СПОСОБ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕВЫХ ПОРАЖЕНИЙ ПЛЕВРЫ, СОПРОВОЖДАЮЩИХСЯ ЭКССУДАТИВНЫМ ПЛЕВРИТОМ

СПОСОБ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕВЫХ ПОРАЖЕНИЙ ПЛЕВРЫ, СОПРОВОЖДАЮЩИХСЯ ЭКССУДАТИВНЫМ ПЛЕВРИТОМ


RU (11) 2289352 (13) C1

(51) МПК
A61B 18/20 (2006.01) 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 25.10.2007 - действует 

--------------------------------------------------------------------------------

Документ: В формате PDF 
(21) Заявка: 2005121716/14 
(22) Дата подачи заявки: 2005.07.11 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2005.07.11 
(45) Опубликовано: 2006.12.20 
(56) Список документов, цитированных в отчете о поиске: МОСКАЛИК В.А. Применение плазменного потока аргона в хирургической пульмонологии при заболеваниях и огнестрельных ранениях. Автореф. дисс. к.м.н. - М., 1992. RU 2002113598 А, 10.01.2004. RU 2204427 C1, 20.05.2003. ANDERSON TM et al. Photodynamic therapy for sarcoma pulmonary metastases: a preclinical toxicity study. Anticancer Res. 2003 Sep-Oct; 23(5A):3713-8. 
(72) Автор(ы): Арсеньев Андрей Иванович (RU); Гельфонд Марк Львович (RU); Клименко Василий Николаевич (RU); Барчук Алексей Степанович (RU); Степанова Татьяна Ильинична (RU) 
(73) Патентообладатель(и): ГУН НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова Росздрава (RU) 
Адрес для переписки: 197758, Санкт-Петербург, Песочный, ул. Ленинградская, 68, ГУН НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова 

(54) СПОСОБ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕВЫХ ПОРАЖЕНИЙ ПЛЕВРЫ, СОПРОВОЖДАЮЩИХСЯ ЭКССУДАТИВНЫМ ПЛЕВРИТОМ

Изобретение относится к медицине и может быть использовано при лечении злокачественных опухолевых поражений плевры, сопровождающихся экссудативным плевритом. Проводят аргоноплазменную электрокоагуляцию плевры. Процедуру производят при мощности 60-80 Вт и расходе аргона 2,0-2,4 л/мин. В последующем дополнительно проводят интраоперационную фотодинамическую терапию с препаратом «фотодитазин» 0,8-1,5 мг/кг и излучением полупроводникового лазера длиной волны 662 нм, с плотностью мощности 300 мВт/см2 и суммарной дозой энергии 400 Дж. Способ позволяет добиться уменьшения опухолевой массы, прекращения экссудации и потери белка, уменьшения воспаления, интоксикации и болевого синдрома.




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Злокачественные новообразования остаются острейшей медико-социальной проблемой. В структуре смертности населения России злокачественные новообразования занимают третье место и составляют 13%. Контингент больных со злокачественными новообразованиями составляет более 2 млн человек, т.е. 1,4% населения страны. Эксперты ВОЗ считают, что тенденция к росту онкологической заболеваемости будет сохраняться, причем до 90% пациентов некоторых локализаций опухолевых процессов будут инкурабельными. В России от злокачественных новообразований ежегодно умирает более 300 тысяч больных, из них 70% нуждается в проведении паллиативного лечения и оказании паллиативной помощи. Остающаяся нерешенной на сегодняшний день проблема ранней диагностики рака легкого приводит к тому, что основная масса больных (более 75%) поступает в специализированные лечебные учреждения в III-IV стадиях заболевания [4, 5, 27]. В связи с этим оказание паллиативной помощи больным с распространенными формами злокачественных новообразований становится одной из основных проблем онкологических служб большинства развитых стран мира (Давыдов М.И., Волков С.М., Полоцкий Б.Е. Совершенствование хирургического лечения больных немелкоклеточным раком легкого // Рос. онкол. журн. - 2001. - №5. - С.14-17; Новиков Г.А., Осипова Н.А., Старинский В.В., Прохоров Б.М., Бененсон Л.И., Газизов А.А. Перспективы развития и совершенствования паллиативной помощи онкологическим больным в России // Российский медицинский журнал, 1995, №1, - С.13-17; Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И. Клиническая онкопульмонология // Москва. - 2000. - 599 с.).

