КОМПОЗИЦИОННЫЙ МАТЕРИАЛ ДЛЯ ЗАМЕЩЕНИЯ КОСТНОЙ ТКАНИ

КОМПОЗИЦИОННЫЙ МАТЕРИАЛ ДЛЯ ЗАМЕЩЕНИЯ КОСТНОЙ ТКАНИ


RU (11) 2122437 (13) C1

(51) 6 A61L27/00, A61F2/28 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 17.10.2007 - прекратил действие 

--------------------------------------------------------------------------------

(14) Дата публикации: 1998.11.27 
(21) Регистрационный номер заявки: 96120126/14 
(22) Дата подачи заявки: 1996.10.08 
(45) Опубликовано: 1998.11.27 
(56) Аналоги изобретения: SU 1331501 A, 23.08.87. DE 3730298 A, 24.03.88. RU 2053733 C1, 10.02.96. RU 2062622 C1, 27.06.96. 
(71) Имя заявителя: Балин Виктор Николаевич; Иорданишвили Анрей Константинович; Ковалевский Александр Мечиславович; Арсеньев Павел Александрович; Саратовская Наталья Владимировна; Старков Алексей Михайлович 
(72) Имя изобретателя: Балин Виктор Николаевич; Иорданишвили Анрей Константинович; Ковалевский Александр Мечиславович; Арсеньев Павел Александрович; Саратовская Наталья Владимировна; Старков Алексей Михайлович 
(73) Имя патентообладателя: Балин Виктор Николаевич; Иорданишвили Анрей Константинович; Ковалевский Александр Мечиславович; Арсеньев Павел Александрович; Саратовская Наталья Владимировна; Старков Алексей Михайлович 

(54) КОМПОЗИЦИОННЫЙ МАТЕРИАЛ ДЛЯ ЗАМЕЩЕНИЯ КОСТНОЙ ТКАНИ 
Изобретение относится к медицине, а именно к резорбируемым композиционным материалам для остеопластики, в частности для заполнения обширных полостей и дефектов в кости. Предлагаемый материал содержит хондроитинсульфат (ХС), фосфаты кальция - гидроксилапатит (ГА) в виде гранул до 1,5 - 2,0 мм и порошок бета-трикальцийфосфата (ТКФ) с диаметром частиц не выше 50 мкм, при этом порошки хондроитинсульфата и коллагена с диаметром частиц до 50 мкм и 2%-ный раствор коллагена в количестве 1 об.ч. раствора на 2 об.ч. смеси используемых порошков и гранул, причем ГА, ТКФ, коллаген и ХС брались в соотношении 12-20:6-12:30-40:34-38 мас.ч. Данным изобретением достигается ускорение восстановления целости структуры и функциональных свойств костной ткани. 1 табл. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Изобретение относится к области медицины, а именно к резорбируемым композиционным материалам для остеопластики, в частности для заполнения обширных полостей и дефектов в кости.
Известны композиционные материалы на базе неорганических фосфатов кальция и коллагена для замещения утраченной костной ткани:

По А. С. СССР SU-1331501 (1983) (A 61 F 2/28) известен композиционный материал, содержащий порошки гидроксилапатита кальция или бета-трикальцийфосфата, коллагена, антибиотика и воды, взятых в соотношении 60:30:10:10 мас. ч. Материал также содержит припой, каковым является циакрин или кетгут, взятый в количестве до 4% от массы композиции. Материал предназначается для внутрикостной имплантации. Материал обладает рядом недостатков. К их числу относятся следующие:

- материал содержит чужеродные для организма вещества (циакрин или кетгут), способные вызвать местное воспаление, как реакцию на введение чужеродного тела;

- механические свойства изделий из материала таковы, что в процессе хранения, транспортировки и подготовки к применению они легко растрескиваются и рассыпаются; увлажненный материал не способен сохранять свою форму (расплывается); вследствие этого не обеспечивается даже минимальная защита от механических повреждений, необходимая новообразующимся тканям;

- расстояние между частицами слаборезорбирующегося компонента составляет менее 100 мкм, что заведомо недостаточно для миграции остеобластов, вследствие чего скорость регенерации лимитируется скоростью резорбции слаборезорбируемого компонента и оказывается меньше скорости естественной репаративной регенерации;

- сравнительно высокое водосодержание (не менее 10%, без учета влажности исходных компонентов) делает необходимыми добавки консервантов и/или стабилизаторов; создает сложности при хранении.
Наиболее близкими к предлагаемым композиционным материалам являются материалы, известные по патенту ФРГ DT-1795096 (1968) (C 08 L 89/00). Это композиционные материалы, содержащие неорганические фосфаты кальция, и продукты обработки коллагена и/или его производных растворами кислот и оснований или кислых солей. Указанные компоненты композиционного материала берут в соотношении коллаген:фосфат кальция, равном 1:0.01-20 мас.ч. Остаточная влажность готового материала составляет 5-25%. Изделия из композиционного материала предназначены для замены кости или хряща. Материалы обладают рядом недостатков:

- композиционные материалы устойчивы к резорбции, содержат соединения неясного состава и биологического воздействия.
- расстояние между частицами слаборезорбирующегося компонента составляет менее 100 мкм, что заведомо недостаточно для миграции остеобластов, вследствие чего скорость регенерации лимитируется скоростью резорбции слаборезорбируемого компонента и оказывается меньше скорости естественной репаративной регенерации;

- материал не обеспечивает в области раны стабильности физико-химических условий, что делает возможным резкие колебания в скорости и направлении течения процессов резорбции и регенерации.
Предлагаемый композиционный материал на базе неорганических фосфатов кальция, таких как гидроксилапатит кальция и бета-трикальцийфосфат, и биополимеров, таких как хондроитинсульфат и коллаген, решает следующие технические задачи:

- ускоренное восстановление целостности, структуры и функциональных свойств костной ткани;

- заполнение пустот и отверстий разной этиологии в живой кости;

- создание и стабилизация в области костной раны физико-химических условий для интенсивной регенерации;

- взаимоусиление лечебного действия отдельных составляющих и комплексов компонентов композиции а также выделяемых организмом биологически-активных соединений;

- предотвращение повреждающего действия внешних механических нагрузок на процессы репаративной регенерации костной ткани и на саму новообразующуюся ткань;

- предоставление организму "строительного" материала и матрицы для регенерирующей костной ткани (остеокондуктивный эффект);

