ПРОТИВОГИПЕРГЛИКЕМИЧЕСКИ ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ

ПРОТИВОГИПЕРГЛИКЕМИЧЕСКИ ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ


RU (11) 2145857 (13) C1

(51) 7 A61K31/506 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 10.08.2007 - действует 

--------------------------------------------------------------------------------

(14) Дата публикации: 2000.02.27 
(21) Регистрационный номер заявки: 95109157/14 
(22) Дата подачи заявки: 1995.06.01 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 1995.06.01 
(31) Номер конвенционной заявки: P 4423177.6 
(32) Дата подачи конвенционной заявки: 1994.07.01 
(33) Страна приоритета: DE 
(45) Опубликовано: 2000.02.27 
(56) Аналоги изобретения: 1. Справочник практического врача /Под ред. А.И.Воробьева. - М.: Медицина, 1990, т. 1, с. 279 - 281. 2. DE 3904795 A, 23.08.90. 
(71) Имя заявителя: Солвей Фармасьютикалз ГмбХ (DE) 
(72) Имя изобретателя: Эльберт Каан (NL); Дитер Циглер (DE); Райнхард Брюкнер (DE) 
(73) Имя патентообладателя: Солвей Фармасьютикалз ГмбХ (DE) 
(98) Адрес для переписки: 129010, Москва, ул.Б.Спасская, 25, стр.3, ООО "Городисский и партнеры" 

(54) ПРОТИВОГИПЕРГЛИКЕМИЧЕСКИ ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 

Предложено применение известного гипотензивного средства Моксонидина формулы I и его физиологически приемлемых солей присоединения кислот в качестве активного ингредиента фармацевтических композиций для лечения и/или профилактики гипергликемий и фармацевтическая композиция. Изобретение расширяет арсенал гипогликемических средств. 2 c.п. ф-лы, 1 табл.




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Настоящее изобретение относится к применению 4-хлор-5-/(4,5- дигидро-1H-имидазол-2-ил)-амино/-6-метокси-2-метилпиримидина (= Моксонидин) и его физиологически приемлемых кислотно-аддитивных солей для лечения и/или профилактики гипергликемий и к получению пригодных для этого фармацевтических композиций.

В основу изобретения положена задача получения новых фармацевтических композиций для лечения нарушений обмена веществ, которые могут приводить к гипергликемиям.

Согласно изобретению для приготовления фармацевтических композиций для лечения гипергликемий применяют 4-хлор-5-/(4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил)-амино/-6-метокси-2-метилпиримидин формулы I



и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.

В качестве физиологически совместимых кислотно-аддитивных солей Моксонидина пригодны соли с неорганическими кислотами, например, с галогенводородными кислотами, или с органическими кислотами, например, с низшими алифатическими моно- или дикарбоновыми кислотами, как уксусная кислота, фумаровая кислота или винная кислота, или с ароматическими карбоновыми кислотами, как, например, салициловая кислота.

Используемые согласно изобретению для лечения гипергликемических состояний соединения подпадают под объем охраны описанных в выложенном описании изобретения к неакцептованной заявке на патент ФРГ N 28 49 537 производных 5-/(2-имидазолин-2-ил)-амино/-пиримидина с понижающими кровяное давление свойствами и известны из этой заявки на патент. Содержащие Моксонидин фармацевтические композиции выпускаются в продажу в качестве противогипертензивных средств под названием PhysiotensR и применяются в медицине в качестве противогипертензивного средства. Соединения можно получать известным образом согласно описанному в вышеуказанном выложенном описании изобретения к неакцептованной заявке на патент ФРГ способу или аналогичным ему способом.

В настоящее время неожиданно найдено, что Моксонидин и его физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли обладают противогипергликемической активностью по отношению к людям и крупным млекопитающим и пригодны для лечения протекающих с гипергликемией нарушений обмена веществ самого различного генеза, например, появления повышенных количеств глюкозы в плазме вследствие повышенного выделения глюкозы и/или уменьшенного метаболического использования глюкозы, которые могут быть связаны с повышенным кровяным давлением, резистентностью к инсулину, непереносимостью глюкозы, диабетом типа II и/или общим ожирением.

