МЕТИЛ-2,4,6-ТРИ - О-АЦЕТИЛ-3-ДЕЗОКСИ - 3,3-С - ДИЦИАНО--D- ГЛЮКОГЕКСАПИРАНОЗИД, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТЬЮ

МЕТИЛ-2,4,6-ТРИ - О-АЦЕТИЛ-3-ДЕЗОКСИ - 3,3-С - ДИЦИАНО--D- ГЛЮКОГЕКСАПИРАНОЗИД, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТЬЮ


RU (11) 2007415 (13) C1

(51) 5 C07H13/06, A61K31/70 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 10.08.2007 - прекратил действие 

--------------------------------------------------------------------------------

(14) Дата публикации: 1994.02.15 
(21) Регистрационный номер заявки: 5024207/04 
(22) Дата подачи заявки: 1991.10.11 
(45) Опубликовано: 1994.02.15 
(71) Имя заявителя: Институт органической химии АН Республики Кыргызстан; Институт химической физики АН СССР 
(72) Имя изобретателя: Немальцев Ю.В.; Цель Л.Р.; Ульянова Н.М.; Афанасьев В.А.; Островская Л.А. 
(73) Имя патентообладателя: Институт органической химии АН Республики Кыргызстан 

(54) МЕТИЛ-2,4,6-ТРИ - О-АЦЕТИЛ-3-ДЕЗОКСИ - 3,3-С - ДИЦИАНО--D- ГЛЮКОГЕКСАПИРАНОЗИД, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТЬЮ 

Использование изобретения: в качестве противоопухолевого средства. Сущность изобретения: метил -2,4,6-три - О - ацетил - 3 - дезокси- 3,3-С- a -D-глюкогексапиранозид; БФ C15H18O8N2; т. пл. 118 - 119С; ЛД50 197 мг/кг (по Керберу); торможение роста опухоли лейкоза Р-388 при однократном введении на 75% , ингибирование развития меланомы В-16 на 88% , карциномы легких Льюиса - на 82% . Реагент 1: метил-2,4,6-три-О-ацетил-3-дезокси-3-С-карбамоил-3-С-циано- -D-глюкопиранозид. Реагент 2: хлористый тионил. Условия реакции: в присутствии диметилформамида при 60в течение часа. 1 табл. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Изобретение относится к новому соединению, конкретно к производным углеводов, а именно к метил-2,4-6-три-О-ацетил-3-дезокси-3,3-С-дициано- - D-глюкогексапиранозиду, обладающему противоопухолевой активностью, формулы

Указанное новое соединение, его свойства и способ получения в литературе не описаны.

Аналог по строению имеется: метил-2,4,6-три-О-ацетил-3-дезокси-3-карбамоил-3-С-циан- -D-манногексапиранозид.

Известен аналог по назначению: винбластин, широко применяемый на практике.

Цель изобретения - синтез нового соединения, обладающего противоопухолевым свойством, расширяющего арсенал химических терапевтических препаратов.

Соединение получают взаимодействием метил-2,4-6-три-О-ацетил-3-дезокси-3-С-карбамоил-3-С-циано- -D-глюкопиранозида с хлористым тионилом в присутствии диметилформамида при нагревании на водяной бане при температуре 60оС в течение часа.

П р и м е р. 4 г метил-2,4,6-три-О-ацетил-3-дезокси-3-С-карбамоил-3-С-циано- -D-глюкопиранозида растворяют в 10 мл хлористого тионила, охлаждают и по каплям добавляют 5 мл диметилформамида. Нагревают при 60оС в течение 1 ч. Реакционную смесь выливают в ледяную воду, экстрагируют хлороформом. Экстракт три раза промывают 1 н раствором NaHCO3, затем водой, сушат безводным Na2SO4. Раствор упаривают, растворяют в четыреххлористом углероде и разделяют колоночной хроматографией на силикагеле, элюируют системой гексан-ацетон 5 : 3. Выход продукта 2,1 г (52% ).

Структура полученного соединения подтверждена ИК-, Н1-ЯМР, С13-ЯМР, масс-спектрометрии.

Данные ИК-спектров (КВr, см-1) : 1760 = (С = О вал. ), 1200 (СС = О/-O), 2263 (СN).

Данные Н1-ЯМР-спектров (СDCl3 , м. д. ) : 4,95 (д. HI, IH1-H2 7, 8 Гц); 5,17 (д. Н2); 5,45 (д, Н4, IH4-H5 10 Гц); 4,12 (д, д, д Н5); 4,3 (д, д Н6 IH6-H5 3 Гц); 4,05 (д, д Н6', IH6' -H6 12,5 Гц, IH6' -H5 4 Гц); 3,48(с, ОСН3 (1); 2,03; 2,15; 2,19 (с, СН3СО).

