НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ-ПРОИЗВОДНЫЕ ЭФИРОВ БЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ, СОДЕРЖАЩАЯ ИХ КОМПОЗИЦИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ

НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ-ПРОИЗВОДНЫЕ ЭФИРОВ БЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ, СОДЕРЖАЩАЯ ИХ КОМПОЗИЦИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ


RU (11) 2212398 (13) C2

(51) 7 C07C235/16, A61K7/06 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 10.08.2007 - действует 

--------------------------------------------------------------------------------

(14) Дата публикации: 2003.09.20 
(21) Регистрационный номер заявки: 2001129370/04 
(22) Дата подачи заявки: 2000.03.24 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2000.03.24 
(31) Номер конвенционной заявки: 9904104 
(32) Дата подачи конвенционной заявки: 1999.04.01 
(33) Страна приоритета: FR 
(45) Опубликовано: 2003.09.20 
(56) Аналоги изобретения: WO 97/32562 А, 12.09.1997. KING F.D. GB, CAMBRIDGE RSC, 1994, p.206-209. SU 1582984 A3, 30.07.1990. 
(71) Имя заявителя: Л'ОРЕАЛЬ (FR) 
(72) Имя изобретателя: ГАЛЕЙ Жан-Батист (FR); ДАЛЬКО Мария (FR); БРЕТОН Лионель (FR) 
(73) Имя патентообладателя: Л'ОРЕАЛЬ (FR) 
(74) Патентный поверенный: Лебедева Наталья Георгиевна 
(85) Дата соответствия ст.22/39 PCT: 2001.11.01 
(86) Номер и дата международной или региональной заявки: FR 00/00752 (24.03.2000) 
(87) Номер и дата международной или региональной публикации: WO 00/59866 (12.10.2000) 
(98) Адрес для переписки: 129010, Москва, ул. Б. Спасская, 25, стр.3, ООО "Юридическая фирма Городисский и Партнеры", пат.пов. Н.Г.Лебедевой 

(54) НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ-ПРОИЗВОДНЫЕ ЭФИРОВ БЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ, СОДЕРЖАЩАЯ ИХ КОМПОЗИЦИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ 

Изобретение относится к соединениям формулы (1)



в которой R1 означает алифатическую, линейную или разветвленную, (С1-С12)-алкильную группу, -арильную группу, возможно замещенную одной или несколькими группами CF3; R2 означает атом водорода, атом галогена, ОН, OR7, в котором R7 означает линейный или разветвленный алифатический (С1-С4)-алкильный радикал; R3 означает линейный или разветвленный, моно- или полигалогенированный (С1-С4)-алкильный радикал или фенил; R4 означает линейный или разветвленный (С1-С4)-алкильный радикал, возможно замещенный атомом галогена, или означает радикал CF3. Предложена композиция для уменьшения и/или замедления выпадения волос и/или волосков. Также предложен способ косметической обработки волос, волосков и/или кожи волосяного покрова головы. Технический результат - производные эфиров бензойной кислоты, уменьшающие или замедляющие выпадение волос и/или волосков. 3 с. и 11 з.п. ф-лы, 1 табл. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Изобретение относится к новым производным эфиров бензойной кислоты, их применению, в частности, в косметике, а также к содержащим их композициям.

Рост волос и их обновление у человека определяются главным образом активностью волосяных фолликул и их дермоэпидермическим окружением. Их активность является циклической и включает по существу три фазы, а именно анагенную фазу, катагенную фазу и телогенную фазу.

За активной анагенной фазой, или фазой роста, которая длится несколько лет, и в течение которой волосы удлиняются, следуют очень короткая и переходная катагенная фаза, которая длится несколько недель, затем фаза покоя, называемая телогенной фазой, которая длится несколько месяцев.

По окончании периода покоя волосы выпадают и начинается другой цикл. Следовательно, волосы постоянно обновляются, и примерно на 150000 волос, которые составляют волосяной покров головы, в каждое мгновение примерно 10% из них находятся в состоянии покоя и, следовательно, будут заменены за несколько месяцев.

В значительном числе случаев у генетически предрасположенных субъектов внезапно наступает преждевременное выпадение волос и, в частности, оно встречается у мужчин. Речь идет в особенности об андрогенетической, или андрогенной, или андрогеногенетической алопеции.

