СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА

СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА


RU (11) 2285441 (13) C2

(51) МПК
A61B 3/113 (2006.01) 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 18.07.2007 - может прекратить свое действие 

--------------------------------------------------------------------------------

Документ: В формате PDF 
(14) Дата публикации: 2006.10.20 
(21) Регистрационный номер заявки: 2004138629/14 
(22) Дата подачи заявки: 2004.12.29 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2004.12.29 
(43) Дата публикации заявки: 2006.06.10 
(45) Опубликовано: 2006.10.20 
(56) Аналоги изобретения: ЧИГАЛЕЙЧИК Л.А. Функциональная организация координорованных движений глаз и головы в норме и при болезни Паркинсона - автореф. дисс., М., 2001, с.3-25. RU 2146494 С1, 20.03.2000. RU 2202939 С2, 27.04.2003. WO 03066162 А, 14.08.2003. БАЗИЯН Б.Х., ДМИТРИЕВ И.Э. Программно-аппаратурный комплекс для изучения координации движений глаз, головы и руки
человека - Журнал высшей нервной деятельности, 1996, 46, с.396-398. MOCHIZUKI et al. Recovery function of and effects of hyperventilation on somatosensory evoked high-frequency oscillation in Parkinson s disease - Neurosci Res Aug; 2003, 46(4):485-492.

(72) Имя изобретателя: Котов Сергей Викторович (RU); Турбина Лидия Григорьевна (RU); Богданов Ринат Равилевич (RU); Шульговский Валерий Викторович (RU); Латанов Александр Васильевич (RU); Напалков Дмитрий Анатольевич (RU); Кузнецов Юрий Борисович (RU); Ратманова Патриция Олеговна (RU) 
(73) Имя патентообладателя: Государственное учреждение Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского (МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского) (RU); Биологический факультет МГУ им. М.В. Ломоносова (RU) 
(98) Адрес для переписки: 129110, Москва, ул. Щепкина, 61/2, МОНИКИ, патентная группа 

(54) СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА
Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии. В способе диагностики эффективности лечения болезни Паркинсона, включающем электрофизиологические исследования, исследование проводят при неподвижном положении головы пациента с фиксацией его взора на центральном и периферических зрительных стимулах. Периферические стимулы переключают случайным образом через различные промежутки времени. Регистрируют саккадические движения глаз и измеряют их латентные периоды. При этом периферические зрительные стимулы размещают вокруг центрального - диаметрально противоположно. Длительность экспозиции центрального зрительного стимула устанавливают равной 700-1000 мс, а периферических - 1000-1300 мс. Переключение зрительных стимулов осуществляют тремя блоками. В первом блоке периферический стимул представляют с интервалом 50-500 мс после выключения центрального зрительного стимула, во втором - сразу после выключения центрального зрительного стимула, в третьем блоке периферический стимул предъявляют до выключения центрального зрительного стимула с перекрытием 50-500 мс. По результатам определяют среднее значение латентного периода. Исследование проводят до лечения и в ходе лечения или изменения дозы лекарственного препарата и при уменьшении среднего значения латентного периода саккадических движений глаз диагностируют эффективность лечения. Способ позволяет повысить достоверность диагностики, что достигается за счет использования режима предъявления стимулов. 5 ил.




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Изобретение относится к медицине и может быть использовано для подбора лекарственных средств при лечении болезни Паркинсона и контроля эффективности лечения в лечебно-профилактических учреждениях неврологического профиля.

Болезнь Паркинсона (БП) клинически характеризуется проявлением симптомокомплекса, сочетающего наличие гипокинезии, тремора, ригидности и постуральной неустойчивости. Проблема заключается в том, что клиника болезни проявляется, когда погибает около 50-60% клеток черной субстанции, которые вырабатывают дофамин, недостаток этого медиатора приводит к развитию заболевания. В связи с появлением ряда лекарственных средств, которые по данным литературы обладают нейропротективными свойствами при болезни Паркинсона (ряд агонистов дофаминовых рецепторов, в том числе пирибедил), возникает проблема ранней диагностики и лечения с применением указанных средств. Препараты леводопы, наиболее часто используемые для лечения болезни Паркинсона, высокоэффективны в пределах так называемого "медового месяца терапии", по истечении которого появляются достаточно серьезные осложнения в виде флюктуаций, дискинезий и др. К тому же, назначая противопаркинсонические средства (ППС), следует исходить из того, что фармакотерапия планируется на многие годы (практически на всю оставшуюся жизнь). Следовательно, современная стратегия терапии должна оптимально обеспечивать двигательную активность пациентов и предупреждать раннее появление побочных эффектов.

