СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ОБОДОЧНОЙ КИШКИ

СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ОБОДОЧНОЙ КИШКИ


RU (11) 2305497 (13) C2

(51) МПК
A61B 10/00 (2006.01)
A61B 17/00 (2006.01)
A61K 31/505 (2006.01) 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 09.02.2009 - может прекратить свое действие 

--------------------------------------------------------------------------------

Документ: В формате PDF 
(21) Заявка: 2004112803/14 
(22) Дата подачи заявки: 2004.04.27 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2004.04.27 
(43) Дата публикации заявки: 2005.10.27 
(45) Опубликовано: 2007.09.10 
(56) Список документов, цитированных в отчете о поиске: SCHNEEBAUM S., et al. Intraperitoneal hyperthermic perfusion with mitomycin С for colorectal cancer with peritoneal metastases. Ann Surg Oncol. 1996 Jan; 3(1):44-50. SUGARBAKER P.H. Managing the peritoneal surface component of gastrointestinal cancer. Part 2. Perioperative intraperitoneal chemotherapy.: Oncology (Williston Park). 2004 Feb;
18(2):207-19; discussion 220-2, 227-8, 230. RU 2134070 C1, 10.08.1999. RU 1607112 С, 30.08.1994. ДАВЫДОВ М.И. и др. Гипертермическая интраоперационная интраперитонеальная химиотерапия в комбинированном лечении местнораспространенного и диссеминированного рака желудка. Практическая онкология, 2001, №3 (7), с.59-66.

(72) Автор(ы): Воробьев Геннадий Иванович (RU); Жученко Александр Павлович (RU); Тотиков Мурат Заурович (RU); Филон Александр Федорович (RU); Калганов Иван Дмитриевич (RU) 
(73) Патентообладатель(и): ГНЦ колопроктологии МЗ РФ (RU) 
Адрес для переписки: 123448, Москва, ул. Саляма Адиля, 2, Государственный Научный Центр колопроктологии 

(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ОБОДОЧНОЙ КИШКИ

Изобретение относится к области медицины, в частности к онкологии. Способ обеспечивает снижение местного рецидивирования, увеличение продолжительности жизни и безрецидивного периода при лечении местно-распространенного рака ободочной кишки. Проводят резекцию ободочной кишки вместе с опухолью, при этом после лапаротомии, а также после выполнения основного этапа хирургического вмешательства проводят цитологическое исследование смывов и мазков-отпечатков и при обнаружении признаков внутрибрюшной опухолевой диссеминации проводят внутрибрюшную химиотерапию диализатом митомицина С в дозе 12 мг/м2 в течение 40 минут, а с пятых суток послеоперационного периода проводят системную химиотерапию 5-фторурацилом в дозе 425 мг/м2 в сочетании с лейковарином 20 мг/м2.




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Изобретение относится к области медицины, а именно к области онкологии и хирургии, и может быть использовано при лечении рака ободочной кишки с прорастание опухолью всех слоев кишечной стенки, а также с вовлечением в опухолевый процесс близлежащих органов или тканей (местно-распространенный рак).

По обобщенным литературным данным, рак ободочной кишки без признаков отдаленного метастазирования встречается у 55-80% больных (Г.И.Воробьев, 1991, В.И.Кныш, 1997, Ambiri S., 1999). Показатели 5-летней выживаемости при раке ободочной кишки составляют 23-68% (В.Д.Федоров, 1994, B.C.Ананьев, 1995, Dunlop М., 1997). При этом частота отдаленного метастазирования в отдаленные сроки составляет 33%-77%, а процент развития местных рецидивов колеблется от 11% до 69%, что авторы связывают с внутрибрюшной диссеминацией опухолевых комплексов (Maehara Y. et al., 1992, Ikeguchi M. et al., 1994, Broll R. et al., 1996, Vogel P. et al., 2000). Частота опухолевой диссеминации в брюшной полости при раке ободочной кишки колеблется от 7 до 47% случаев, при этом отмечается тенденция к росту (Н. Juhl et al., 1994, Р. Jacguet et al., 1994, R. McQuellon et al., 1997, I. Kaneplos et al., 2002). Значение данного фактора в качестве прогностического показателя при раке ободочной кишки является немаловажным. Данный фактор подтверждается работами К. Hase (1998) и I. Kaneplos (2002), которые доказали жизнеспособность опухолевых клеток в брюшной полости, а также способность их имплантироваться и пролифирировать в брюшину. В группе больных с доказанной при интраоперационном цитологическом исследовании смывов из брюшной полости диссеминацией опухолевых клеток, и которым были выполнены клинически радикальные операции, канцероматоз брюшины в отдаленные сроки был выявлен в 8,5-16,7% наблюдениях (Т. Boku et al., 1990, M. Rosher et al., 1991, К. Hase et al., 1998, S Pestieau et al., 1999, P. Vogel et al., 2000). Это свидетельствует о том, что при прорастании опухолью всех слоев кишечной стенки, а также при местно-распространенном характере роста опухоли существенно ухудшаются результаты лечения рака ободочной кишки.

