ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПРОКТОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПРОКТОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ


RU (11) 2151592 (13) C1

(51) 7 A61K9/02, A61K31/715, A61K31/245, A61P43/00 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 10.08.2007 - действует 

--------------------------------------------------------------------------------

(14) Дата публикации: 2000.06.27 
(21) Регистрационный номер заявки: 98119289/14 
(22) Дата подачи заявки: 1998.10.27 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 1998.10.27 
(45) Опубликовано: 2000.06.27 
(56) Аналоги изобретения: Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, ч.1, 1993, с. 373. SU 1388948, A, 15.04.1988. WO 88/06037 A, 25.08.1988. 
(71) Имя заявителя: Открытое акционерное общество "НИЖФАРМ", Нижегородский химико-фармацевтический завод 
(72) Имя изобретателя: Николаенко Н.С.; Эльнатанова М.И.; Суркова Л.Н.; Биктимирова И.О.; Усоева Л.А. 
(73) Имя патентообладателя: Открытое акционерное общество "НИЖФАРМ", Нижегородский химико-фармацевтический завод 
(98) Адрес для переписки: 603600, г.Нижний Новгород, ГСП-459, ул.Салганская 7, ОАО "НИЖФАРМ", генеральному директору Асадуллину В.Н. 

(54) ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПРОКТОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 

Изобретение относится к медицине, а именно фармацевтике, и касается лекарственного средства для лечения проктологических заболеваний. Изобретение заключается в том, что лекарственное средство, содержащее гепарин, анестезин, эмульгатор и воду очищенную, выполнено в виде суппозиториев и дополнительно содержит основу при следующем соотношении компонентов, г на одну свечу: гепарин 0,006-0,01; анестезин 0,04-0,06; вода очищенная 0,016-0,023; эмульгатор до 5% к массе основы; основа остальное до получения суппозитория массой 1,15-1,45. При этом в качестве основы оно содержит жир кондитерский твердый на основе пластифицированного саломаса или смесь моно-, ди- и триглицеридов природных насыщенных жирных кислот с длиной углеродной цепи C12-C18. Изобретение обеспечивает возможность использования предложенного лекарственного средства "Нигепан" при лечении острых наружных и внутренних гемороидальных узлов, а также острого воспалительно-болевого анального синдрома. Кроме того, они могут быть использованы и в комплексном лечении. Препарат хорошо переносится больными, нетоксичен, его удобно использовать при всех формах заболеваний. 1 з.п. ф-лы, 3 табл. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтике, и касается создания лекарственных форм в виде суппозиториев, содержащих гепарин и анестезин, которые могут найти применение для лечения проктологических заболеваний: острых тромбозов наружных и внутренних геморроидальных узлов, а также острого воспалительно-болевого анального синдрома.

Применение гепарина в различных лекарственных формах основано на его способности оказывать антикоагуляционное и антиагрегационное действие. Антикоагуляционный эффект связан с прямым действием гепарина на систему свертывания крови.

Широко известно применение гепарина в виде мази при поверхностном тромбофлебите конечностей, флебитах, после повторных внутривенных инъекций, тромбозе геморроидальных вен, язвах конечностей.

Известная мазь содержит: гепарина 2500 ЕД; анестезина 1 г; бензилового эфира никотиновой кислоты 0,02 г; мазевой основы до 25 г (1).

Постепенно освобождающийся из мази гепарин уменьшает воспалительный процесс и оказывает антитромботическое действие, а бензиловый эфир никотиновой кислоты расширяет поверхностные сосуды, способствуя всасыванию гепарина. Анестезин оказывает обезболивающее действие.

Мазь наносят тонким слоем (0,5-1,0 г на участок диаметром 3-5 см) 2-3 раза в день и втирают в кожу. При остром воспалении геморроидальных вен мазью смазывают салфетку, которую накладывают на геморроидальные узлы или вводят ее с помощью тампона в ректу.