Эффективность лечения паркинсонизма зависит от индивидуальной чувствительности к ППС. В настоящее время принята тактика постепенного, в течение не менее 3-4-недельного срока подбора дозы, причем начинают с заведомо субпороговых доз. В дальнейшем дозу повышают до порога эффекта и устанавливают индивидуальную эффективную дозу в пределах терапевтического окна ("Экстрапирамидные расстройства, руководство по диагностике и лечению" под ред. В.Н.Штока, И.А.Ивановой-Смоленской, О.С.Левина, М.: "МЕДпресс-информ", 2002, стр.95-120).

Клинический метод имеет ряд недостатков, главный из которых - субъективность мнения отдельно взятого специалиста, не подкрепленного инструментально-лабораторными данными. Субъективность клинических оценок усугубляется высоким порогом распознавания признаков заболевания (первые признаки болезни Паркинсона распознаются сенсорными системами человека, когда произошла гибель 50-60% нейронов черной субстанции).

С учетом вышеизложенного в настоящее время большое значение придается разработке инструментальных методов контроля эффективности терапии.

Ведущей на биохимическом уровне является методика нейровизуализации транспорта дофамина, а следовательно, и оценка эффективности работы нейронов черной субстанции - однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT) и Позитронная эмиссионная томография. При этом для визуализации используются лиганды метаболизма дофамина - фтор 18 фтордопа ([18F]DOPA) и концентрации переносчика дофамина - йод 123 (2 -карбоксиметокси-3 [4-йодфенил]тропан [123-I] -CIT) и фтор 18 (2 -карбоксиметокси-З тропан[18F]CFT) (The Journal of the American Medical Association (JAMA), April 3, 2002 - Vol 287, №13).

Использование этой методики показало, что если клиническая картина заболевания появляется при гибели 40-60% нейронов черной субстанции, то дальнейшее прогрессирование заболевания при БП характеризуется снижением ежегодно захвата выше описанных выше веществ на 6-13%, тогда как у здоровых пациентов это снижение за 1 год составляет 0-2,5%. То есть нигральная дегенерация у пациентов, страдающих БП, происходит в 8-10 раз быстрее. Основным, существенно ограничивающим использование этого метода, фактором является высокая себестоимость.

Наиболее близким является способ определения эффективности лечения болезни Паркинсона, включающий электрофизиологические исследования при неподвижном положении головы пациента с фиксацией взора пациента на зрительных стимулах, переключаемых случайным образом через различные промежутки времени, с регистрацией саккадических движений глаз, электроокулографических сигналов, определение латентных периодов, регистрацию саккадических движений глаз и движения головы производят с помощью программно-аппаратурного комплекса "Взор" (Чигалейчик Л.А. Функциональная организация координированных движений глаз и головы в норме и при болезни Паркинсона / Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 2001, с.27).

Недостатками известного способа является то, что он более сложный и трудоемкий, так как для получения значимых отличий исследуется три параметра - движения глаз, руки и головы; этот способ предусматривает использование программно-аппаратурного комплекса "Взор", устройство которого не является общепринятым стандартом электрофизиологического оборудования. Данная методика предусматривает последовательное предъявление стимулов только по горизонтали; стимулы предъявляются сначала все вправо, а затем все влево, что не позволяет выявить достоверных отличий параметров саккадический движений глаз на ранних стадиях заболевания. Кроме того, стимулы подаются оператором вручную. Данную методику невозможно сочетать с регистрацией электроэнцефалограммы и вызванных потенциалов головного мозга пациента ввиду того, что на голове располагаются датчики движения.

Задачей предлагаемого изобретения является устранение указанных недостатков за счет исследования движений глаз, которое реализовано с использованием стандартного электрофизиологического оборудования с незначительными добавлениями (светодиодная панель), при этом в предложенной методике возможно предъявление стимулов в любом направлении, причем все стимулы подаются в случайном порядке в четырех направлениях. Все исследования являются автоматизированными. В предлагаемой методике используются 3 схемы зрительной стимуляции. Использование сложных паттернов зрительной стимуляции позволяет выявить особенности корковой локализации процессов зрительно-пространственного внимания, вероятностного прогнозирования и произвольного торможения, участвующих в генерации саккадических движений глаз. Точность предлагаемой методики выше за счет предъявления стимулов согласно программе автоматизированного эксперимента. За счет большего количества предъявляемых стимулов достигается большая статистическая достоверность результатов.