Эта алопеция главным образом возникает вследствие нарушения обновления волос, следствием которого является, во-первых, увеличение частоты циклов в ущерб качеству волос, затем их количеству. Происходит постепенное истощение волосяного покрова за счет регрессии так называемых "концевых" волос в стадии пушка. Предпочтительно затрагиваются, в частности у мужчин, зоны височных или лобных луковиц, а также верхняя часть затылка, тогда как у женщин констатируют скорее диффузную алопецию верхушечной точки.

В течение многих лет, в частности, в косметической промышленности проводят поиски веществ, позволяющих подавлять или уменьшить эффект алопеции и, в частности, индуцировать или стимулировать рост волос и/или волосков, а также уменьшать их выпадение. С этой целью, разумеется, уже было предложено большое число очень разных активных соединений, как, например, 2,4-диамино-6-пиперидинопиримидин-3-оксид или "Миноксидил", описанный в патенте США 4596812, или его многочисленные производные, как описанные, например, в заявках на Европейские патенты ЕР-353123, ЕР-356271, ЕР-408442, ЕР-522964, ЕР-420707, ЕР-459890 и ЕР-519819. Можно также назвать 6-амино-1,2-дигидро-1-гидрокси-2-имино-4-пиперидинопиримидин и его производные, которые преимущественно описаны в заявке на патент США А-4139619.

Тем не менее, в целом, сохраняется потребность в активных соединениях, отличающихся от уже известных, предпочтительно потенциально более активных и/или менее токсичных, и которые могут быть использованы в области косметики.

В настоящее время, после многочисленных поисков, заявитель только что нашел, что новые соединения - производные эфиров бензойной кислоты обладают замечательными свойствами, делающими их пригодными для использования в целях уменьшения или замедления выпадения волос и/или волосков. Эти соединения, в случае необходимости, могут быть также пригодны для индуцирования и/или стимулирования их роста.

Таким образом, объектом изобретения являются новые соединения, отвечающие следующей формуле (I):



в которой

R1 означает:

- алифатическую, линейную или разветвленную, (C1-C12)-алкильную группу, возможно замещенную одной или несколькими группами, выбираемыми среди ОН, NH2, SH; CONHR5, COOR5, OR5, SR5, SiOR5, NHR5, в которых R5 означает линейный или разветвленный (C1-C4)-алкильный радикал; CN, СF3, галогена, или одним, или несколькими (С3-С6)-алифатическими или ароматическими циклами, возможно гетероциклами;

- арильную группу, возможно замещенную одной или несколькими группами ОН, NH2, SH, COOH; CONHR6, COOR6, OR6, SR6, NHR6, в которых R6 означает линейный или разветвленный (C1-C12)-алкильный радикал; CN, СF3, галоген, или одним или несколькими (С3-С6)-алифатическими или ароматическими циклами, возможно гетероциклами; или

- природный или синтетический полимер или сополимер, несущий одну или несколько комбинаций следующих групп: гидроксил, карбоксилатная группа, первичная аминогруппа, вторичная аминогруппа, третичная аминогруппа, тиольная группа, альдегидная группа;

R2 означает атом водорода, атом галогена, радикал CN, СF3, ОН, ОСF3, COOH, R7, OR7 или OCOR7, в которых R7 означает линейный или разветвленный алифатический (C1-C4)-алкильный радикал;

R3 означает линейный или разветвленный, моно- или полигалогенированный (C1-C4)-алкильный радикал или арильный радикал, возможно замещенный одной или несколькими группами, выбираемыми среди ОН, NH2, SH, CN, СF3, галогена, COOH, CONHR8, COOR8, OR8, SR8, NHR8, в которых R8 означает линейный или разветвленный (C1-C12)-алкильный радикал;

R4 означает линейный или разветвленный (C1-C4)-алкильный радикал, возможно замещенный атомом галогена, или означает радикал СF3.

Объектом изобретения также является композиция, в частности косметическая композиция, включающая, в физиологически приемлемой среде, по меньшей мере одно соединение, такое как определенное выше.

