапии. 
Стадия ЛХ Способ лучевого лечения Число больных 5-летняя безрецидивная выживаемость 
IIE-IV, Разнообъемное (1 гр.) 12 100% 
Подстадия А Стандартное(контроль) 25 87% 
IIE-IV, Разнообъемное (1 гр.) 12 88% 
подстадия Б Стандартное(контроль) 25 60% 


Предлагаемый способ по сравнению с известными имеет следующие преимущества:

1) Способ уменьшает общий объем облучения, чем снижает риск развития радиационно-индуцированных опухолей в отдаленные сроки, сопутствующий применению стандартных крупных полей.

2) Способ повышает эффективность воздействия на явные опухолевые образования путем концентрации в них укрупненной суточной дозы, что обеспечивает возможность сокращения суммарной дозы облучения, тогда как в известном способе используют режим дневного дробления стандартной суточной дозы, ограничивающий такую возможность.

3) Способ сокращает суммарные дозы локального облучения при обеспечении такого же терапевтического эффекта, который в известных способах достигается радикальными дозами; это способствует восстановлению кроветворения в облученных участках костного мозга и снижает отдаленную токсичность, вносимую лучевым компонентом.

4) Способ обеспечивает защиту дозолимитирующих органов путем снижения мощности дозы при облучении крупными полями.

5) Использование радиосенсибилизаторов позволяет усилить лучевое воздействие на очаги, находящиеся в проекции дозолимитирующих органов, способствуя повышению эффективности локорегионарного контроля опухоли (см. примеры 1, 4).

6) Способ обеспечивает рациональное и быстрое лучевое воздействие на локорегионарные проявления химиорезистентных форм лимфомы, повышая общую эффективность лечения за счет отсутствия перекрестной резистентности лучевого и лекарственного компонентов.

7) В отличие от известных предлагаемый способ безопасен для использования в случаях, когда химиорезистентные рецидивы ЛХ локализуются в областях, ранее подвергнутых радикальному облучению.

Способ разработан в отделении лучевой и лекарственной терапии гемобластозов МРНЦ РАМН и прошел клиническую апробацию с положительным результатом у 111 больных лимфомой Ходжкина.




ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


Способ лучевого лечения больных злокачественными лимфомами, включающий химиотерапию и/или мультифракционированное облучение, ежедневно двумя фракциями, отличающийся тем, что проводят разнообъемное облучение в течение 12 дней, СОД 16-20 Гр с заданной посредством регулятора мощностью дозы 0,18-0,22 Гр/мин, причем одной фракцией через крупное поле осуществляют системное облучение региона распространения опухоли, а другой фракцией спустя репарационный период в 4,5-6 ч облучают локально вовлеченные в процесс лимфатические узлы и клинически подтвержденные очаги поражения до суммарной очаговой дозы 22-24 Гр при разовой очаговой дозе 1,4-1,6 Гр, а во время репарационного периода больному проводят лекарственную сенсибилизацию.