В последние годы в медицине произошло осознание того факта, что функциональные параметры (в широком смысле этого понятия) являются важнейшими для оценки эффективности лечебных методик и прогнозирования исхода заболевания. Среди этих параметров особое место занимает качество жизни. Этот термин, недавно родившийся в западной философии, уже занял значительное место в социологии и медицине (Новиков Г.А. и соавт. Перспективы развития и совершенствования паллиативной помощи онкологическим больным в России // Российский медицинский журнал, 1995, №1, - С.13-17; Мерабишвили В.М. Злокачественные новообразования в Санкт-Петербурге в 1996 г. - СПб., 1999. - 219 с.; Чиссов В.И., Новиков Г.А., Прохоров Б.М. Паллиативная помощь - одно из приоритетных направлений отечественной онкологии // III Конгресс «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении», Паллиативная медицина и реабилитация, 2000, №1-2, - С.6).

Тяжесть состояния неоперабельных онкологических больных и, соответственно, низкое качество жизни часто обусловлены наличием у них экссудативного плеврита, и тогда встает вопрос о необходимости его устранения для увеличения дыхательной поверхности, ликвидации компрессии легкого и органов средостения, явлений обтурационной пневмонии и зачастую для получения возможности продолжения проведения специального противоопухолевого лечения.

Рак легкого является основной причиной злокачественных экссудативных плевритов. Он занимает одно из первых мест среди показателей заболеваемости злокачественными новообразованиями. В России он находится на втором месте в общей структуре онкологических заболеваний и на первом (31%) среди злокачественных опухолей у мужчин. Ежегодно в России регистрируется более 63000 случаев рака легкого, а погибает от него 60000 человек. В Санкт-Петербурге также сохраняется один из самых высоких уровней онкологической заболеваемости. Статистические данные свидетельствуют о том, что рак легкого является одним из наиболее часто встречающихся и характеризуется обычно неблагоприятным прогнозом онкологическим заболеванием. По разным данным основная масса больных (более 75%) поступает в специализированные лечебные учреждения в III-IV стадиях заболевания. Более чем у 50% этих пациентов заболевание сопровождается дыхательной недостаточностью, обусловленной наличием экссудативного плеврита (Мерабишвили В.М. Злокачественные новообразования в Санкт-Петербурге в 1996 г.- СПб., 1999. - 219 с.; McDuffie H.H. et al. Female-Male differences in patients with primary lung cancer // Cancer 1987; 59: 1825-1830; Martini N. et al. Incidence of local recurrence and second primary tumours in resected stage I lung cancer // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 1995. - Vol.109. - P. 120-129; Landis S.H. et al. Cancer Statistics, 1999 // CA Cancer J Clin 1999; 49:8-31). Помимо рака легкого вторичный карциноматозный экссудативный плеврит может встречаться при распространенных раках молочной железы (45-50%), желудка (30-65%), щитовидной железы (25-45%) и некоторых других злокачественных новообразованиях. Около 2% от общего числа специфических плевральных выпотов приходится на диффузные злокачественные мезотелиомы плевры (Колесников И.С., Лыткин М.И. Хирургия легких и плевры // Л.: Медицина, 1988. - 382 с.; Rodriguez-Panadero F. // Monaldi Arch. Chest Dis. - 2000 Feb. - Vol.55 (1). - P.17-19.)