Объектом изобретения является также применение, в частности, в косметической композиции или для приготовления физиологически приемлемой композиции, по меньшей мере одного соединения, отвечающего формуле (I), для уменьшения и/или замедления выпадения волос и/или волосков, а также для индуцирования и/или стимулирования их роста.

Одно из преимуществ изобретения заключаются в том, что соединения согласно изобретению лишены побочных эффектов, поскольку они метаболиэируются до кислоты, лишенной антиандрогенного эффекта.

Соединения согласно изобретению представлены следующей формулой (I):



в которой:

R1 означает:

- алифатическую, линейную или разветвленную, (C1-C12)-алкильную группу, возможно замещенную одной или несколькими группами, выбираемыми среди ОН, NH2, SH; CONHR5, COOR5, OR5, SR5, SiOR5, NHR5, в которых R5 означает линейный или разветвленный (C1-C4)-алкильный радикал; CN, СF3, галогена, или одним или несколькими (С3-С6)-алифатическими или ароматическими циклами, возможно гетероциклами;

- арильную группу, возможно замещенную одной или несколькими группами ОН, NH2, SH, COOH; CONHR6, COOR6, OR6, SR6, NHR6, в которых R6 означает линейный или разветвленный (C1-C12)-алкильный радикал; CN, СF3, галоген, или одним или несколькими (С3-С6)-алифатическими или ароматическими циклами, возможно гетероциклами; или

- природный или синтетический полимер или сополимер, несущий одну или несколько комбинаций следующих групп: гидроксил, карбоксилатная группа, первичная аминогруппа, вторичная аминогруппа, третичная аминогруппа, тиольная группа, альдегидная группа;

R2 означает атом водорода, атом галогена, радикал CN, СF3, ОН, ОСF3, COOH, R7, OR7 или OCOR7, в которых R7 означает линейный или разветвленный алифатический (C1-C4)-алкильный радикал;

R3 означает линейный или разветвленный, моно- или полигалогенированный (C1-C4)-алкильный радикал или арильный радикал, возможно замещенный одной или несколькими группами, выбираемыми среди ОН, NH2, SH, CN, СF3, галогена, COOH, CONHR8, COOR8, OR8, SR8, NHR8, в которых R8 означает линейный или разветвленный (C1-C12)-алкильный радикал;

R4 означает линейный или разветвленный (C1-C4)-алкильный радикал, возможно замещенный атомом галогена, или означает радикал СF3.

Из природных полимеров, которые могут означать R1, можно назвать модифицированные природные полимеры, такие как простые эфирные или сложноэфирные производные целлюлозы, полисахариды, олигосахариды и глюкозаминоглюканы.

R1 предпочтительно означает возможно замещенную арильную группу и, в частности, фенильную или бензильную группу. R2 предпочтительно означает атом водорода, атом галогена и, в частности, атом хлора, или гидроксил. R3 предпочтительно означает галогенированный, в частности, фторированный, алкильный радикал или фенильный радикал. В частности, R3 может означать радикал СF3. R4 предпочтительно означает метильный радикал.

Из соединений формулы (I) в особенности можно назвать:

4-(O-метилоксим)фениловый эфир 2-гидрокси-4-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропиониламино)бензойной кислоты;

- фениловый эфир 2-гидрокси-4-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропиониламино)бензойной кислоты;

- метиловый эфир 4-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропиониламино)бензойной кислоты;

- п-толиловый эфир 2-гидрокси-4-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропиониламино)бензойной кислоты;

- фениловый эфир 2-гидрокси-4-(2-фенил-2-гидрокси-пропиониламино)бензойной кислоты;

- метиловый эфир 2-метокси-4-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропиониламино)бензойной кислоты;

- фениловый эфир 2-хлор-4-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропиониламино)бензойной кислоты;

- метиловый эфир 2-этил-4-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропиониламино)бензойной кислоты;

- 3,5-бис-трифторметилбензиловый эфир 2-гидрокси-4-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропиониламино)бензойной кислоты;

- трет-бутиловый эфир 2-гидрокси-4-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропиониламино)бензойной кислоты;

- 3-морфолинопропиловый эфир 2-гидрокси-4-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропиониламино)бензойной кислоты;

- 4-октилфениловый эфир 2-гидрокси-4-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропиониламино)бензойной кислоты; и

- метиловый эфир 2-гидрокси-4-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропиониламино)бензойной кислоты.