Применение известной гепариновой мази наиболее эффективно при наружном ее применении для лечения поверхностного тромбофлебита и язв конечностей. Что касается лечения проктологических заболеваний, а именно острых тромбозов наружных и внутренних геморроидальных узлов и воспалительно-болевого анального синдрома, то применение салфеток с мазью путем накладывания на наружные геморроидальные узлы или введения ее с помощью тампонов в ректу для рассасывания внутренних узлов создает большое неудобство как для медперсонала, так и для больных.

Кроме того, при таком лечении часть мази теряется, что снижает терапевтическую эффективность и удлиняет сроки лечения.

Наиболее близким аналогичным техническим решением к заявляемому лекарственному средству по совокупности существенных признаков является мазь для лечения тромбофлебита, содержащая в мас.%: гепарин - 0,07-0,095 (при активности гепарина 120 ЕД/мг); анестезин - 3,6-4,4; бензилникотинат - 0,076-0,084; глицерин - 14,25-15,85; вазелин - 5,7-6,3; стеарин - 4,75-5,25; сложный эфир жирной кислоты - 4,75-5,25; эмульгатор N 1 - 7,6-8,4; нипагин - 0,142-0,157; нипазол - 0,0475-0,0525 и дистиллированная вода - остальное (2).

Данная мазь по сравнению с аналогом более стабильна и имеет длительный срок хранения - до 3-х лет.

Однако, ей, как и аналогу, присущи недостатки, обусловленные узким спектром действия - препарат эффективен при острых, главным образом, поверхностных тромбофлебитах конечностей, неудобство применения при лечении как для медперсонала, так и для больных, и недостаточно высокая терапевтическая эффективность, особенно при рассасывании внутренних геморроидальных узлов.

Задачей изобретения является разработка нового лекарственного средства для лечения проктологических заболеваний, содержащего гепарин и анестезин, в виде суппозиториев, обладающего высокой терапевтической эффективностью, при одновременном расширении арсенала суппозиториев, применяемых для лечения острых тромбозов наружных и внутренних геморроидальных узлов, а также воспалительно-болевого анального синдрома.

Данный технический результат достигается тем, что лекарственное средство, содержащее гепарин, анестезин, эмульгатор и воду очищенную, выполнено в виде суппозитория и дополнительно содержит основу при следующем соотношении компонентов, г на одну свечу:

Гепарин - 0,006-0,01

Анестезин - 0,04-0,06

Вода очищенная - 0,016-0,023

Эмульгатор - До 5% к массе основы

Основа - Остальное до получения суппозитория массой 1,15-1,45

При выборе основы для суппозиториев проведены экспериментальные исследования на биодоступность гепарина и анестезина и их совместимость с основой. Были исследованы следующие основы: жир кондитерский твердый на основе пластифицированного саломаса (твердый жир тип А), смесь моно-, ди- и триглицеридов природных насыщенных жирных кислот с длиной углеродной цепи C12 - C18 (Витепсол, Суппорин-М), полиэтиленоксиды 1500 и 400.

Экспериментально было доказано, что наилучшие результаты по таким показателям, как биодоступность и совместимость лекарственных веществ с основой, были достигнуты при использовании таких основ, как твердый жир тип А (ВФС 42-1117-86), или Витепсол (Витепсол Н-15 и Витепсол W-35 в соотношении 1:1), или Суппорин-М (ТУ 10-04-02-92-92).

В результате проведенных исследований было также показано, что введение в композицию эмульгатора до 5% к весу основы увеличивает биодоступность гепарина за счет повышения равномерности его распределения по суппозиторной массе.

В качестве эмульгатора могут быть использованы такие эмульгаторы, как моноглицериды дистиллированные, моноглицериды стеариновой кислоты, эмульгатор Т-2 и другие, разрешенные к применению в медицине Государственной Фармакопеей, которые совместимы с гепарином и анестезином.

Поставленные эксперименты показали высокую эффективность использования такого эмульгатора как моноглицериды дистиллированные.

