ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ НООПЕПТА

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ НООПЕПТА


RU (11) 2289422 (13) C2

(51) МПК
A61K 38/05 (2006.01)
A61K 31/401 (2006.01)
A61K 9/20 (2006.01)
A61P 25/28 (2006.01) 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 18.07.2007 - действует 

--------------------------------------------------------------------------------

Документ: В формате PDF 
(14) Дата публикации: 2006.12.20 
(21) Регистрационный номер заявки: 2004123357/15 
(22) Дата подачи заявки: 2004.07.30 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2004.07.30 
(43) Дата публикации заявки: 2006.01.27 
(45) Опубликовано: 2006.12.20 
(56) Аналоги изобретения: RU 2119496 С1, 27.09.1998. RU 2205631 С1, 10.06.2003. RU 2177783 С1, 10.01.2002. WO 0162246 A, 30.08.2001. 
(72) Имя изобретателя: Середенин Сергей Борисович (RU); Пятин Борис Михайлович (RU); Авдюнина Нина Ивановна (RU); Алексеев Константин Викторович (RU); Зимина Ирина Александровна (RU) 
(73) Имя патентообладателя: Государственное учреждение Научно-исследовательский институт фармакологии им. В.В. Закусова Российской Академии медицинских наук (RU) 
(98) Адрес для переписки: 125315, Москва, ул. Балтийская, 8, ГУ НИИ фармакологии, директору С.Б. Середенину 

(54) ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ НООПЕПТА
Изобретение относится к области фармацевтики, в частности к фармакологии, и касается фармацевтической композиции, содержащей в качестве действующего вещества лекарственный препарат ноопепт. Изобретение заключается в том, что фармацевтическая композиция для получения твердых лекарственных форм препарата содержит ноопепт, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, стеариновую кислоту или ее соль, в форме таблеток. Лекарственный препарат ноопепт (этиловый эфир N-фенилацетил-L-пролилглицина) проявляет выраженную ноотропную и нейропротекторную активность в широком диапазоне доз. Композиция содержит малое количество целевых добавок, таблетки легко высвобождают активное вещество, при этом изобретение обеспечивает его высокую биодоступность. Таблетки отвечают всем требованиям Государственной фармакопеи XI издания. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 1 табл.




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Изобретение относится к медицине, в частности, к фармакологии, и касается фармацевтической композиции, содержащей в качестве действующего вещества лекарственный препарат ноопепт, а также к указанной фармацевтической композиции в форме таблеток.

Лекарственный препарат ноопепт (этиловый эфир N-фенилацетил-L-пролилглицина) относится к новой группе соединений, которые обладают различными типами психотропной активности, в частности антиамнестическим, антигипоксическим и анорексигенным действием. Необходимость в нетоксичных и высокоактивных ноотропных препаратах, которые могут быть использованы для лечения ухудшений умственных способностей, вызванных различными деструктивными факторами, существует до сих пор. Применение ноопепта в эффективных дозах показано для лечения больных, страдающих снижением умственных способностей, вызванным мозговой травмой, старением, старческим слабоумием, и умственно отсталых детей; ожирения; нарушения центральной нервной системы в результате химической интоксикации, преимущественно вызванной сатурнизмом; серповидно-клеточной анемии; синдрома отмены бензодиазепина, который проявляется в виде агрессивности, тревожности и припадков; а также алкогольной зависимости. Уровень активной дозы ноопепта, полученный в эксперименте на моделях различных патологических состояний, составляет примерно 0,1-0,5 мг/кг. Для сравнения - уровень активной дозы пирацетама в аналогичных моделях составляет приблизительно 200-800 мг/кг (Патент РФ №2119496, опубликованный в Бюллетене изобретений №27, 1998 г.). Ноопепт может вводиться в дозированных формах, содержащих небольшое количество активного ингредиента (например, 1-20 мг). Но некоторые физические свойства этого лекарства обуславливают невозможность создания композиций, пригодных для получения таблеток.