Соединения формулы (I) могут быть использованы индивидуально или в виде смеси.

Количество используемого соединения в композициях согласно изобретению может быть легко определено специалистом в зависимости от природы используемого соединения, обрабатываемого человека и/или искомого эффекта. Как правило, это количество может составлять 0,0001-30 мас. %, в частности 0,01-10 мас. %, и предпочтительно 0,1-5 мас.%, по отношению к общей массе композиции.

Так, соединения формулы (I) согласно изобретению, в частности, могут быть использованы в композиции или для приготовления композиции, которая включает, кроме того, физиологически приемлемую среду.

Эта композиция может находиться в форме косметической композиции, включающей, следовательно, косметически приемлемую среду.

Физиологически приемлемую среду, в которой могут быть использованы соединения согласно изобретению, легко определяет специалист. Обычно она может быть безводной или водной.

Под безводной средой понимают растворяющую среду, содержащую меньше 1 мас. % воды. Эта среда может быть образована органическим растворителем или смесью органических растворителей, выбираемых, в частности, среди (C1-C4)-спиртов, таких как этанол; алкиленгликолей, таких как пропиленгликоль; простых алкиловых эфиров алкиленгликолей или диалкиленгликолей, алкильные или алкиленовые радикалы которых содержат 1-4 атома углерода.

Под водной средой понимают среду, образованную водой или смесью воды и другого физиологически приемлемого растворителя, выбираемого, в частности, среди вышеуказанных органических растворителей. В этом последнем случае эти другие растворители могут составлять примерно 5-95 мас.%, по отношению к общей массе композиции.

В композицию, в ассоциации с соединениями согласно изобретению, можно добавлять одно или несколько соединений, еще более повышающих активность в отношении отрастания и/или замедления выпадения волос и уже описанных в отношении этой активности.

В качестве не исчерпывающего перечня можно, в частности, назвать:

- эфиры никотиновой кислоты, как, в частности, токоферолникотинат, бензилникотинат и (C1-C6)-алкилникотинаты, такие как метил- или гексилникотинат;

- производные пиримидина, такие как 2,4-диамино-6-пиперидинопиримидин-3-оксид или "Миноксидил", описанный в патентах США 4139619 и 4596812;

- агенты, благоприятствующие отрастанию волос, как описанные в заявке на Европейский патент ЕР-0648488;

- антибактериальные компоненты, такие как макролиды, пиранозиды и тетрациклины и, в частности, эритромицин;

- антагонисты кальция, такие как циннаризин, дилтиазем, нимодипин и нифедипин;

- гормоны, такие как эстриол и его аналоги, или тироксин и его соли;

- стероидные или нестероидные противовоспалительные компоненты, такие как кортикостероиды (например, гидрокортизон);

- антиандрогенные агенты, такие как оксендолон, спиронолактон, диэтилстильбестрол и флутамид;

- стероидные или нестероидные ингибиторы 5--редуктаз, такие как финастерид;

- калиевые агонисты, такие как кромакалим и никорандил;

- агонисты рецепторов RXR ретиноидов и антагонисты ретиноидов;

- "ловушки" для свободных радикалов ОН, такие как диметилсульфоксид;

- пептиды, как, например, трипептид Lys-Pro-Val, и обычно -MSH и его производные.

К этому перечню можно добавить следующие соединения:

- диазоксид, спироксазон;

- фосфолипиды, такие как лецитин;

- линолевая и линоленовая кислоты;

- салициловая кислота и ее производные, описанные в патенте Франции 2581542, такие как производные салициловой кислоты, несущие алканоильную группу с 2-12 атомами углерода в положении 5 бензольного цикла;

- гидроксикарбоновые или кетокарбоновые кислоты и их эфиры;

- лактоны и их соответствующие соли;

- антралин, каротиноиды;

- эйкозатетраеновая и эйкозатриеновая кислоты и их эфиры и амиды;

- витамин D и его производные;

- экстракты растительного или бактериального происхождения.

