СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПОСТТРАВМАТИЧЕСКОГО ИММУНОДЕФИЦИТА В ОСТРОМ ПЕРИОДЕ ТРАВМАТИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ГОЛОВНОГО МОЗГА

СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПОСТТРАВМАТИЧЕСКОГО ИММУНОДЕФИЦИТА В ОСТРОМ ПЕРИОДЕ ТРАВМАТИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ГОЛОВНОГО МОЗГА

RU (11) 2141325 (13) C1

(51) 6 A61K35/30 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 28.06.2007 - прекратил действие 

--------------------------------------------------------------------------------

(14) Дата публикации: 1999.11.20 
(21) Регистрационный номер заявки: 99103012/14 
(22) Дата подачи заявки: 1999.02.16 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 1999.02.16 
(45) Опубликовано: 1999.11.20 
(56) Аналоги изобретения: 1. SU 1623660 A1, 1991. 2. Горбунов В.И. и др. Иммунопатология травматической болезни головного мозга. - Ульяновск, 1996, с.51-63. 
(71) Имя заявителя: Заварзин Петр Жанович; Поляк Александр Исаакович; Беляевский Александр Дмитриевич; Хавинсон Владимир Хацкелевич 
(72) Имя изобретателя: Заварзин П.Ж.; Поляк А.И.; Беляевский А.Д.; Хавинсон В.Х. 
(73) Имя патентообладателя: Заварзин Петр Жанович; Поляк Александр Исаакович; Беляевский Александр Дмитриевич; Хавинсон Владимир Хацкелевич 
(98) Адрес для переписки: 344022, Ростов-на-Дону, пер.Нахичеванский, 29, РГМУ, патентный отдел 

(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПОСТТРАВМАТИЧЕСКОГО ИММУНОДЕФИЦИТА В ОСТРОМ ПЕРИОДЕ ТРАВМАТИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ГОЛОВНОГО МОЗГА 

Изобретение относится к медицине и может найти применение в нейротравматологии и нейрореаниматологии в комплексном лечении травматической болезни головного мозга. В курс общепринятой комплексной интенсивной терапии включают биорегулятор эпиталамин, который при тяжелой ЧМТ вводят эндолюмбально в дозе 20 мг, растворенного в 1,5-5 мл 10% раствора глюкозы в течение трех суток. После чего переходят на ежесуточное внутривенное введение 20 мг препарата в течение 7 суток через каждые 24 ч. Способ позволяет повысить эффективность лечения, снизить летальность, что достигается за счет восстановления нарушенной в результате травмы головного мозга нейрорегуляции иммуногенеза посредством модуляции гипоталамогипофизарной функции. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Изобретение относится к области медицины и найдет применение в комплексном лечении травматической болезни головного мозга (ТБГМ).

Причиной этой патологии является черепно-мозговая травма (ЧМТ).

Практический интерес работников органов здравоохранения к проблеме лечения тяжелой ЧМТ возрос в последние десятилетия в связи с резким увеличением количества и тяжести последствий, приводящих, зачастую, к инвалидизации пострадавших или к летальному исходу. Подавляющее большинство пострадавших - это люди в возрасте 20 - 50 лет, т.е. группа наиболее трудоспособного населения. Поэтому ЧМТ и ее последствия наносят обществу колоссальный моральный и материальный урон.

Основными методами лечения тяжелой ЧМТ являются нейрохирургические вмешательства и консервативная терапия, направленная на устранение и профилактику ближайших и отдаленных последствий ЧМТ.

При тяжелой ЧМТ в комплексной интенсивной терапии в качестве лекарственных средств применяют актовегин, нимодипин, сермион, кавинтон, трентал, инстенон, эуфиллин, ноотропил, церебролизин, оксибутират натрия, контрикал, трасилол, гордокс, тимусные гормоны, миелопид, АТФ, рибоксин, панангин, токоферола ацетат, перфторан, реополиглюкин и другие лекарственные средства. Применение этих препаратов способствует улучшению мозгового кровообращения и гемореологии, метаболизма клеток головного мозга, уменьшению отека-набухания головного мозга, блокированию повреждающего действия протеолитических ферментов и кининов.