Предлагаемая суппозиторная форма лекарственного средства для лечения проктологических заболеваний, содержащего гепарин и анестезин, позволяет устранить недостатки, связанные с использованием мази гепариновой, а именно: значительно упрощает способ применения средства за счет легкости, удобства и безболезненности его введения, исключает потери лекарственного средства, т. е. терапевтическая доза гепарина и анестезина используется полностью для лечения, что способствует повышению терапевтической эффективности. Кроме того, высокая биодоступность и совместимость лекарственных веществ, а именно гепарина и анестезина, с выбранными основами также повышает лечебный эффект, особенно при лечении таких заболеваний, как острый тромбоз наружных и внутренних геморроидальных узлов и воспалительно-болевой анальный синдром.

В настоящее время из уровня техники известны болеутоляющие ректальные свечи, содержащие, г на одну свечу: анестезин - 0,08-012; дерматол -0,03-0,05; окись цинка - 0,016-0,024; ментол - 0,003-0,006; основа - остальное (3). В качестве основы они содержат полиэтиленоксид 1500 и полиэтиленоксид 400 при соотношении 19: 1. При этом свечи содержат основу в количестве, достаточном до получения их массой 2,4-2,9 г.

Проведенные испытания известных ректальных свечей вышеуказанного состава показали эффективность их применения только как обезболивающего, антисептического, дезинфицирующего, подсушивающего и вяжущего средства при лечении заболеваний прямой кишки (трещины, зуд, спазм, геморрой). При лечении же таких проктологических заболеваний, как острый тромбоз наружных и особенно внутренних геморроидальных узлов, известные ректальные свечи положительного результата не дают.

Предлагаемое новое лекарственное средство в виде суппозиториев, содержащее гепарин, обладающий антитромботическим, противовоспалительным и рассасывающим действием, в сочетании с анестезином, обладающим местноанестезирующим, противозудным и обезболивающим действием, обеспечивает высокий лечебный эффект при лечении острых тромбозов, воспалений геморроидальных вен и проктитов.

В соответствии с предлагаемым составом по изобретению были изготовлены образцы заявляемых суппозиториев, рецептура которых приведена в таблице 1.

Испытания образцов показали, что снижение содержания гепарина и анестезина ниже предельных не обеспечивает эффективного лечебного действия. Увеличение гепарина ограничивается его основным свойством - способностью оказывать антикоагуляционное и антиагрегационное действие и при содержании его выше 0,01 г на свечу массой (1,15-1,45) г может привести к кровотечению.

Увеличение анестезина выше предельного значения приводит к аллергическому и местнораздражающему действию, появляется неприятное ощущение, жжение.

Изменение содержания воды очищенной (менее 0,016 г на один суппозиторий) приводит к неполному растворению гепарина, что создает неравномерное его распределение в суппозиторной массе.

Так же как и вода, эмульгатор служит для равномерного распределения гепарина и анестезина в суппозиторной массе. Так как анестезин вводится в суппозиторную массу в виде порошка, то эмульгатор для анестезина выполняет роль сюбилизатора, обеспечивая тем самым его растворение в основе. Поэтому уменьшение его количества в составе суппозиториев приводит к ухудшению их качества за счет неравномерного распределения лекарственных веществ в суппозиторной массе.

Повышенное содержание воды (более 0,023 г в одном суппозитории) может вызвать ухудшение стабильности суппозиториев при хранении за счет образования перекисных соединений, а увеличение содержания эмульгатора повышает вязкость суппозиторной массы, что вызывает изменение температуры плавления суппозитория, тем самым ухудшается отдача лекарственных веществ из суппозитория.

Таким образом, выбор компонентов и их количественных значений дали возможность получить новый технический результат - создание противовоспалительного, обезболивающего и регенерирующего лекарственного средства в виде суппозиториев для лечения острых форм геморроя, которое обеспечивает эффективное лечебное действие и имеет высокие качественные показатели: суппозитории стабильны при хранении, выдерживают действие воздуха, света и высоких температур, что дает возможность выбрать оптимальные режимы технологического процесса их производства.

Технология приготовления предложенного лекарственного средства состоит в следующем.