Экссудативный плеврит, или гидроторакс, является следствием повышения проницаемости капилляров в результате опухолевой инфильтрации плевры, воспаления, облучения и т.д. Опухолевую природу выпота подтверждают цитологически в 80% случаев. Характерными признаками плеврального выпота являются уменьшение экскурсий грудной клетки и объема дыхания, выраженные одышка и болевой синдром. Для предотвращения экссудации традиционно используются такие методы, как хирургическая (открытая и эндоскопическая) плеврэктомия, химический плевродез (внутриплевральное введение акрихина, талька, тетрациклина, делагила), физический плевродез (электрокоагуляционный, аргоноплазменный, лазерный, криодеструкционный). Широко распространено внутриплевральное введение химиотерапевтических препаратов, таких как циклофосфан, блеомицетин и др. Однако результаты применения этих методов нельзя признать удовлетворительными. Физический и химический плевродез обычно позволяют добиться лишь частичного эффекта вследствие частой ограниченной облитерации плевральной полости, а также труднодоступности многих ее отделов для проведения манипуляций. Высокая вероятность резистентности плевральных выпотов к внутриполостному ведению химиопрепаратов (в 43-82% случаев) также является частой причиной повторного накопления обильного плеврального выпота. В целом, согласно данным изученной литературы применение вышеописанных изолированных методик позволяет добиться полного прекращения накопления выпота в плевральной полости не чаще чем в 70-80% (Акопов А.А., Кондратьев В.Б. Внутриполостное применение блеомицетина при опухолевых плевритах // Материалы 3-й Российской онкологической конференции. СПб, - 1999. С.137-138; Моисеенко В.М. Современная химиотерапия диссеминированного рака молочной железы // Материалы 3-й Российской онкологической конференции. СПб, - 1999. С.103-110; Sahn S.A. Pulmonary Emergencies // Churchill Livingstone, New York, 1982, с.295-299). Нельзя не учитывать и большое число побочных эффектов и осложнений при реализации этих методик, таких как аллергические реакции, респираторный дистресс-синдром возможность развития системной и полиорганной недостаточности (Campos J.R. et al. Торакоскопический плевродез тальком: 15-й опыт // Chest-2001 Mar. - Vol.119 (3). - P.801-806; Furedi A., et al. Видеоторакоскопический плевродез в лечении злокачественных плевритов // Acta Chir Hung. - 1999.- №2. - Vol.55. - Р.17-19; Rodriguez-Panadero F. // Monaldi Arch. Chest Dis. - 2000 Feb. - Vol.55 (1). - P.17-19).

В этих условиях становятся очевидными преимущества внедрения комбинированных методов устранения гидроторакса при злокачественных экссудативных плевритах, позволяющих устранить указанные недостатки путем взаимного дополнения эффектов. Анализ литературных данных показал новизну «Способа комбинированного лечения злокачественных опухолевых поражений плевры, сопровождающихся экссудативным плевритом».

Наиболее близким к предлагаемому способу являются предложенный ранее способ, заключающийся в использовании аргоноплазменной электрокоагуляции плевры, имеющий целью уменьшения экссудации и интоксикации (Москалик В.А. Применение плазменного потока аргона в хирургической пульмонологии при заболеваниях и огнестрельных ранениях // Автореферат дисс. к.м.н., М., 1992, С.12-17; Брехов Е.И., и др. // Применение плазменных потоков в хирургии, практическое пособие, М., С 29-33).

К преимуществам аргоноплазменной электрокоагуляции плевры добавляются эффекты, обусловленные особенностями фармакодинамики нового эффективного фотосенсибилизатора «фотодитазин», используемого при проведении фотодинамической терапии, позволяющими добиться максимальной циторедукции, прекращения экссудации и потери белка, уменьшения воспаления, опухолевой интоксикации и болевого синдрома.

Техническим результатом способа является 1) уменьшение опухолевой массы (циторедукция); 2) прекращение экссудации и потери белка; 3) уменьшение воспаления, интоксикации и болевого синдрома. Это достигается за счет проведения аргоноплазменной электрокоагуляции плевры («ERBOTOM ICC-300; АРС-300», регистрационный номер 98/1735 от 28.12.1998 г. Сертификат соответствия №РОСС DE. ИМ 15.В00153 №5195626; «ERBE Elektromedizin», Германия) с последующим интраоперационным проведением фото динамической терапии.