Данные С13-ЯМР-спектров (СDCl3, м. д. ) : 95,05 (Cl); 69,2 (C2) 40,98 (C3); 66,8 (C4); 65,15 (C5); 60,98 (C6); 55,8 (OCH3 (1)); 110,25, 112,09 (CN).

Данные масс-спектрометрии в условиях химической ионизации в среде изобутана: 323/МН-МеОН/+, 100% ; 355/MH/+, 87,5% ; 393/M+C3H3/+, 20% , 395/M+C3H5/+, 30% , 397/M+C3H7/+, 37,5% .

На основании Н1-, С13-ЯМР, масс-спектрометрии можно представить структурную формулу

Новое соединение соответствует молекулярной формуле: С15Н18О8N2; Мол. масса равна 354. Соединение белого цвета, без запаха. Растворяется в ацетоне, хлороформе, Т. пл. 118 - 119o.

Метил-2,4,6-три-О-ацетил-3-дезокси-3,3-С-дициано- -D-глюкогексапиранозид зарегистрирован в НИИ по биологическим испытаниям химических соединений (г. Старая Каупавна) под 9283289 от 31 мая 1989 года.

Метил-2,4,6-три-О-ацетил-3-дезокси-3,3-С-дициано- -D-глюкогексапиранозид является физиологически активным препаратом.

Противоопухолевую активность изучали на экспериментальных моделях опухолевых животных : опухоль Эрлиха, лейкоз Р-388, карцинома легких Льюис (СаП), меланома В-16, карциносаркома Уокер.

ЛЕЙКОЗ Р-388

Опыты проводили на мышах линии ВДF1, при однократном - 150 мг/кг, и многократном - 10 мг/кг введениях. Препарат вводили внутрибрюшинно по 0,5 мл в 10% -ном растворе этилового спирта. Торможение роста опухоли определяли на следующий день после окончания введения препарата.

Препарат проявляет высокую активность как при однократном, так и при многократном введении, ингибируя рост опухоли на 75 и 77% соответственно.

МЕЛАНОМА В-16

В опыте были использованы мыши линии СВF1, массы 18 - 20 г. В группу брали по 10 животных. Препарат вводили однократно и многократно по 0,5 мл в 10% -ном растворе этилового спирта. Лечение начинали на следующий день после перевивки опухоли. Торможение роста определяли на следующий день после окончания лечения.

Препарат обладает противоопухолевой активностью, ингибируя рост опухоли на 82 и 73% при однократном и многократном способах введения соответственно.

КАРЦИОМА ЛЕГКИХ ЛЬЮИС

Для определения активности использовали мышей линии 1 (С57ВIx ДВА). Препарат вводили внутрибрюшинно в дозах 150 и 10 мг/кг однократно и пятикратно. Лечение проводили по общепринятой схеме. Торможение роста опухоли определяли на следующий день после окончания лечения.

Препарат проявляет противоопухолевую активность, тормозя рост опухоли на 82% при однократном введении и на 73% при многократном.

Таким образом, противоопухолевая активность препарата Метил-2,4,6-три-О-ацетил-3-дезокси-3,3-С-дициано- -D-глюкогексапиранозида высока в отношении опухолей меланомы В% 16 (88% торможение роста), карциномы легких Льюис (тоpможение 73 и 82% ) и лейкоза Р-388 (торможение 75 и 77% ) и превосходит широко применяемый в практике лекарственный препарат Винбластин.

Заявляемое соединение перспективно как противоопухолевое вещество, превосходящее эталон по активности.

Противоопухолевая активность препарата Метил-2,4,6-три-О-ацетил-3-дезокси-3,3-С-дициано- - D-глюкогексапиранозида испытана в Институте химической физики АН СССР, а Отделе кинетики химических и биологических процессов, в лаборатории количественной онкологии в 1990 г.

Базовым объектом является Винбластин. Данные по активности Винбластина приведены в таблице.

Преимуществом предлагаемого изобретения по сравнению с базовым объектом является то, что по противоопухолевой активности полученное соединение превосходит базовый объект в 2 раза. (56) Ю. В. Немальцев и др. Биоорган. химия, 1983, т. 9, N 5, с. 688.

Седакова Л. А. и др. Эксперимент. онкология, 1987, т. 9, с. 76. 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



Метил-2,4,6-три-О-ацетил-3-дезокси-3,3-C-дициано- -D-глюкогексапиранозид формулы



обладающий противоопухолевой активностью.