В реактор загружают основу, расплавляют ее пуском холодной или горячей воды в рубашку реактора и доводят температуру основы до 65-70oC. В конце процесса расплавления включают мешалку и перемешивают до полного расплавления основы. Затем через верхний люк реактора заливают расплавленный эмульгатор. По окончании ввода эмульгатора основу перемешивают до получения однородной массы. Температуру реактора снижают до 55-60oC, вводят анестезин и после перемешивания массы при температуре 38-40oC загружают водный раствор гепарина. Суппозиторную массу перемешивают 20-30 минут, поддерживая температуру в пределах 38-40oC, отбирают пробы на анализ, после чего массу подают на формование суппозиториев. Суппозитории упаковывают в контурную ячейковую упаковку из поливинилхлоридной пленки.

Примеры конкретного выполнения заявляемых суппозиториев ректальных представлены в табл. 1.

Анализ результатов исследований суппозиториев, изготовленных по примеру 1, показал, что они имеют низкие качественные показатели, на основании чего данный состав суппозиториев был исключен из дальнейших исследований.

С целью изучения качества суппозиториев в процессе хранения опытные образцы по примерам 2-4 хранили в прохладном, сухом, защищенном от света месте, периодически проверяя их качество. Было установлено, что они сохраняют свои первоначальные свойства в течение 2 лет 3 месяцев (на дату 25.01.98 г. дальнейшие наблюдения ведутся).

При изучении влияния таких факторов, как действие света, воздуха и высоких температур, на качество суппозиториев было выявлено:

1. Нагревание суппозиторной массы выше 65oC вызывает изменение цвета суппозиториев, при этом появляется слегка желтоватый оттенок.

2. При воздействии на суппозиторную массу воздуха и света в течение 24 часов ее внешний вид не изменяется.

На основании полученных данных были отработаны оптимальные режимы технологического процесса получения лекарственного средства в виде суппозиториев, содержащих гепарин и анестезин.

Анализ показателей образцов, изготовленных по примерам 2-4, показал, что наилучшие результаты были получены по образцам 2, 3. По примеру 4 высокое содержание гепарина в отдельных случаях может привести к кровотечениям, а анестезина - к местнораздражающему и аллергизирующему действию.

Для проведения доклинического и клинического испытаний суппозиториев были изготовлены образцы по примеру 3.

Доклинические испытания суппозиториев, содержащих гепарин и анестезин, проводились с целью изучения их острой и хронической токсичности, а также местнораздражающего и аллергизирующего действия.

При изучении острой токсичности животным вводили максимально возможную дозу - 250 мг (5 свечей) - биологически активного вещества, при этом ни в одной группе животных не наблюдалось гибели морских свинок. В связи с этим свечи с гепарином и анестезином можно отнести к разряду практически нетоксичных.

При изучении хронической токсичности установлено, что длительное введение суппозиториев в дозе 25 мг биологически активного вещества не оказало токсического влияния на функциональное состояние жизненно важных органов: печени, почек, селезенки, легких и т.д. Данные гистологического анализа не выявили нарушения в слизистой прямой кишки и во внутренних органах подопытных животных, что свидетельствует об отсутствии токсического влияния свечей с гепарином на организм.

В результате проведенных исследований не выявлено местнораздражающего действия предлагаемых суппозиториев: на протяжении всего эксперимента животные чувствовали себя нормально, кожа и видимая часть слизистой вокруг анального отверстия оставались нормальными, выделений из прямой кишки не отмечалось. Слизистые глаза и прямой кишки при гистологическом исследовании оставались без изменения.

Выявление возможного аллергизирующего действия свечей с гепарином и анестезином проводилось на морских свинках как наиболее чувствительных животных для установления сенсибилизирующего свойства лекарственных препаратов.

Как показали проведенные исследования, в период эксперимента животные сохраняли аппетит, были активны, температура тела была в пределах нормы. Гематологические показатели у всех животных во все сроки исследования оставались в норме.

Таким образом, проведенные доклинические исследования позволили рекомендовать суппозитории ректальные для клинического изучения.