В клинике НИИ онкологии имени проф. Н.Н.Петрова использовался функциональный комплекс, состоящий из блока контроля и управления аргонопитанием, высокочастотного генератора и гибких зондов-электродов. В функциональном комплексе имелось программное обеспечение с возможностью выбора оптимальных параметров мощности генератора и расхода аргона, позволяющее точно контролировать глубину и объем воздействия. Аргоноплазменная коагуляция - метод монополярной высокочастотной электрохирургии, в котором энергия тока высокой частоты передается на ткань бесконтактным способом посредством ионизированного аргона. Аргоноплазменная дуга образуется между электродом и участком ткани, имеющим наименьшее сопротивление. Возникающее обезвоживание (десикация) коагулированной ткани увеличивает ее сопротивление, что приводит к перемещению аргоновой дуги на участок ткани с меньшим сопротивлением, обеспечивая гомогенность зоны коагуляции и контролируемость глубины воздействия. Глубина коагуляции в зависимости от мощности и продолжительности аппликации электрода не превышает 3 мм, снижая риск повреждения магистральных сосудов и органов грудной полости. Коагуляция проводится при мощности 60-80 Вт, при расходе аргона 2,0-2,4 л/мин. Одним из преимуществ метода является коагуляция в бескислородной среде, позволяющая воздействовать на ткань без существенного ее обугливания (карбонизации) и задымления плевральной полости.

Для проведения фотодинамической терапии использовался фотосенсибилизатор «фотодитазин» (регистрационный номер №249188) на основе водорастворимой формы хлорина Е6, обладающий рядом биологических, физико-химических и энергетических характеристик, выгодно отличающих его от ранее используемых в клинике фотосенсибилизаторов, таких как: 1) мощная полоса поглощения в красной длинноволновой области спектра (662 нм); 2) стремительная фармакодинамика (время накопления в опухоли - 2 часа, время полного выведения из организма - 24-36 часов); 3) высокая амфифильность (коэффициент накопления в опухоли по сравнению с нормальной тканью 10:1-15:1); 4) низкая темновая фототоксичность, обеспечивающая удобство применения в клинических и амбулаторных условиях; 5) высокая световая фотоцитотоксичность, связанная с активной генерацией синглетного кислорода (75-96%) при взаимодействии с лазерным излучением; 6) высокая проникающая способность в ткани, так как длина волны излучения лазера лежит в области их оптической прозрачности; 7) большая терапевтическая широта препарата; 8) низкая аллергенность. Облучение производили полупроводниковым лазером «Аткус-2» (регистрационный номер №29/05010104/5958-04 МЗ РФ от 26.01.04; сертификат соответствия РОС РУ.ИМ15.В.00404) с плотностью мощности 300 мВт/см2; суммарная мощность облучения 400 Дж. Доза препарата составляла от 0,8 до 1,5 мг/кг веса. Облучение опухоли производилось через 2 часа после введения препарата (препарат вводился до начала операции). Кроме ношения солнцезащитных очков в течение суток никаких других защитных мероприятий не потребовалось. Введение фотодитазина с последующим лазерным облучением не вызывало распространенных фототоксических реакций. Ни в одном случае не отмечено кумуляции эффекта.

В исследование включены данные о 5 пациентах в возрасте от 43 до 68 лет, 3-х женщинах и 2-х мужчинах, которым с июня 2004 г. по июль 2005 г. в нашей клинике проведено комбинированное лечение злокачественных опухолевых поражений плевры, сопровождающихся экссудативным плевритом. Во всех случаях произведена морфологическая верификация процесса. Описываемый способ лечения применен у трех больных с диссеминацией опухоли по плевре при распространенном немелкоклеточном раке легкого, у одной больной - при генерализованной форме рака молочной железы и у одной пациентки с диффузной злокачественной мезотелиомой плевры. У 4 больных удалось добиться стойкого полного прекращения накопления выпота в плевральной полости, а у одной больной недолгое время сохранялся ограниченный гидроторакс в реберно-диафрагмальном синусе, также разрешившийся без каких-либо повторных манипуляций в течение 1 месяца. Необходимости в проведении повторных хирургических вмешательств и плевральных пункций не возникало. У всех пациентов вмешательство производилось с паллиативной целью. Сразу после проведения комбинированного лечения больные отмечали субъективное улучшение самочувствия, что подтверждалось и объективными данными - физикального обследования, улучшением показателей клинического, биохимического и газового анализов крови, рентгенологическими данными.