Для предлагаемого согласно изобретению лечения гипергликемических состояний Моксонидин и его физиологически приемлемые соли присоединения кислот вводятся в обычных фармацевтических композициях орально, внутривенно или также чрескожно.

Так, антигипергликемически эффективные количества соединений согласно изобретению вместе с обычными фармацевтическими вспомогательными средствами могут содержаться в твердых или жидких фармацевтических композициях. В качестве примеров твердых препаратов следует назвать орально вводимые препараты, как таблетки, драже, капсулы, порошки или грануляты, или также свечи. Эти твердые препараты могут содержать обычные в фармацевтике неорганические и/или органические носители, как, например, молочный сахар, тальк или крахмалы, наряду с фармацевтическими обычными вспомогательными средствами, например, как придающие скользскость (таблеткам) средства или наполнители таблеток. Жидкие препараты, как растворы, суспензии или эмульсии биологически активных веществ, могут содержать обычные разбавители, как вода, масла, и/или суспендирующие средства, как полиэтиленгликоли, и тому подобное. Дополнительно можно добавлять другие вспомогательные вещества, как, например, консерванты, улучшающие вкус вещества и т.п.

Биологически активные вещества известным образом можно смешивать с фармацевтическими вспомогательными средствами и/или носителями и формулировать. Для получения твердых лекарственных форм биологически активные вещества, например, можно смешивать со вспомогательными средствами и/или носителями обычным образом и подвергать мокрому или сухому гранулированию. Гранулят или порошок можно прямо вносить в капсулы или обычным образом прессовать в ядра таблеток. При желании эти ядра таблеток известным образом можно дражировать.

Противогипергликемическое действие Моксонидина обнаруживается при испытаниях на животных и при клинических изучениях на пациентах с различными степенями гипергликемии.

Проводят двойной слепой опыт в целом с 228 пациентами в течение периода времени 6 недель.

Пациентов произвольно распределяют на 4 группы. Все пациенты должны принимать по одной таблетке дважды в день. В предварительной фазе теста 4 недели все пациенты получают таблетки с плацебо. В непосредственной фазе теста контрольная группа (= группа K) пациентов получает таблетки с плацебо; первая тест-группа (= группа 1) получает таблетки с содержанием 0,1 мг Моксонидина на таблетку; вторая тест-группа (= группа 2) получает таблетки с содержанием 0,2 мг Моксонидина на таблетку и третья тест-группа (= группа 3) получает таблетки с содержанием 0,4 мг Моксонидина на таблетку. В каждом случае за день до начала тест-фазы пациентов выдерживают в состоянии натощак и спустя 6 недель после последнего дня тест-фазы отбирают пробы крови. В них определяют количества сахара в плазме крови в мг глюкозы на децилитр.

Для оценки измеряемых результатов для каждой из 4-х групп осуществляют дальнейшее подразделение на 2 подгруппы каждую:

A) Испытуемые с нормальными начальными содержаниями глюкозы в плазме в пределах 115 мг/дл;

B) Испытуемые с патологически повышенными начальными содержаниями глюкозы в плазме > 115 мг/дл. Эта подгруппа включает пациентов со слегка повышенными начальными содержаниями глюкозы в плазме в пределах 115 - 139 мг/дл и пациентов с отчетливо повышенными начальными содержаниями глюкозы в плазме в области диабета ( 140 мг/дл). Измеряемые значения этих подгрупп (B1) пациентов с диабетом еще раз отдельно оценивают.

В нижеследующей таблице приводятся для всех подгрупп статистические вычисленные средние значения ( стандартное отклонение) определений содержания сахара в плазме крови.

Из вышеприведенной таблицы видно, что во время тест-фазы в случае всех пациентов, которым дают только плацебо, независимо от начального содержания глюкозы в плазме, практически не происходит никакого изменения содержания сахара в крови. В случае пациентов, которых лечат различными дозами Моксонидина, оказывается, что у пациентов с нормальными начальными содержаниями глюкозы в плазме также практически не наступает никакого изменения содержаний глюкозы в плазме. У пациентов с повышенными начальными содержаниями глюкозы в плазме, однако происходит отчетливое уменьшение этих количеств глюкозы в плазме за счет лечения Моксонидином, причем это уменьшение количеств глюкозы в плазме тем сильнее, чем выше начальные содержания глюкозы в плазме.