Например, ноопепт представляет собой рыхлый материал с относительно небольшой насыпной плотностью и насыпным весом. Это затрудняет введение лекарства в небольшую по размеру таблетку, однородную по плотности, твердости и другим желательным для таблетки свойствам. Кроме того, ноопепт обладает некоторыми нежелательными характеристиками текучести, например, электризуется и может налипать на поверхности, например на поверхности форм для таблетирования и поверхности штампов, вызывая проблемы при формовании таблеток, особенно на высокоскоростном прессе.

Сущность изобретения заключается в создании фармацевтической композиции на основе ноопепта, отвечающей всем требованиям Государственной фармакопеи XI издания.

Это достигается разработкой фармацевтической композиции на основе ноопепта, содержащей терапевтически эффективное количество ноопепта и целевые добавки, в качестве которых используют лактозу, целлюлозу микрокристаллическую (МКЦ), поливинилпирролидон, стеариновую кислоту или ее соли при следующем соотношении компонентов на одну таблетку, г:

Ноопепт 0,001-0,020 
МКЦ 0,02-0,04 
Лактоза 0,079-0,13 
Поливинилпирролидон 0,04-0,008 
Стеариновая кислота или ее соль 0,001-0,002 


В качестве наполнителя в композиции данного изобретения может применяться одно или более соединений, способных обеспечить получение таблетки нужной массы. Желательно применять наполнитель в количестве, близком к нижнему пределу интервала веса наполнителя. Предпочтительными наполнителями являются неорганические фосфаты, такие как двухосновный фосфат кальция, сахара, такие как лактоза водная или лактоза безводная; целлюлоза или производные целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза.

В качестве связующего вещества в композиции данного изобретения может применяться одно или несколько соединений, способных облегчать гранулирование ноопепта в более плотные и большего размера и/или более свободнотекучие частицы. Предпочтительными связующими веществами являются целлюлоза или производные целлюлозы, такие как натриевая карбоксиметилцеллюлоза (наиболее предпочтительно примененная в количестве 2-6%), этилцеллюлоза (наиболее предпочтительно примененная в количестве 2-3%) гидроксиэтилцеллюлоза (наиболее предпочтительно примененная в количестве 2-5%), гидроксипропилцеллюлоза (наиболее предпочтительно примененная в количестве 2-6%), гидроксипропилметилцеллюлоза (наиболее предпочтительно примененная в количестве 2-5%), или метилцеллюлоза (наиболее предпочтительно примененная в количестве 2-6%); желатин (наиболее предпочтительно примененный в количестве 2-10%); поливинилпирролидон (наиболее предпочтительно примененный в количестве 2-20%); или крахмал (наиболее предпочтительно примененный в количестве 5-20%).

В качестве дезинтегрирующего вещества в композиции данного изобретения может применяться одно или несколько соединений, способных облегчать диспергирование таблетки, полученной из композиции, при контакте таблетки с водной средой. Предпочтительными дезинтегрирующими веществами являются целлюлоза или производные целлюлозы, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза (наиболее предпочтительно примененная в количестве 2-6%), микрокристаллическая целлюлоза (наиболее предпочтительно примененная в количестве 5-15%), порошкообразная целлюлоза (наиболее предпочтительно примененная в количестве 5-15%) или натрийкроскармелоза (наиболее предпочтительно примененная в количестве 2-5%), кросповидон (наиболее предпочтительно примененный в количестве 2-5%), предварительно желатинированный крахмал (наиболее предпочтительно примененный в количестве 5-10%), натрий крахмал гликолят (наиболее предпочтительно примененный в количестве 2-8%) или крахмал (наиболее предпочтительно примененный в количестве 3-15%).

В качестве скользящего вещества в композиции данного изобретения может применяться одно или более соединений, способных устранить проблемы, связанные с формованием таблеток, такие как высвобождение из формовочного аппарата изготовленных из композиции таблеток, устранение налипания на поверхность верхнего или нижнего пресса для формования таблеток. Предпочтительными скользящими веществами являются жирные кислоты или производные жирных кислот, такие как стеарат кальция (наиболее предпочтительно примененный в количестве 0,5-2%), глицеринмоностеарат (наиболее предпочтительно примененный в количестве 0,5-2%), глицерилпальмитостеарат (наиболее предпочтительно примененный в количестве 0,2-2%), стеарат магния (наиболее предпочтительно примененный в количестве 1-2%).