Достижение указанного технического результата при помощи предлагаемого композиционного материала оказывается возможным благодаря тому, что это - композиционный материал для замещения костной ткани, содержащий неорганические фосфаты кальция и биополимеры, отличающийся тем, что композиционный материал дополнительно содержит хондроитинсульфат (ХС), при этом в качестве фосфатов кальция используются гидроксилапатит кальция (ГА) в виде гранул с диаметром 1.5-2.0 мм и порошок бета-трикальцийфосфата (ТКФ) с диаметром частиц не выше 50 мкм, в качестве биополимеров используются порошки ХС и коллагена с диаметром частиц, не превышающим 50 мкм, и 2%-ный раствор коллагена в количестве 1 об. ч. раствора на 2 об. ч. смеси используемых порошков и гранул, причем ГА, ТКФ, коллаген и ХС брались в соотношении 12-20 : 6 -12 : 30 - 40 : 34 - 38 мас.ч.
Подбор, количественное соотношение и гран-состав компонентов компози ции обусловлены следующим.
Гранулы гидроксилапатита кальция, вводимые в композиционный материал, создают слаборезорбирующийся, мягкий каркас композиции. Количественное содержание и гран-состав гидроксилапатита кальция в композиции обусловлены необходимостью выдержки заданного расстояния между частицами каркаса. Прочие компоненты композиции сравнительно быстро резорбируются по мере прорастания костной ткани в толщу имплантата. За счет резорбции порошка ТКФ в область регенерации поступают необходимые там ионы фосфата и кальция. Поскольку ТКФ резорбируется более медленно, чем биополимеры, то для ускорения резорбции использовался мелкодисперсный порошок со средним диаметром частиц не более 50 мкм и большой удельной поверхностью. Количественное содержание ТКФ определялось как физиологическими потребностями, так и необходимостью синхронизировать процессы резорбции компонентов дабы предоставить остеобластам для миграции достаточное пространство между частицами каркаса. Так минимально допустимым расстоянием между частицами слаборезорбируемой фазы, необходимым для миграции остеобластов считают 100 мкм; оптимальным - 200 мкм. Порошок ХС после набухания в жидкостях организма выполняет двоякую функцию: с одной стороны, он выполняет роль депо кальция, как буферная среда демпфирует в области имплантации колебания pH, способствует ускоренной резорбции ТКФ и замедляет резорбцию коллагена за счет образования с ним гликопротеиновых комплексов; с другой стороны, ХС предоставляет организму строительных материал на этапе синтеза преколлагена.
Коллаген в композиционном материале выполняет несколько функций. 2%-ный раствор коллагена, взятый в количестве 1 об. ч. на 2 об. ч. свободно насыпанной смеси порошков и гранул, выполняет, наряду с терапевтическими, функции связующего, склеивающего частицы порошков и гранулы. Количество связующего обусловлено тем, что компоненты композиционного материала обладают высокой гидрофильностью и способны впитывать значительные количества жидкости, а, вместе с тем, связующего должно быть достаточно для того, чтобы равномерно обволакивать все частицы сухой смеси и заполнять пустоты между ними. Тем самым достигаются удовлетворительные механические свойства композиций как при последующей прессовке, так и при механической обработке высушенной композиции, а также после имплантации композиционного материала. Т.е. после прессовки и сушки на воздухе композиционный материал может легко пилиться, сверлиться, обтачиваться, подвергаться другим видам механической обработки для достижения требуемых размеров, формы и фактуры поверхности: после увлажнения (жидкостями организма после введения или физраствором перед введением) композиционный материал становится упруго-пластичным, но тем не менее способен сохранять свою целостность и форму при любых манипуляциях, если возникающие при этом напряжения не превышают 1-1.2 Н/см2; при больших нагрузках материал становится вязко-пластичным и может формоваться вручную прямо в ране. Кроме того, коллаген выполняет функции сорбента, удерживающего и стабилизирующего костные морфогенетические белки, поступающие в область хирургически обработанной костной раны, тем самым обеспечивая синергистическое действие даже на собственные физиологически-активные соединения организма. В ходе резорбции композиционного материала и регенерации костной ткани коллаген подвергается лизису, тем самым поставляя строительный материал для ускоренного построения экстрацэллюлярного матрикса кости и прилегающих мягких тканей. Суммарное содержание коллагена в композиционном материале таково, что механические свойства имплантата, изготовленного из композиционного материала с таким содержанием коллагена, приближены к механическим свойствам мягких тканей, вследствие чего исключается повреждающее действие на грануляции как со стороны композиции, так и со стороны окружающих тканей. При этом создаются благоприятные условия для жизнедеятельности остеобластов и их миграции в толщу композиционного материала.
Синергистический эффект воздействия данной композиции проявляется в ускорении регенерации естественной костной ткани по сравнению с другими известными материалами.
Следующие примеры иллюстрируют возможность осуществления изобретения и описывают достигнутые технические результаты, получаемые при применении композиционного материала.
Пример 1. Брали порошки (диаметр частиц 1-50 мкм; влажность не более 5%) ТКФ, ХС и коллагена в соотношении 6:34:40 мас.ч. и перемешивали в течение 3 часов в шаровой мельнице. К смеси порошков добавляли гранулы гидроксилапатита кальция (диаметр 1.5-2 мм) в количестве 20 мас.ч. на 80 мас.ч. смеси и перемешивали в течение получаса при низкой скорости вращения без применения шаров.
К одному объему вязкотекучего 2%-ного раствора коллагена (ВФС-42-7242-78) добавляли понемному приготовленную смесь порошков и гранул и осторожно перемешивали. Перемешивание полностью завершалось в течение 3 мин.
Полученную комковатую массу равномерно укладывали в пресс-форму выложенную полиэтиленом. Материал опрессовывался под давлением до 5 Н/см2. Затем материал опрыскивался 10%-ным водным раствором аммиака в количестве 1 см3 раствора на 4 см3 композиции. После этого композиционный материал повторно прессовался при давлении 50 Н/см2.
Полученные прессовки делились на параллелепипеды с размерами 40х10х5 мм и сохли в токе воздуха при 30oC в течение одних суток.
Материал герметично упаковывался в двойную полиэтиленовую пленку и подвергался стерилизации гамма-излучением в дозе 20000 Гр. В дальнейшем композиция использовалась для имплантации.
Пример 2. Из материалов, описанных в примере 1. приготавливался композиционный материал, содержащий гидроксилапатит кальция, ТКФ, хонсурид, коллаген, в соотношении 12:12:36:40 мас.ч. Материал приготавливался по методике, описанной в примере 1. В дальнейшем композиция использовалась для имплантации.
Пример 3. Из материалов, описанных в примере 1,. приготавливался композиционный материал, содержащий гидроксилапатит кальция, ТКФ, хонсурид, коллаген, в соотношении 20:12:38:30 мас.ч. Материал приготавливался по методике описанной в Примере 1. В дальнейшем композиция использовалась для имплантации.
Пример 4. Материалы, приготовленные по примерам 1-3 и по патенту ФРГ ДТ-1795096 (1968), имплантировали кроликам в стандартные костные полости нижних челюстей. Животные выводились из опыта на 14-е сутки, через 1, 3 и 6 месяцев после операции. Изымаемые блоки исследовались микроскопически. Результаты исследований приведены в таблице. 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


Композиционный материал для замещения костной ткани, содержащий неорганические фосфаты кальция и биополимеры, отличающийся тем, что он дополнительно содержит хондроитинсульфат (ХС), при этом в качестве фосфатов кальция используются гидроксилапатит кальция (ГА) в виде гранул с диаметром 1,5 - 2,0 мм и порошок бетатрикальций фосфата (ТКФ) с диаметром частиц не выше 50 мкм, в качестве биополимеров используются порошки хондроитинсульфата и коллагена с диаметром частиц не превышающим 50 мкм и 2%-ный раствор коллагена в количестве 1 об.ч. раствора на 2 об.ч. смеси используемых порошков и гранул, причем ГА, ТКФ, коллаген и ХС брались в соотношении 12-20:6-12:30-40:34-38 мас.ч.