Однако ТБГМ - это реакция всего организма на травму центральной нервной системы, характеризующаяся нарушением интегративно-регуляторной функции головного мозга и, как следствие - нарушением практически всех звеньев гомеостаза, в том числе и иммунной системы. В результате тяжелой ЧМТ поражаются отделы головного мозга (задние ядра гипоталамуса), осуществляющие центральную регуляцию иммуногенеза, что сказывается на тяжести течения ТБГМ и обусловливает развитие посттравматического иммунодефицита, являющегося главной причиной возникновения инфекционно-воспалительных, нейротрофических и аутоиммунных осложнений, наблюдающихся в 50 - 84% случаев тяжелой ЧМТ (Горбунов В. И., Лихтерман Л.Б., Ганнушкина И.В. "Иммунопатология травматической болезни головного мозга", Ульяновск, 1996; Ромоданов А.П., Лисяный Н. И. "Иммунореактивность при черепно-мозговой травме", Киев, 1991; Соколова Т. Ф. "Иммунореактивность организма при тяжелой черепно-мозговой травме": автореф. дис...канд.мед.наук. Челябинск, 1986).

Таким образом, иммунопатологические реакции, развивающиеся при тяжелой ЧМТ, делают актуальной проблему поиска средств и способов коррекции нарушений в системе иммунитета.

Проведенными исследованиями по научно-медицинской и патентной литературе выявлены различные способы лечения посттравматического иммунодефицита в остром периоде травматической болезни головного мозга.

Так в работе В.И. Горбунова, Л.Б. Лихтермана и И.В. Ганнушкиной под названием "Иммунопатология травматической болезни головного мозга" описан способ лечения этой патологии, предусматривающий применение тимусных гормонов - тималина, тимагена, Т-активина, левамизола, а также костномозгового иммуномодулятора миелопида, методов эфферентной терапии - гемосорбции и плазмафереза, ультрафиолетового облучения крови.

Из числа выявленных способов в качестве прототипа взят "Способ лечения бактериального осложнения тяжелой черепно-мозговой травмы" путем введения на 7 - 10 сутки после травмы, в период максимальной степени вторичного иммунодефицита, Т-активина 0,01 - 1,0 внутримышечно, в сочетании с метилурацилом 1,5 - 2 г перорально ежедневно в течение 10 суток на фоне основной комплексной терапии, как наиболее близкий по своей технической сущности. Однако этот способ обладает следующим недостатком - являясь, по сути, симптоматическим, он не устраняет этиологической причины развития посттравматического иммунодефицита при тяжелой ЧМТ - нарушения нейрорегуляции иммуногенеза вследствие поражения задних ядер гипоталамуса. Авт. свид. 1623660, кл. A 61 K 39/00, Бюл. N 4, 1991 г.

Целью настоящего изобретения является восстановление нарушенной в результате ЧМТ нейрорегуляции иммуногенеза и за счет этого достижение более стойкого клинического эффекта. Эта цель достигается путем включения в комплекс общепринятой комплексной интенсивной терапии тяжелой ЧМТ пептидного биорегулятора эпиталамина, разработанного С-кт Петербургским Институтом биорегуляции и геронтологии, центральный механизм действия которого на уровне промежуточного мозга позволяет осуществлять патогенетическую терапию нарушений центральных механизмов регуляции иммуногенеза путем модуляции гипоталамо-гипофизарной функции.

Способ осуществляют следующим образом.