Кроме того, предлагаемая методика позволяет проводить одновременную регистрацию электроэнцефалограммы (ЭЭГ), вызванных потенциалов (ВП) и, следовательно, проводиться в соответствующих кабинетах клиник.

Для этого в способе диагностики эффективности лечения болезни Паркинсона, включающем электрофизиологические исследования при неподвижном положении головы пациента с фиксацией взора пациента на центральном и периферических зрительных стимулах, причем последних переключаемых случайным образом через различные промежутки времени, с регистрацией саккадических движений глаз, измерение латентных периодов, предложено периферические зрительные стимулы размещать вокруг центрального диаметрально противоположно. При этом длительность экспозиции центрального зрительного стимула устанавливать равной 700-1000 мс, а периферических - 1000-1300 мс, причем переключение зрительных стимулов осуществлять тремя блоками. В первом блоке периферический стимул предъявлять с интервалом 50-500 мс после выключения центрального зрительного стимула, во втором - сразу после выключения центрального зрительного стимула, в третьем блоке периферический стимул предъявлять до выключения центрального зрительного стимула с перекрытием 50-500 мс. По результатам определять среднее значение латентного периода, исследования проводить до лечения и в ходе лечения или изменения дозы лекарственного препарата и при уменьшении среднего значения латентного периода саккадических движений глаз диагностировать эффективность лечения.

На фиг.1 представлена запись саккадического движения глаз, выполненная с применением электроокулографической методики: на фиг.2 - представлена динамика изменения латентных периодов саккадических движений глаз в процессе лекарственной терапии пирибедилом (пример 1); на фиг.3 - динамика изменения средних значений латентных периодов (ЛП) саккадических движений глаз при лечении пирибедилом (пример 2); на фиг.4 - динамика изменения средних значений латентных периодов (ЛП) саккадических движений глаз при лечении пирибедилом (пример 3); на фиг.5 - динамика изменения средних значений латентных периодов (ЛП) саккадических движений глаз при лечении пирибедилом (пример 4).

Способ осуществляется следующим образом.

Во время обследования пациент находится в затемненной, звукоизолированной, экранированной камере в положении сидя. Кресло оборудовано подголовником, исключающим движения головы. Саккадические движения глаз регистрируют согласно монокулярной электроокулографической методике. Для регистрации горизонтальных саккадических движений глаз чашечковые электроды диаметром 10 миллиметров накладывают у наружного (височного) и внутреннего (у переносицы) краев правого и левого глаза. Для регистрации вертикальных саккадических движений глаз чашечковые электроды накладывают у верхнего (над бровью) и нижнего краев правого и левого глаза. Нулевой электрод размещают в точке Fz. При регистрации электроокулограммы используют постоянную времени 1.5 с. Аналого-цифровое преобразование производят с частотой 512 Гц.

Для автоматизированного предъявления стимулов и регистрации электроокулограммы используется комплексная экспериментальная установка под контролем интегрированной системы "CONAN". Регистрирующий блок установки включает 17-канальный электроэнцефалограф "Nihon Kohden" ME-175Е (Япония), аналого-цифровой преобразователь L-154 (L-CARD, Россия), а также IBM-совместимый персональный компьютер. В качестве стимулирующего блока используется светодиодная панель.

Для зрительной стимуляции используют известную функциональную схему (Диссертация на соискание степени кандидата технических наук 1999 г. Кузнецов Ю.Б. Стр.69-78), в которой 5 красных светодиодов (АЛ 307 AM с диаметром 3 мм, составляющие 18' зрительного поля; сила света 0,1-0,15 мкд при I=10 мА; длина волны 0,62-0,7 мкм), расположенных в плоскости светодиодной панели.

Один из светодиодов используется в качестве центрального фиксационного стимула, другие - в качестве периферических стимулов. Центральный фиксационный стимул находится на расстоянии 57 см от глаз пациента. Периферические стимулы расположены справа и слева, сверху и снизу на расстоянии 7° относительно центрального фиксационного стимула. Длительность экспозиции центрального фиксационного стимула варьирует от 700 до 1000 мс, а периферических стимулов - от 1000 до 1300 мс (с шагом 10 мс).