С другой стороны, в физиологически приемлемую среду можно вводить добавки, обычно используемые в рассматриваемой области применения, в частности в области косметики, такие как поверхностно-активные вещества, загустители или гелеобразующие компоненты, косметические агенты, консерванты, подщелачивающие или подкисляющие компоненты, хорошо известные в уровне техники.

Природа и количество этих добавок могут быть выбраны специалистом на основе его общих знаний с целью получения желаемой конечной формы композиции. Во всяком случае специалист должен выбирать все возможные дополнительные соединения и/или их количество таким образом, чтобы не ухудшать, или существенно не ухудшать, за счет предусматриваемого добавления полезных свойств композиции согласно изобретению.

Композиции согласно изобретению могут находиться в форме более или менее густого лосьона, геля, эмульсии или крема. В случае необходимости их можно использовать в герметизированной в виде аэрозоля форме или в распыляемой из пульверизатора форме.

Композиции также могут находиться в липосомной форме, такой, как, в частности, описанная в заявке на патент WO-94/22468. В этом случае инкапсулированное в липосомах соединение может селективно высвобождаться на уровне волосяного фолликула.

Композиции согласно изобретению могут быть нанесены на зоны кожи волосяного покрова головы, и/или на волосы, и/или на волоски индивидуума, на которых отмечена алопеция, затем, в случае необходимости, оставлены в контакте в течение нескольких часов и, в случае необходимости, зоны могут быть подвергнуты ополаскиванию.

Композицию, включающую эффективное количество соединения согласно изобретению, можно наносить, например, на волосы или кожу волосяного покрова головы вечером, оставлять ее в контакте всю ночь и, в случае необходимости, осуществлять мытье шампунем утром. Эти нанесения можно повторять ежедневно в течение одного или нескольких месяцев в зависимости от индивидуальных особенностей.

Таким образом, объектом настоящего изобретения является также способ косметической обработки волос, волосков и/или кожи волосяного покрова головы, согласно которому на волосы, волоски и/или кожу волосяного покрова головы наносят косметическую композицию, включающую эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I), оставляют ее в контакте с волосами и/или кожей волосяного покрова головы и/или волосками и, в случае необходимости, осуществляют ополаскивание.

Способ обработки обладает характеристиками косметического способа, поскольку он позволяет улучшать эстетический вид волос, придавая им большую (жизненную) силу и улучшенный внешний вид.

Изобретение поясняется более подробно в следующих примерах.

Пример 1

Получение фенилового эфира 2-гидрокси-4-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропиониламино)бензойной кислоты



Растворяют 2,1 г 3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метил-пропановой кислоты в 20 мл безводного N,N-диметилацетамида. Среду охлаждают до температуры -20oС, затем добавляют по каплям 1 мл тионилхлорида. Реакционную среду перемешивают в течение 1 часа при температуре -20oС, после чего добавляют 2,0 г фенил-4-аминосалицилата. После повышения температуры примерно до 25oС среду перемешивают в течение ночи (12 ч). Смесь выливают в 100 мл воды со льдом и экстрагируют 3 раза с помощью 50 мл дихлорметана. Органическую фазу промывают водой, затем сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха.

Получают масло желтого цвета, которое очищают путем хроматографии на колонке с диоксидом кремния (элюирующее средство - дихлорметан). Полученное после выпаривания досуха масло обрабатывают с помощью 20 мл смеси гептана с толуолом в соотношении 1:1. Получают твердое вещество белого цвета, которое перекристаллизуют из 10 мл толуола и высушивают в вакууме.

Получают 1,35 г фенилового эфира 2-гидрокси-4-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропиониламино)бензойной кислоты (выход=50%).

C17H14F3NO5; молекулярная масса=369

1H-ЯМР-спектр (400 МГц; в СDСl3): соответствует ожидаемой структуре.

Элементный анализ:

вычислено, %: С 55,28; Н 3,79; N 3,79; F 15,45;

найдено, %: С 55,23; Н 3,73; N 3,85; F 15,71.