У пострадавшего в остром периоде тяжелой ЧМТ, практически с первых суток после поступления в стационар, осуществляют струйное внутривенное введение эпиталамина в дозе 20 мг в 10,0 - 20,0 мл 0,9% раствора хлорида натрия или 40% раствора глюкозы троекратно в первые трое суток (через каждые 8 часов) с последующим однократным введением 20 мг через каждые 24 часа в течение 9 суток при ушибе мозга средней тяжести. При тяжелой ЧМТ осуществляют эндолюмбальное введение эпиталамина. Метод эндолюмбального введения эпиталамина представляет собой пункцию спинномозгового канала на уровне L4-L5 с помощью стандартной иглы для люмбальной пункции по общепринятой методике для больных, находящихся в положении лежа (с максимально выгнутой спиной) в условиях строгой стерильности. При попадании в спинномозговой канал и извлечении из него до 10 мл ликвора (самотеком в градуированную пробирку), через эту иглу в спинномозговой канал вводится 5 мл 10% раствора глюкозы, в которой растворено 20 мг эпиталамина. Следует отметить, что количество растворителя при необходимости можно сократить до 1,5 - 2,0 мл. Для большего удобства можно использовать катетеризацию спинномозгового канала, для чего через иглу проводят трубку для катетеризации эпидурального пространства таким же образом, как и при субарахноидальной (спинномозговой) анестезии. На место пункции и катетеризации накладывается асептическая повязка, смена которой и обработка места катетеризации производится спиртовым раствором бриллиантового зеленого, осуществляется не реже 2-х раз в сутки. Катетер фиксируется к коже пластырем у места пункции, а в противоположный конец его вводится инъекционная игла для введения препарата. Эндолюмбальное введение эпиталамина производится в дозе 20 мг однократно с интервалом в 24 часа в течение первых трех суток с последующим переходом на внутривенное ежесуточное введение 20 мг препарата в течение 7 суток через каждые 24 часа.

Способ подтверждается следующими примерами:

Пример 1. Больная У. , 50 лет, 29.07.98 г. поступила в крайне тяжелом состоянии в отделение реанимации на 3 сутки после автоаварии.

Объективно: кома II ст, зрачки сужены, фотореакция и корнеальный рефлекс - очень вялые, арефлексия кожных и сухожильных рефлексов, симптом Бабинского - с обеих сторон, децеребрация, гормеотония. Дыхание - поверхностное с ЧДД = 12 в мин, Sat O2 = 62%, в легких - ослабленное над всей поверхностью дыхание. АД = 100/70 мм рт.ст., пульс - слабого наполнения, 128 уд./мин., ЦВД = +3 см вод.ст.

На краниограмме - данные за вдавленные перелом лобно-теменной кости слева. На КТ головного мозга - субдуральная гематома, внутримозговая гематома, размером 3,4 х 4,8 см с прорывом в боковой желудочек слева, очаг ушиба с геморрагическим пропитыванием 6,2 х 4,8 х 7,5 см в лобно-теменно-височной долях слева, множественные небольшие контузионные очаги с геморрагическим пропитыванием базальных структур, в том числе и в стволе мозга, сдавление цистерн и желудочков мозга, выраженный отек головного мозга, смещение срединных структур слева направо на 4,1 мм. На R-грамме легких - усиление легочного рисунка. Глазное дно - застойные диски. Температура 39,6oC.

Диагноз: Тяжелая открытая проникающая ЧМТ. Ушиб преимущественно левого полушария мозга тяжелой степени и ствола мозга. Вдавленный перелом костей свода с переходом на основание черепа, субдуральная и внутримозговая гематома слева с прорывом в боковой желудочек.

В общем анализе крови - Hb - 84 г/л, эритроциты - 3,1 109/л, лейкоциты - 12,8 109/л, ю-4, п-28, с-42, м-12, л-14%, СОЭ-58 мм/ч. Со стороны КОС отмечался декомпенсированный газовый ацидоз, в биохимии крови - гипотоническая дегидратация с клеточной гипергидратацией (Na+ = 123 мэв, K+ = 3,1 мэв). При иммунологическом обследовании крови T-лимфоцитов 28% - 0,426 109/л; B-лимфоцитов - 8,6% - 0,220 109/л; СД4-Тх - 0,710 109/л; СД8-Тс - 0,096 109/л; Ig G - 7,41 г/л.

Через 3 часа после поступления выполнено оперативное вмешательство - ПХО вдавленного перелома, удаление костных отломков, субдуральной и внутримозговой гематом, мозгового детрита.