Известно, что в настоящее время существует несколько направлений улучшения результатов лечения рака ободочной кишки, которые основываются на применении комбинированных и комплексных методов воздействия. К ним относятся:

1. Применение предоперационной лучевой терапии с целью девитализации опухолевых комплексов, способных к диссеминации во время операции.

2. Интраоперационное облучение ложа удаленной опухоли с целью эрадикации микроскопических неудаленных опухолевых элементов.

3. Послеоперационная лучевая терапия.

4. Внутрибрюшная химиотерапия.

5. Системная химиотерапия.

6. Различные сочетания перечисленных методов.

Лучевая терапия позволяет достигнуть уменьшения размеров опухоли за счет регрессии опухолевых элементов. При этом наблюдается повреждение и девитализация опухолевых комплексов, диссеминирующих во время операции в окружающие ткани, а также значительно уменьшается выраженность неспецифического воспаления в опухоли и окружающих ее структурах. Однако лучевую терапию при раке ободочной кишки без признаков отдаленного метастазирования применяют в послеоперационном периоде при сомнениях в радикальности выполненного вмешательства (Dutterhaver 1986; Ghossein 1981; Wong 1985; Kopelson 1983; Minsky 1995), причем значимых различий в результатах такого комбинированного лечения по сравнению с хирургическим методом выявлено не было.

В последнее десятилетие известны данные сочетания хирургического метода лечения с внутрибрюшной химиотерапией при раке ободочной кишки с канцероматозом брюшины (Schneebaum S. et al., 1996, Sugarbaker P.H. et al., 2000). При выполнении внутрибрюшной химиотерапии имеет место сочетание нескольких противоопухолевых эффектов: непосредственное воздействие цитостатиков на свободные опухолевые клетки; системное противоопухолевое воздействие; локальная гипертермия; механическое отмывание брюшной полости.

К аналогам данного изобретения следует отнести работы Р. Sugarbaker (1989-2000), применявшего наряду с оригинальными хирургическими методами внутрибрюшную интра- и раннюю послеоперационную химиотерапию при канцероматозе. Согласно данным этого автора, при температуре 41-42° диализат митомицина «С» способен разрушать опухолевые узлы диаметром менее 2 мм. Цитотоксический эффект в отношении единичных опухолевых клеток наступает спустя 40 минут. Сочетание агрессивных хирургических методов с внутрибрюшной химиотерапией позволило увеличить продолжительность жизни. Тем не менее, данный подход имеет и свои недостатки. Предлагаемый автором метод предполагает экспозицию диализата митомицина «С» при температуре 42° в течение 2 часов, что сопровождается частым развитием болевого синдрома вследствие повреждения интактных участков брюшины, который может сохраняться в течение 1 месяца. Метод также предполагает внутрибрюшное введение диализата 5-ФУ в течение 2-6 суток после операции, что является причиной длительного пареза кишечника и неблагоприятно влияет на течение послеоперационного периода.

Известны также работы Fujimoto S. (1999) и Katayama К. (2001), посвященные внутрибрюшной химиотерапии при местно-распространенном раке желудка. В этих работах авторы приводят достаточное число наблюдений, а исследования по построению рандомизированные. Необходимое внимание уделяется показаниям и противопоказаниям к применению комбинированного метода при распространенных формах рака желудка. Сочетание внутрибрюшной химиотерапии с радикальным хирургическим вмешательством позволило авторам добиться увеличения выживаемости и снизить долю местных рецидивов.

Работы, посвященные применению внутрибрюшной химиотерапии при раке ободочной кишки без признаков отдаленного метастазирования, в современной литературе отсутствуют.

В наших исследованиях, которые были проведены в ГНЦК при раке ободочной кишки в стадии рТ4 без отдаленных метастазов, у 17,7% больных была выявлена внутрибрюшная диссеминация опухолевых клеток.

Цель изобретения заключается в улучшении результатов лечения рака ободочной кишки.

Поставленная цель достигается тем, что после проведения интраоперационного цитологического исследования, направленного на выявление свободных опухолевых клеток в брюшной полости, выполняют необходимый объем хирургического вмешательства, во время которого удаляют сегмент ободочной кишки с опухолью, прорастающей все слои кишечной стенки, а также удаляют опухоль единым блоком с вовлеченными в опухолевый процесс органами и тканями с соблюдением всех мер онкологической стандартности, проводят однократную интраоперационную внутрибрюшную химиотерапию диализата митомицина «С» в дозе 12 мг/м 2 в разведении 1,5% глюкозы 700мл/ м2 при температуре 42° в течение 2 часов, а начиная с пятых суток после операции, при неосложненном течении послеоперационного периода начинают системную химиотерапию 5-ФУ в дозе 425 мг/м 2 в сочетании с лейковорином 20 мг/м2 .

Способ осуществляется следующим образом.