Пример 2

Согласно методике примера 1 получают следующие соединения:

(а) метиловый эфир 4-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метил-пропиониламино)бензойной кислоты формулы



1H-ЯМР-спектр (500 МГц; в диметилсульфоксиде): соответствует ожидаемой структуре;

(b) п-толиловый эфир 2-гидрокси-4-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропиониламино)бензойной кислоты формулы



1H-ЯМР-спектр (500 МГц; в диметилсульфоксиде): соответствует ожидаемой структуре;

(с) фениловый эфир 2-гидрокси-4-(2-фенил-2-гидрокси-пропиониламино)бензойной кислоты формулы



(d) метиловый эфир 2-метокси-4-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропиониламино)бензойной кислоты формулы



(е) фениловый эфир 2-хлор-4-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропиониламино)бензойной кислоты формулы



(f) метиловый эфир 2-этил-4-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропиониламино)бензойной кислоты формулы



(g) 3,5-бис-трифторметилбензиловый эфир 2-гидрокси-4-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропиониламино)бензойной кислоты формулы



(h) трет-бутиловый эфир 2-гидрокси-4-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропиониламино)бензойной кислоты формулы



(i) 3-морфолинопропиловый эфир 2-гидрокси-4-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропиониламино)бензойной кислоты формулы



(j) 4-октилфениловый эфир 2-гидрокси-4-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропиониламино)бензойной кислоты формулы



(k) 4-(O-метилоксим)фениловый эфир 2-гидрокси-4-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропиониламино)бензойной кислоты формулы



(l) метиловый эфир 2-гидрокси-4-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропиониламино)бензойной кислоты формулы



1H-ЯМР-спектр (500 МГц; в диметилсульфоксиде): соответствует ожидаемой структуре.

Пример 3

Повседневный лосьон

Приготовляют композицию, включающую следующие компоненты:

Соединение из примера 1 - 1 г

Этанол - 30 г

Отдушка, красители - Достаточное количество

Деминерализованная вода - До общего количества 100 г

Пример 4

Липосомный гель

Приготовляют композицию, включающую следующие компоненты:

Соединение из примера 2(а) - 0,5 г

Карбомер - 0,25 г

Триэтаноламин - Достаточное количество до рН 7

Консерванты - Достаточное количество

Деминерализованная вода - До общего количества 100 г

Пример 5

Лосьон от выпадения волос

Приготовляют композицию, включающую следующие компоненты:

Соединение из примера 2(b) - 1 г

Пропиленгликоль - 10 г

Изопропанол - До общего количества 100 г

Наносят 1 мл этого лосьона на кожу волосяного покрова головы с частотой один-два раза в день.

Пример 6

Лосьон от выпадения волос

Приготовляют композицию, включающую следующие компоненты:

Соединение из примера 2(с) - 2 г

Пропиленгликоль - 30 г

Этанол - 40,5 г

Вода - До общего количества 100 г

Наносят этот лосьон на кожу волосяного покрова головы один-два раза в день по 1 мл за один раз.

Пример 7

Лосьон от выпадения волос

Приготовляют композицию, включающую следующие компоненты:

Соединение из примера 2(d) - 1 г

Монометиловый эфир пропиленгликоля (Dowanol РМ, фирма Dow) - 20 г

Гидроксипропилцеллюлоза (Klucel G, фирма Hercules) - 3 г

Этанол - 40 г

Вода - До общего количества 100 г

Наносят этот густой лосьон на кожу волосяного покрова головы один-два раза в день по 1 мл за один раз.

В случае каждой из композиций, описанных в вышеприведенных примерах 3-7, после обработки в течение нескольких месяцев и в зависимости от индивидуальных особенностей пациентов, установлено замедление выпадения волос.

Относительно же активности и токсичности заявленных соединений заявитель приводит следующие данные.

Соединения примеров 1 и 2(l) были протестированы in vitro на ингибирование сокращения изолированной аорты, индуцируемого посредством калиевых каналов, а также на сродство к рецепторам тестостерона с помощью теста, являющегося известным и описанного, в частности, в заявке WO-A-97/32562.

Были получены результаты (см. таблицу).