Пострадавшей проводилась комплексная интенсивная терапия, включавшая экстренную трахеостомию и ВВЛ в режиме вспомогательно-принудительной вентиляции легких с Fi O2 = 25%, ампиокс, гентамицин, реополиглюкин, поляризующие смеси, эссенциале, кокарбоксилазу, актовегин, панангин, гордокс, пиридоксина гидрохлорид, аскорбиновую кислоту, дексазон, альбумин 10% и 20%, гемостатики, плазму, отмытые эритроциты, аминокислотные смеси, нимотоп, рибоксин, АТФ, унитиол, токоферола ацетат, ретаболил, эуфиллин, дофамин, трентал, ницерголин, оксибутират Na, глюферал, клофелин, дроперидол, димедрол, тималин - 20 мг/сут, хлористый кальций, с момента поступления начато эндолюмбальное введение эпиталамина описанным способом.

Состояние прогрессивно улучшалось. На 7 сутки после травмы отмечен выход из комы в сопор, полный регресс центрогенной ОДН, в связи с чем прекращена ВВЛ. В легких - жестковатое дыхание, сухие проводные хрипы. Температура тела - 36,9 - 37,1oC. В анализе крови - лейкоцитов 7,6 109/л, СОЭ - 18 мм/час. При иммунологическом исследовании крови (на 7 сутки после поступления) - T-лимфоцитов - 46,4% - 1,180 109/л, B-лимфоцитов - 14% - 0,321 109/л, СД4-Тх - 0,774 109/л, СД-8-Тс - 0,196 109/л; Ig G - 9,89 г/л.

14.08.98 г. (15 сутки после поступления) - оглушение II ст. Температура 36,9oC. Респираторных нарушений нет, удалена трахеостомическая канюля. В легких - жестковатое дыхание, хрипов нет. В анализе крови - лейкоцитов - 7,2 109/л; СОЭ - 18 мм/час. В иммунограмме; T-лимфоцитов - 58% - 1,3 109/л; B-лимфоцитов - 14% - 0,321 109/л; СД4-Тх - 0,760 109/л; СД8-Тс - 0,300 109/л; уровень Ig G - 10,0 г/л.

В дальнейшем состояние пострадавшей улучшалось очень медленно. Проведено 10 дискретных плазмоферезов с лазерным облучением крови и ЭДО гипохлоритом Na, проведено 10 сеансов ГБО. Больная переведена из реанимационного отделения 29.08.98 г. в нейрохирургическое отделение, т.е. на 33 сутки после травмы.

При переводе в иммунограмме: T-лимфоцитов - 60,3% - 1,356 109/л; B-лимфоцитов - 13,5% - 0,315 109/л; СД4-Тх - 0,800 109/л; СД8-Тс - 0,320 109/л; уровень Ig G - 11,26 г/л.

Пример 2. Больной Т., 23 лет, 05.11.98 г. поступил в крайне тяжелом состоянии в отделение реанимации через 1 час после автоаварии.

Объективно: кома I ст, зрачки сужены, фотореакция и корнеальный рефлекс - вялые, гемипарез слева, симптом Бабинского - с обеих сторон, децеребрация, гормеотония. Дыхание - поверхностное с ЧДД = 28 в мин, Sat O2 = 76%, в легких - жесткое над всей поверхностью дыхание. АД = 160/90 мм рт.ст., пульс - сильного наполнения, 78 уд./мин, ЦВД = +10 см вод. ст.

На краниограмме - данных за травматические повреждения костей черепа нет. На КТ головного мозга - очаг ушиба с геморрагическим пропитыванием 5,3 х 2,9 х 3,4 см в лобно-теменно-височной долях справа, множественные небольшие контузионные очаги с геморрагическим пропитыванием базальных структур, в том числе в гипоталамусе и стволе мозга, умеренное сдавление цистерн и желудочков мозга, отек головного мозга, смещение срединных структур справа налево на 2,1 мм. На R-грамме легких - усиление легочного рисунка. Глазное дно - застойные диски. Температура 37,1oC.

Диагноз: Тяжелая закрытая ЧМТ. Ушиб преимущественно правого полушария мозга тяжелой степени и ствола мозга, субарахноидальное кровоизлияние, отек-набухание головного мозга.