В обследовании используют 3 блока предъявления зрительных стимулов:

I блок - периферический стимул предъявляется после выключения центрального фиксационного стимула с интервалом 50-500 мс;

II блок - периферический стимул предъявляется сразу после выключения центрального фиксационного стимула;

III блок - периферический стимул предъявляется до выключения центрального фиксационного стимула с перекрытием 50-500 мс.

Стимулы предъявляются бинокулярно, положение периферических стимулов меняется в случайном порядке. Пациента инструктируют фиксировать взор на центральном фиксационном стимуле, а при появлении периферического стимула - как можно быстрее и точнее переместить взор в его направлении. Временной интервал между сменой стимулов (выключением периферического и включением центрального фиксационного стимула) изменяется случайным образом в заданных пределах, препятствуя образованию рефлекса на время. Зрительные стимулы предъявляют тремя блоками, по 200 периферических стимулов в каждом. В паузе между блоками пациенту предлагают отдохнуть.

Обработку электроокулограммы проводят с использованием интегрированной системы "CONAN". В отобранных безартефактных реализациях определяют латентные периоды и длительность саккадических движений глаз, выполненных к периферическим стимулам. Латентным периодом считают период времени от момента включения периферического стимула до начала саккады. Длительность саккадических движений глаз определяется как период времени между началом саккады и ее завершением (фиг.1). В том случае, когда для достижения зрительной цели выполняется не одна, а несколько, следующих друг за другом саккад меньшей амплитуды (мультисаккадность), определяют латентный период первой саккады и общее время, необходимое для достижения глазом зрительной цели (длительность). Также подсчитывают процент мультисаккад относительно общего количества саккадических движений глаз, выполненных в ходе обследования.

ЛП - латентный период саккады; Т - длительность саккады.

Далее для каждой схемы предъявления зрительных стимулов статистически сравнивают значения латентных периодов и длительности саккадических движений глаз до начала лечения и в ходе лечения. Для оценки различий между выборками используют критерий Вилкоксона. Определяют средние значения, ошибку среднего.

Латентные периоды и длительность саккадических движений глаз у пациентов, страдающих болезнью Паркинсона, до лечения достоверно больше, чем соответствующие показатели у возрастной нормы. Увеличение длительности саккадических движений глаз в основном связано с тем, что для достижения зрительной цели у пациентов с болезнью Паркинсона в большем проценте случаев выполняется несколько следующих друг за другом саккад меньшей амплитуды (мультисаккадность). В ходе лечения пирибедилом (препаратом из группы агонистов дофаминовых рецепторов) данные показатели уменьшаются.

Обследования проводят до начала лечения, а также при каждом повышении дозы препарата. Для более тщательного титрования дозы рекомендуется повышать ее постепенно, с 2-3 обследованиями в промежутках между увеличением дозы. По результатам обследования сроят кривые зависимости средних значений параметров саккадических движений глаз, позволяющие клиницисту наглядно представить успешность хода лечения и избежать субъективной оценки клинической картины заболевания.

Несмотря на то, что для контроля лекарственной терапии используется комплекс показателей, наиболее чувствительным маркером изменения состояния пациента в ходе лечения является динамика изменения латентных периодов саккадических движений глаз.

Так, на фиг.2 представлена динамика изменения латентных периодов саккадических движений глаз в процессе лекарственной терапии пирибедилом. Исходное среднее значение латентных периодов составляет 310 мс. С увеличением дозы препарата латентные периоды снижаются и при достижении дозы пирибедила 150 мг/сутки значения латентных периодов саккадических движений глаз входят в диапазон, характерный для возрастной нормы. Это позволяет предположить, что для данного пациента используемая доза препарата является оптимальной. Данный вывод подтверждается и клиническими тестами.

Таким образом, исследование параметров саккадических движений глаз может быть применено в клинической практике в ходе лечения пациентов для оценки эффективности действия лекарственных препаратов и существенно облегчает принятие специалистом решений по изменению хода лечения.

Пример 1.