Вышеприведенные результаты испытаний показывают, что Моксонидин оказывает противогипергликемическое действие и вызывает снижение содержаний сахара в крови, однако, не влияя на нормальные количества сахара в крови. Эти результаты испытаний также следует расценивать как указание на то, что Моксонидин оказывает благоприятное влияние на резистентность к инсулину. Поэтому Моксонидин и его кислотно-аддитивные соли пригодны для лечения гипергликемий.

Применяемые дозы индивидуально могут быть различными и изменяться, естественно, в зависимости от рода излечиваемого состояния и формы введения. В общем для лечения гипергликемических состояний в случае людей при оральном введении пригодны суточные дозы в проеделах 0,2 - 0,8 мг, предпочтительно 0,4 - 0,8 мг.

Нижеприведенный пример подробнее поясняет получение содержащей пригодный для лечения гипергликемий Моксонидин, фармацевтической композиции, однако, не ограничивает объема охраны заявки.

Пример: Содержащие Моксонидин, покрытые пленкой таблетки

Состав:

Ядра таблеток:

Моксонидин - 0,020 частей

Лактоза - 9,580 частей

Povidone USP - 0,070 частей

Crospovidone USP - 0,300 частей

Стеарат магния - 0,030 частей

(Вода - 0,750 частей)

Всего твердого вещества: - 10,000 частей

Пленочное покрытие

Гидроксипропилметилцеллюлоза - 0,156 частей

30%-ная водная дисперсия этилцеллюлозы - 0,480 частей

( твердое вещество) - (0,144) части

Полиэтиленгликоль 6000 - 0,030 частей

Диоксид титана - 0,150 частей

Тальк - 0,1197 частей

Красный оксид железа - 0,0003 части

(Вода - 3,864 части)

Всего твердого вещества: - 0,600 частей

Общее количество суспензии для пленочного покрытия: 4,800 частей.

Для покрытия 10,000 ядер таблеток весом по 100 мг используют 4,8 кг вышеуказанной суспензии для пленочного покрытия.

Получение ядер таблеток

Смешивают Моксонидин с лактозой. Смесь увлажняют раствором связующего Povidone в воде, хорошо размешивают и полученный продукт раскладывают на решетки и высушивают при температуре примерно 50oC вплоть до содержания влаги максимально 0,5%. Высушенный продукт протирают через сито с размером отверстий 0,75 мм. После смешения полученного гранулята с Cropovidone и стеаратом магния, из этой смеси прессуют ядра таблеток весом по 100 мг так, что каждое ядро таблетки содержит 0,2 мг биологически активного вещества.

Получение суспензии для пленочного покрытия:

Гидроксипропилметилцеллюлозу и полиэтиленгликоль 6000 растворяют в одной части воды. К этому раствору добавляют суспензию талька, диоксида титана и оксида железа в остальном количестве воды, при перемешивании. Полученную суспензию слегка при перемешивании разбавляют с помощью 30%-ной водной дисперсии этилцеллюлозы.

Покрытие пленкой ядер таблеток

Суспензию для пленочного покрытия наносят путем опрыскивания на ядра таблеток в аппаратуре для нанесения пленки, в то время, как теплый воздух с температурой примерно 70oC нагревает ядра таблеток до температуры примерно 45oC. Затем покрытые пленкой таблетки высушивают в течение 16 часов при температуре примерно 45oC. 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



1. Применение 4-хлор-5-[(4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил)-амино]-6-метокси-2-метилпиримидина формулы I:



и его физиологически приемлемых кислотноаддитивных солей в качестве биологически активного вещества, фармацевтической композиции для лечения гипергликемий.

2. Фармацевтическая композиция с противогипергликемической активностью, отличающаяся тем, что она содержит эффективное количество соединений формулы I по п.1 или его физиологически приемлемых кислотноаддитивных солей вместе с обычными фармацевтическими вспомогательными средствами.