Ниже приведены примеры клинического изучения опытных партий суппозиториев с гепарином и анестезином.

Клиническое испытание суппозиториев в ГНЦ колопроктологии МЗ РФ проведено при лечении 32 пациентов с острым тромбозом наружных и внутренних геморроидальных узлов. Из них: у 14 человек (I группа) был острый тромбоз наружных геморроидальных узлов, у 6 пациентов (II группа) - внутренних геморроидальных узлов и у 12 больных (III группа) - наружных и внутренних узлов.

Курс лечения продолжался в течение двух недель. Введение суппозиториев осуществлялось по одной свече 2 раза в день через одинаковые промежутки времени. У пациентов с тромбозами наружных узлов лечение дополнялось применением теплых ванночек со слабым раствором перманганата калия и наложением повязки с гелем "Троксевазин". Эффективность лечения оценивалась спустя 7 и 14 дней от начала лечения путем анализа жалоб больного и местного осмотра. Результаты эффективности лечения сведены в таблице 2.

Основными клиническими проявлениями острого тромбоза наружных геморроидальных узлов (I группа) является боль и отек перианальной области. После проведенного лечения в течение 7 дней купирование воспаления произошло у 2 пациентов, остальные пациенты отмечали уменьшение интенсивности болевой реакции. Продолжение лечения в течение 14 дней способствовало купированию острого тромбоза наружных геморроидальных узлов еще у 10 пациентов. Явление острого тромбоза наружных геморроидальных узлов (двух и более) сохранилось у 2 человек, хотя эти больные отмечали значительное снижение интенсивности болей, а медперсоналом отмечалась тенденция к уменьшению отека геморроидальных узлов.

Пациентам II группы был поставлен диагноз - острый тромбоз внутренних геморроидальных узлов. У больных этой группы преобладали жалобы на боль, отек перианальной области и выделения небольшого количества крови при дефекации.

После проведенного лечения в течение 7 дней полное выздоровление отмечено у одного больного с диагнозом - солитарный тромбоз внутреннего геморроидального узла. Лечение остальных больных было продолжено до 14 дней, что привело к выздоровлению всех наблюдаемых.

Ill группа больных с острым тромбозом наружных и внутренних геморроидальных узлов.

Следует отметить, что консервативное лечение больных с острым тромбозом наружных и внутренних геморроидальных узлов представляет наиболее сложную задачу, поэтому сроки приема суппозиториев у этих больных составили две недели.

Из 12 пациентов с острым тромбозом наружных и внутренних геморроидальных узлов после проведения терапии суппозиториями в течение 14 дней купирование воспаления геморроидальных узлов отмечено у 9 человек (75%), что признано как удовлетворительный результат лечения и позволило им произвести геморроидэктомию. У 3 больных отмечено уменьшение интенсивности болевого синдрома и отека узлов, но окончательного купирования их воспаления не наблюдалось, поэтому им продолжена консервативная терапия по стандартной методике.

Таким образом, проведенное лечение заявляемыми суппозиториями в сроки до 2 недель у 32 человек с острыми тромбозами геморроидальных узлов позволило полностью купировать их воспаление у 27 человек, что составило 84,4%.

При клинической апробации данного препарата не отмечено побочных эффектов, а также аллергических реакций. Препарат хорошо переносится больными (см. табл. 2)

Клинические испытания суппозиториев проводились в Областной клинической больнице им. Н.А.Семашко (г. Н.Новгород) при лечении 48 пациентов с острым тромбозом наружных и внутренних геморроидальных узлов и с острым воспалительно-болевым анальным синдромом

Из них: у 32 больных с острым тромбозом наружных и внутренних геморроидальных узлов основными клиническими проявлениями были: спазм анального жома, при сидении и ходьбе боли, жжение и зуд после акта дефекации, перианальный отек. У 16 больных с острым воспалительно-болевым анальным синдромом наблюдались боли, спазм сфинктера.