Пациент Т. Диагноз - "Болезнь Паркинсона смешанная форма с преимущественным поражением правых конечностей I стадия (по Хен-Яр)", по полученным исходным данным с помощью предлагаемой методики на фиг.2 можно видеть увеличение латентных периодов. Данной пациентке проводился подбор адекватной дозировки, на фиг.2 представлена динамика изменения латентных периодов саккадических движений глаз в процессе лекарственной терапии пирибедилом. Исходное среднее значение латентных периодов составляет 310 мс. С увеличением дозы препарата среднее значение латентных периодов снижается и при достижении дозы пирибедила 150 мг/сутки среднее значение латентных периодов саккадических движений глаз входят в диапазон, характерный для возрастной нормы. Это позволяет предположить, что для данного пациента используемая доза препарата является оптимальной. Данный вывод подтверждается и клиническими тестами.

Пример 2.

Пациент А. Диагноз - "Болезнь Паркинсона смешанная форма с преимущественным поражением правых конечностей I стадия (по Хен-Яр)". По исходным данным, полученным с помощью предлагаемой методики, на фиг.3 отмечаем увеличение среднего значения латентных периодов (270 мс). На фоне проводимой терапии отмечается постепенное уменьшение среднего значения латентных периодов, что говорит о эффективности проводимой терапии. Что также подтверждается клиническими методами.

Пример 3.

Пациент О. Диагноз - "Болезнь Паркинсона смешанная форма с преимущественным поражением правых конечностей III стадия (по Хен-Яр) постуральные расстройства". В данном примере также при первичном обследовании отмечается увеличение среднего значения латентных периодов, характерных для данного заболевания (294 мс) (Фиг.4) На фоне терапии также отмечаем уменьшение среднего значения латентных периодов, что соотносится с клинической картиной.

Пример 4.

Пациент Н. Диагноз - "Болезнь Паркинсона смешанная форма с преимущественным поражением правых конечностей II стадия (по Хен-Яр)". При первичном обследовании отмечаем увеличение латентных периодов (224 мс) (Фиг.5), на фоне терапии 50 мг/сут с помощью пирибедила отмечаем уменьшение среднего значения латентных периодов (201 мс), при дальнейшем увеличении дозы до 150 мг/сут к концу 1 мес терапии отмечаем уменьшение среднего значения латентных периодов до 195 мс. Тем не менее через 15 недель терапии на фоне приема той же дозировки лекарственного средства (пирибедил 150 мг/сут) продолжительность среднего значения латентных периодов возвращается к исходному уровню (225 мс), что говорит о прогрессировании заболевания и неэффективности проводимой терапии (необходимо или повышать дозировку, или менять препарат). При этом по клинической картине отмечалось незначительное утяжеление симптоматики.

Результатом данного изобретения является возможность подбора адекватной терапии противопаркинсоническими препаратами под контролем объективных методов исследования, тем самым исключив субъективный фактор, по полученным данным можно судить более точно о том, чувствителен ли организм данного пациента к лекарству или нет. В результате данная методика позволяет подбирать минимально эффективную дозу лекарственного препарата, тем самым предупреждая развитие неизбежных с течением времени описанных выше осложнений.

Описанные способ контроля эффективности лечения болезни Паркинсона и устройство для его реализации опробованы авторами при обследовании и лечении пациентов с болезнью Паркинсона, что позволило подобрать минимально эффективную дозировку лекарственного препарата.




ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


Способ диагностики эффективности лечения болезни Паркинсона, включающий электрофизиологические исследования при неподвижном положении головы пациента с фиксацией взора пациента на центральном и периферических зрительных стимулах, переключение последних случайным образом через различные промежутки времени с регистрацией саккадических движений глаз, измерение латентных периодов, отличающийся тем, что периферические зрительные стимулы размещают вокруг центрального диаметрально противоположно, при этом длительность экспозиции центрального зрительного стимула устанавливают равной 700-1000 мс, а периферических - 1000-1300 мс, причем переключение зрительных стимулов осуществляют тремя блоками, в первом блоке периферический стимул предъявляют с интервалом 50-500 мс после выключения центрального зрительного стимула, во втором - сразу после выключения центрального зрительного стимула, в третьем блоке периферический стимул предъявляют до выключения центрального зрительного стимула за 50-500 мс, по результатам определяют среднее значение латентного периода, исследования проводят до лечения и в ходе лечения или изменения дозы лекарственного препарата и при уменьшении среднего значения латентного периода саккадических движений глаз диагностируют эффективность лечения