В общем анализе крови - Hb - 160 г/л, эритроциты - 6,8 109/л, лейкоциты - 12,9 109/л, п-32, с-48, м-6, л-14%, СОЭ - 21 мм/ч. Со стороны КОС отмечался декомпенсированный газовый алкалоз, в биохимии крови - гипертоническая дегидратация (Na+ = 150 мэв, K+ = 4,6 мэв). При иммунологическом обследовании крови T-лимфоцитов 29,6% - 0,438 109/л; B-лимфоцитов - 9,2% - 0,236 109/л; СД4-Тх - 0,840 109/л; СД8-Тс - 0,102 109/л; Ig G - 7,49 г/л.

Пострадавшему проводилась комплексная интенсивная терапия, включавшая экстренную трахеостомию и ВВЛ в режиме вспомогательно-принудительной вентиляции легких с Fi O2 = 10%, роцефин, реополиглюкин, поляризующие смеси, эссенциале, кокарбоксилазу, актовегин, панангин, гордокс, пиридоксина гидрохлорид, аскорбиновую кислоту, альбумин 10% и 20%, гемостатики, плазму, отмытые эритроциты, аминокислотные смеси, нимотоп, рибоксин, АТФ, унитиол, токоферола ацетат, ретаболил, эуфиллин, дофамин, трентал, ницерголин, оксибутират Na, глюферал, клофелин, дроперидол, димедрол, миелопид - 0,06 г/сут, хлористый кальций, с момента поступления начато эндолюмбальное введение эпиталамина описанным способом.

Состояние прогрессивно улучшалось. На 5 сутки после травмы отмечен выход из комы в сопор, полный регресс центрогенной ОДН, в связи с чем прекращена ВВЛ. В легких - слегка ослабленное дыхание в нижних отделах, хрипов нет. Температура тела - 36,9 - 37,6oC. В анализе крови - лейкоцитов 8,1 109/л, СОЭ - 16 мм/час. При иммунологическом исследовании крови (на 7 сутки после поступления) T-лимфоцитов - 44,9% - 1,060 109/л, B-лимфоцитов - 16% - 0,336 109/л, СД4-Тх - 0,756 109/л, СД8-Тс - 0,200 109/л; Ig G - 9,62 г/л.

20.11.98 г. (15 сутки после поступления) - оглушение I ст. Температура 36,7oC. Респираторных нарушений нет, удалена трахеостомическая канюля. В легких - жестковатое дыхание, хрипов нет. В анализе крови - лейкоцитов - 8,0 109/л; СОЭ - 18 мм/час. В иммунограмме: T-лимфоцитов - 56% - 1,29 109/л; B-лимфоцитов - 14% - 0,312 109/л; СД4-Тх - 0,774 109/л; СД8-Тс - 0,308 109/л; уровень Ig G - 10,2 г/л.

В дальнейшем состояние больного постепенно улучшалось. Проведено 10 дискретных плазмоферезов с лазерным облучением крови, 10 сеансов ГБО. Больной переведен из реанимационного отделения 30.11.98 г. в нейрохирургическое отделение, т.е. на 25 сутки после травмы.

При переводе в иммунограмме: T-лимфоцитов - 58,9% - 1,348 109/л; B-лимфоцитов - 14,1% - 0,327 109/л; СД4-Тх - 0,846 109/л; СД8-Тс - 0,330 109/л; уровень Ig G - 11,00 г/л.

Преимущество предлагаемого способа по сравнению с прототипом состоит в том, что введение эпиталамина эндолюмбально, т.е. непосредственно в церебро-спинальную жидкость, обеспечивает самый быстрый транспорт к клеткам-мишеням эпифизарно-гипоталамической области головного мозга, минуя предсистемный метаболизм, что способствует оптимизации и повышению эффективности действия эпиталамина на восстановление механизмов нейрорегуляции иммуногенеза, нарушенных в результате тяжелой ЧМТ. 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



Способ лечения посттравматического иммунодефицита в остром периоде травматической болезни головного мозга, предусматривающий медикаментозную терапию, отличающийся тем, что в курс общепринятой комплексной интенсивной терапии включают биорегулятор эпиталамимин, который при тяжелой ЧМТ вводят эндолюмбально в дозе 20 мг, растворенного в 1,5 - 5 мл 10% раствора глюкозы в течение трех суток, после чего переходят на ежесуточное внутривенное введение 20 мг препарата в течение 7 суток через каждые 24 ч.