Из 32 больных: 15 человек - острый тромбоз наружных геморроидальных узлов, 7 пациентов - тромбоз внутренних геморроидальных узлов и 10 больных - острый тромбоз наружных и внутренних узлов.

Суппозитории вводили по одному суппозиторию 2 раза в день в течение 14 дней.

Результаты лечения представлены в табл. 3.

Эффективность лечения оценивалась спустя 10 и 14 дней по следующим показателям: уменьшению болевого синдрома, явлений зуда и жжения в анальной зоне, по уменьшению отека анальной зоны и величины геморроидальных узлов.

Анализ результатов лечения показал, что положительный результат у больных I, II и III групп наступил через 14 дней и составил 80,0%, 85,7% и 70,0% соответственно. У остальных пациентов этих групп сохранились явления острого тромбоза наружных геморроидальных узлов (3 человека), острого тромбоза внутренних геморроидальных узлов (1 человек) и острого тромбоза наружных и внутренних узлов (3 человека). При этом у этих больных значительно уменьшился зуд и чувство жжения в анальной зоне при дефекации, а также уменьшились воспалительные явления, в дальнейшем этим больным была выполнена геморроидэктомия.

Лечение острого воспалительно-болевого анального синдрома было проведено у 16 больных. Купирование воспалительных проявлений произошло у 6 человек через 10 дней, при продолжении лечения до 14 дней некоторые болезненные проявления сохранились у 2 больных. Следует отметить, что у этих больных значительно снизилась интенсивность болей и тонус сфинктера.

Проведенные клинические испытания позволили сделать следующие выводы:

- предлагаемые суппозитории ректальные являются эффективным препаратом при лечении проктологических заболеваний, в частности, острых тромбозов наружных и внутренних геморроидальных узлов и при остром воспалительно-болевом анальном синдроме;

- препарат хорошо переносится больными;

- аллергии и других побочных эффектов при лечении свечами отмечено не было.

Наряду с проведением клинических испытаний по применению суппозиториев в монотерапии была проведена комплексная терапия для лечения больных с тяжелой степенью заболевания.

Так, в отделении гастроэнтерологии и проктологии Республиканской клинической больницы N 2 МЗ РФ была выделена группа больных (7 человек), у которых отмечали обширный отек всей окружности заднего прохода, где наблюдали выпавшие из просвета багровые внутренние геморроидальные узлы.

Для лечения больных этой группы суппозитории применяли с самого начала в комплексной терапии (повязки с мазью Вишневского и маслом шиповника, свечи с экстрактом красавки). Такое лечение способствовало более быстрому уменьшению болевого синдрома, отека перианальной зоны и величины геморроидальных узлов по сравнению с контрольной группой. После 15-20-ти дневного комплексного лечения у 4 больных произошло купирование воспаления, а 3 пациентам в последующем проводилось оперативное лечение.

Таким образом, заявляемые суппозитории ректальные являются эффективным и безопасным лекарственным средством и могут быть рекомендованы для клинического применения у больных с проктологическими заболеваниями как в монотерапии, так и в комплексном лечении.

Источники информации:

1. М.Д.Машковский "Лекарственные средства", Харьков, "Торсинг", 1997, т. 2, с.464.

2. Патент РФ N 2107492, кл. A 61 K 9/06, 31/725, 1998.

3. Патент РФ N 2102978 кл. A 61 K 9/02 1998. 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



1. Лекарственное средство для лечения проктологических заболеваний в виде суппозиториев, содержащее активное вещество, анестезин и основу, отличающееся тем, что в качестве активного вещества оно содержит гепарин и дополнительно эмульгатор и воду очищенную при следующем соотношении компонентов, г на одну свечу:

Гепарин - 0,006 - 0,01

Анестезин - 0,04 - 0,06

Эмульгатор - До 5% к массе основы

Вода очищенная - 0,016 - 0,023

Основа - Остальное до получения суппозитория массой 1,15 - 1,45

2. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве основы оно содержит жир кондитерский твердый на основе саломаса или смесь моно-, ди- и триглицеридов природных насыщенных жирных кислот с длиной углеродной цепи С12-С18.