Соединения по изобретению распадались на рецепторах и каналах до неактивных соединений и, в силу этого, оказывали очень незначительные побочные эффекты на системном уровне. 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



1. Производные эфиров бензойной кислоты следующей формулы (I)



в которой R1 означает алифатическую, линейную или разветвленную, (С1-C12)-алкильную группу; арильную группу, возможно замещенную одной или несколькими группами СF3;

R2 означает атом водорода, атом галогена, ОН, OR7, в котором R7 означает линейный или разветвленный алифатический (С1-С4)-алкильный радикал;

R3 означает линейный или разветвленный, моно- или полигалогенированный (С1-С4)-алкильный радикал или фенил;

R4 означает линейный или разветвленный (С1-С4)-алкильный радикал, возможно замещенный атомом галогена, или означает радикал СF3.

2. Соединение по п. 1, в котором R1 означает возможно замещенную арильную группу и, в частности, фенильную или бензильную группу.

3. Соединение по любому из пп. 1 и 2, в котором R2 означает атом водорода, атом галогена и, в частности, атом хлора, или гидроксил.

4. Соединение по любому из пп. 1-3, в котором R3 означает галогенированный, в частности фторированный, алкильный радикал или фенильный радикал, в частности радикал СF3.

5. Соединение по любому из пп. 1-4, в котором R4 означает метильный радикал.

6. Соединение по любому из пп. 1-5, выбираемое, индивидуально или в виде смеси, из следующих соединений:

4-(O-метилоксим)фениловый эфир 2-гидрокси-4-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропиониламино)бензойной кислоты;

фениловый эфир 2-гидрокси-4-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропиониламино)бензойной кислоты;

метиловый эфир 4-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метил-пропиониламино)бензойной кислоты;

п-толиловый эфир 2-гидрокси-4-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропиониламино)бензойной кислоты;

фениловый эфир 2-гидрокси-4-(2-фенил-2-гидрокси-пропиониламино)бензойной кислоты;

метиловый эфир 2-метокси-4-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропиониламино)бензойной кислоты;

фениловый эфир 2-хлор-4-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропиониламино)бензойной кислоты;

метиловый эфир 2-этил-4-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропиониламино)бензойной кислоты;

3,5-бис-трифторметилбензиловый эфир 2-гидрокси-4-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропиониламино)бензойной кислоты;

трет-бутиловый эфир 2-гидрокси-4-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропиониламино)бензойной кислоты;

3-морфолинопропиловый эфир 2-гидрокси-4-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропиониламино)бензойной кислоты;

4-октилфениловый эфир 2-гидрокси-4-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропиониламино)бензойной кислоты;

метиловый эфир 2-гидрокси-4-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропиониламино)бензойной кислоты.

7. Соединение по любому из пп. 1-6, отличающееся тем, что его используют в композиции или для получения физиологически приемлемой композиции в качестве действующего начала для уменьшения и/или замедления выпадения волос и/или волосков, а также для индуцирования и/или стимуляции их роста.

8. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что его используют в косметической композиции.

9. Композиция для уменьшения и/или замедления выпадения волос и/или волосков, а также для индуцирования и/или стимуляции их роста, содержащая в физиологически приемлемой среде по меньшей мере одно соединение по любому из пп. 1-6.

10. Композиция по п. 9, отличающаяся тем, что она представляет собой косметическую композицию, а физиологически приемлемая среда является косметически приемлемой средой.

11. Композиция по любому из пп. 9 и 10, в которой вышеуказанное соединение формулы (I) находится в количестве, составляющем 0,0001-30 мас. %, в частности, 0,01-10 мас. % и предпочтительно 0,1-5 мас. %, по отношению к общей массе композиции.

12. Композиция по любому из пп. 9-11, включающая дополнительно одно или несколько соединений, повышающих активность в отношении отрастания и/или замедления выпадения волос.

13. Композиция по любому из пп. 9-12, находящаяся в форме более или менее густого лосьона, геля, эмульсии, крема, в липосомной форме.

14. Способ косметической обработки волос, волосков и/или кожи волосяного покрова головы, согласно которому на волосы, волоски и/или на кожу волосяного покрова головы наносят косметическую композицию, такую, как определенная в любом из пп. 7-11, оставляют ее в контакте с волосами и/или кожей волосяного покрова головы и/или волосками и, в случае необходимости, осуществляют ополаскивание.