Изобретательский уровень предлагаемого способа подтверждается тем, что во всех случаях сразу (80%; N=4) или в течение короткого времени (20%; N=1) полностью ликвидировано накопление плеврального выпота, отмечено улучшение функции внешнего дыхания, уменьшение интоксикации и болевого синдрома. Случаев рецидивирования злокачественного экссудативного плеврита у пациентов не отмечено.

В качестве клинических примеров и для подтверждения условия «промышленная применимость» приводим следующие клинические наблюдения.

Пример 1. Больной К.П.С., 57 лет. Жалобы при поступлении на одышку при незначительной физической нагрузке, слабость, повышение температуры до 38-39°С, выраженные боли в правой половине грудной клетки. Клинический диагноз: Рак правого главного бронха с метастазами в лимфоузлы средостения и диссеминацией по плевре. Экссудативный плеврит. При морфологическом исследовании (биопсия плевры) - умереннодифференцированная аденокарцинома. Операция 17.07.2004 г. аргоноплазменный плевродез с интраоперационной фотодинамической терапией (фотодитазин 1,5 мг/кг; суммарная мощность облучения 400 Дж при плотности мощности 300 мВт/см2). Длительность операции 30 минут. При динамическом клиническом и рентгенологическом наблюдении отсутствие рецидивирования экссудативного плеврита в течение 12 месяцев (весь срок наблюдения).

Пример 2. Больная З.Д.П., 53 года. Жалобы при поступлении на одышку в покое, слабость, повышение температуры до 38-39°С, интенсивные боли в грудной клетке и за грудиной. Клинический диагноз: Рак правой молочной железы. Состояние после комбинированного лечения. Генерализация процесса. Диссеминация опухоли по плевре. Напряженный гидроторакс. При морфологическом исследовании (биопсия плевры) - высокодифференцированная аденокарцинома. Операция 12.08.2004 г. аргоноплазменный плевродез с интраоперационной фотодинамической терапией (фотодитазин 1,0 мг/кг; суммарная мощность облучения 400 Дж при плотности мощности 300 мВт/см2). Длительность операции 40 минут. При динамическом клиническом и рентгенологическом наблюдении отсутствие рецидивирования экссудативного плеврита в течение 9 месяцев (весь срок наблюдения).

Пример 3. Больная С.А.В., 52 года. Жалобы при поступлении на повышение температуры до 39-40°С; одышку при незначительной физической нагрузке, слабость, кашель с гнойной мокротой, интенсивный болевой синдром в грудной клетке слева с иррадиацией в верхнюю конечность. Клинический диагноз: диффузная мезотелиома плевры слева. При морфологическом исследовании (биопсия плевры) - злокачественная диффузная мезотелиома. Операция 21.10.2004 г. аргоноплазменный плевродез с интраоперационной фотодинамической терапией (фотодитазин 1,5 мг/кг; суммарная мощность облучения 400 Дж при плотности мощности 300 мВт/см2). Длительность операции 55 минут. При динамическом клиническом и рентгенологическом наблюдении отсутствие рецидивирования экссудативного плеврита 17 месяцев (весь срок наблюдения).




ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


Способ комбинированного лечения злокачественных опухолевых поражений плевры, сопровождающихся экссудативным плевритом, включающий проведение аргоноплазменной электрокоагуляции плевры, отличающийся тем, что процедуру производят при мощности 60-80 Вт и расходе аргона 2,0-2,4 л/мин, а в последующем дополнительно проводят интраоперационную фотодинамическую терапию с препаратом «фотодитазин» 0,8-1,5 мг/кг и излучением полупроводникового лазера длиной волны 662 нм, с плотностью мощности 300 мВт/см2 и суммарной дозой энергии 400 Дж.