После лапаротомии проводят смывы из брюшной полости. В проекции опухоли брюшную полость орошают 400 мл 0,9% раствором хлорида натрия с последующей аспирацией 100 мл для исследования. Затем с серозной оболочки кишки в проекции опухоли берут мазки-отпечатки для цитологического исследования. После окончания стандартного оперативного вмешательства, непосредственно перед ушиванием лапароторной раны производят дренирование брюшной полости тремя дренажными трубками:

1) через контрапертуру в проекции ложа удаленной опухоли;

2) через дополнительную контрапертуру в латеральный канал в зависимости от локализации опухоли в правых или левых отделах ободочной кишки;

3) через нижний угол лапаротомной раны в малый таз.

В дальнейшем после ушивания раны производят введение в брюшную полость диализата митомицина «С» в дозе 12 мг/м2 в разведении 1,5% глюкозы 700 мл/ м2 при температуре 42° с экспозицией в течение 2 часов, что способствует подавлению агрессии опухолевых клеток в брюшной полости.

В раннем послеоперационном периоде с 5-го дня в качестве цитостатического воздействия на другие субклинические метастазы проводится системная химиотерапия 5-фторурацилом 425 мг/м2 с лейковарином 20 мг/м 2.

Пример

Больная Т., 78 лет, и/б №1490-02 г., поступила в клинику с жалобами на боли в нижних отделах живота. Считает себя больной в течение 3 месяцев, когда впервые стала отмечать у себя периодически возникающие боли в животе. При проведенном обследовании у пациентки был выявлен рак сигмовидной кишки. Больная была оперирована. При ревизии выявлено, что опухоль располагалась в сигмовидной кишке, имела циркулярный характер роста, прорастала серозную оболочку кишки на всем протяжении, размерами 5×6 см. Отдаленных метастазов выявлено не было. Интраоперационно были выполнены цитологические исследования смывов из брюшной полости и мазков-отпечатков с серозной поверхности в проекции опухоли для выявления внутрибрюшной диссеминации. Исследование смывов из брюшной полости выполнялось дважды, непосредственно после лапаротомии и после окончания основного этапа оперативного вмешательства. При исследовании материала в мазках-отпечатках и смывах из брюшной полости были выявлены комплексы аденокарциномы. После окончания оперативного вмешательства, учитывая рост и характер опухолевого процесса, пациентке произведена была интраоперационная однократная внутрибрюшная химиотерапия диализатом митомицином «С» 1,2 мг/м2 в разведении 1,5% глюкозы (700 мл/м2) и ранняя (с 5-го дня) послеоперационная системная химиотерапия 5-фторурацилом 425 мг/м 2 и лейковорином 20 мг/м2 в режиме Мейо. Осложнений при проведении комбинированного лечения не наблюдалось. Больная наблюдается в клинике в течение 2-х лет: признаков возврата заболевания нет.

Данный метод комбинированного лечения рака ободочной кишки является оригинальным. Способ использован у 52 пациентов в стадии рТ4, без признаков отдаленного метастазирования (основная группа).

Контрольную группу составили 76 пациентов, которым после выполнения резекции ободочной кишки спустя месяц после операции проводили системную химиотерапию в режиме Мейо (6 курсов). Обе группы сопоставимы по возрасту, полу, стадии локализации и степени дифференцировки опухоли.

Отдаленные метастазы в различные сроки после операции диагностированы у 7 (13,4%) больных основной группы и у 13 (17,1%) пациентов контрольной группы.

В группе пациентов, которым проводилась внутрибрюшная и последующая системная химиотерапия, местные рецидивы в проекции ложа удаленной опухоли возникли у 2 (3,8%) больных; у больных, которым проводилась только системная химиотерапия, местные рецидивы в проекции ложа удаленной опухоли были диагностированы в 9 (11,8%) случаев.

Сравнение продолжительности безрецидивного периода показало, что имеются статистически достоверные различия; у больных, которым проводилась внутрибрюшная интра- и послеоперационная химиотерапия и последующая системная химиотерапия, безрецидивный период составил 28,0±4,5 месяцев. У пациентов, которым были произведены только хирургические вмешательства и проводилась системная химиотерапия, безрецидивный период был 20,0±3,5 месяцев, 3-летняя выживаемость больных после хирургического вмешательства в сочетании с внутрибрюшной интра- и послеоперационной химиотерапией и последующей системной химиотерапией составила 88,7±7,2%. Аналогичный показатель в контрольной группе, которую составили пациенты с хирургическим лечением и последующей химиотерапией - 69,7±7.7%.

Таким образом, предложенный способ лечения рака ободочной кишки в стадии рТ 4 не влияет на частоту отдаленного метастазирования, однако существенно позволяет снизить частоту местного рецидивирования, увеличить продолжительность жизни и длительность безрецидивного периода.




ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


Способ лечения местно-распространенного рака ободочной кишки, включающий резекцию ободочной кишки вместе с опухолью, отличающийся тем, что после лапаротомии, а также после выполнения основного этапа хирургического вмешательства проводят цитологическое исследование смывов и мазков-отпечатков и при обнаружении признаков внутрибрюшной опухолевой диссеминации проводят внутрибрюшную химиотерапию диализатом митомицина С в дозе 12 мг/м2 в течение 40 мин, а с пятых суток послеоперационного периода проводят системную химиотерапию 5-фторурацилом в дозе 425 мг/м2 в сочетании с лейковарином 20 мг/м