В качестве наполнителя в данном составе используется лактоза безводная. Микрокристаллическая целлюлоза используется как дезинтегратор. Для связывания частиц при грануляции используется преимущественно 10% раствор поливинилпирролидона и 5% крахмальный клейстер. В качестве скользящего вещества используются соли стеариновой кислоты - преимущественно стеарат магния.

Фармацевтическая композиция выполнена в твердой форме, преимущественно в виде таблетки, содержащей 0,001-0,020 г ноопепта.

Способы изготовления:

Таблетки могут быть получены из композиций данного изобретения любым подходящим способом получения таблеток. Предпочтительно таблетки получают из композиций данного изобретения с помощью влажного гранулирования. Один из таких способов включает следующие стадии:

I получение гранул, содержащих активное лекарственное средство:

I.1 смешение ноопепта, части наполнителя (предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 80% общего количества наполнителя), части дезинтегрирующего вещества (предпочтительно от приблизительно 50 до приблизительно 80% общего количества дезинтегрирующего вещества), связующего вещества и для получения порошкообразной смеси и, необязательно, рассев смеси (например, размол для измельчения крупных частиц);

I.2 повторное перемешивание;

I.3 гранулирование смеси с гранулирующей жидкостью с получением гранул (например, используя высокоскоростной смеситель/гранулятор);

I.4 сушка гранул (например, в печи или предпочтительно в сушилке с псевдоожиженным слоем);

I.5 рассев высушенных гранул (например, измельчением или просеиванием через сито);

II получение смеси гранул определенного размера, полученных на стадии (I.5), с "внегранульной" композицией (композицией, в которую вносят гранулы, полученные на стадии (I.5):

II.1 смешение остальной части наполнителя, остальной части дезинтегрирующего вещества (причем один или более из этих компонентов могут быть предварительно смешаны и размер их частиц доведен до нужного значения (например, помолом для измельчения крупных частиц), и повторно смешаны с гранулами определенного размера, полученными на стадии (I.5) с получением гранульной смеси;

II.2 смешение смазки с гранульной смесью;

III прессование смеси, полученной на стадии (II.2), для получения таблеток (например, с использованием пресса для формования таблеток). Твердые исходные материалы данных композиций предпочтительно перед применением просеивают через сито. Весовое отношение воды (предпочтительно очищенной воды или воды для инъекции) к твердым материалам, примененным на стадии (I.3), предпочтительно находится в области от приблизительно 25% до приблизительно 60%.

Возможные варианты получения таблеток ноопепта методом влажной грануляции.

1. Гранулирование лекарственного вещества с наполнителем с использованием раствора связующего.

2. Гранулирование смеси лекарственного вещества, наполнителя и связующего с использованием чистого растворителя.

3. Гранулирование смеси лекарственного вещества с наполнителем и частью связующего с использованием раствора оставшейся части связующего.

4. Гранулирование смеси лекарственного вещества с наполнителем с использованием части раствора связующего с последующим добавлением сухого связующего в готовый гранулированный материал.

Таблетки, полученные из композиций данного изобретения, предпочтительно содержат (на таблетку) от приблизительно 1 до приблизительно 20 мг ноопепта. Масса полученной таблетки предпочтительно составляет от приблизительно 100 до приблизительно 200 мг. Композиции данного изобретения могут использоваться также для получения гранулированных препаратов, гранул для дисперсии или капсул, последние, например, наполняют порошком или указанным выше гранулированным препаратом или гранулами. Способы, которые применяются для получения таких композиций, хорошо известны квалифицированным специалистам и могут применяться для приготовления этих лекарственных форм.

ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ СУБСТАНЦИИ НООПЕПТА 
Показатель Значение показателя 
Сыпучесть, г/с 0 
Насыпная масса, г/см3 0,255±0,023 
Прессуемость, Н 94,73±15,319 
Плотность, г/см3 1,09±0,05 
ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ГРАНУЛИРОВАННОЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ НООПЕПТА 
Показатель Значение показателя 
Сыпучесть, г/с 10±0,3 
Насыпная масса, г/см3 0,45±0,03 
Прессуемость, Н 87,5±11,54 
ХАРАКТЕРИСТИКИ ГОТОВЫХ ТАБЛЕТОК НООПЕПТА 
Показатель Значение показателя 
Распадаемость, мин Не более 15 
Прочность на сжатие, Н 47,81 
Прочность на истирание, % 99,7 
Растворение действующего вещества за 45 мин, % 86,56 


Пример 1. Способ получения фармацевтической композиции на основе Ноопепта

В сухой чистый смеситель последовательно загружают предварительно просеянные сухие порошки Ноопепта (0,01 г), лактозы (0,08 г) микрокристаллической целлюлозы (0.02 г), перемешивают 10-15 мин., смесь увлажняют при перемешивании 10%-ным раствором поливинилпирролидона (0,004 г) до получения однородной увлажненной массы. Увлажненную массу пропускают через гранулятор с диаметром барабана 1,2 мм, после чего смесь раскладывают на лотки слоем 1,5-2 см и сушат в сушилке при температуре 60±5°С в течение 10-12 часов, периодически помешивая, до остаточной влажности 3,0±0,5%. К полученному сухому грануляту добавляют просеянный сухой стеарат магния (0,001 г) и перемешивают в течение 10-15 мин.

Пример 2. Способ получения таблеток Ноопепта

В сухой чистый смеситель предварительно загружают сухие просеянные порошки из расчета на 1 таблетку Ноопепта (0,01 г), лактозы (0,065 г), микрокристаллической целлюлозы (0,02 г), перемешивают 10-15 мин, смесь увлажняют при перемешивании 10%-ным раствором поливинилпирролидона (0,004 г) до получения однородной увлажненной массы. Увлажненную массу пропускают через гранулятор с диаметром барабана 1,2 мм, после чего смесь раскладывают на лотки слоем 1,5-2 см и сушат в сушилке при температуре 60±5°С в течение 10-12 часов, периодически помешивая, до остаточной влажности 3,0±0,5%. К полученному сухому грануляту добавляют просеянный сухой стеарат магния (0,001 г) и перемешивают в течение 10-15 мин. Полученную массу таблетируют на ротационном прессе на пуансонах диаметром 6 мм. Таблетка должна иметь плоскоцилиндрическую форму, ровные края, гладкую однородную поверхность. Распадаемость 4-5 мин, растворение - 90% за 45 мин в воде, однородность дозирования соответствует требованиям ГФ XI, посторонние примеси - менее 0,5%, микробиологическая чистота соответствует требованиям ГФ XI и изменениям №3 (категория 3а).

Пример 3. Способ получения капсул Ноопепта

Получение гранулята осуществляется аналогично способу, описанному в примере 1. Полученный гранулят капсулируют в твердые желатиновые капсулы. Капсулы удовлетворяют требованиям на фармацевтическое средство, установленные ГФ XI. Распадаемость 5-7 мин, растворение - 90% за 45 мин в воде, однородность дозирования соответствует требованиям ГФ XI, посторонние примеси - менее 0,5%, микробиологическая чистота соответствует требованиям ГФ XI и изменениям №3 (категория 3а).




ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


1. Фармацевтическая композиция для получения твердых лекарственных форм препарата ноопепт, включающая в качестве действующего вещества терапевтически эффективное количество ноопепта, а в качестве вспомогательных веществ - лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, стеариновую кислоту или ее соль при следующем соотношении компонентов, г:

Ноопепт 0,001-0,020 
Лактоза 0,079-0,13 
Микрокристаллическая целлюлоза 0,02-0,04 
Поливинилпирролидон 0,004-0,008 
Стеариновая кислота или ее соль 0,001-0,002 


2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она выполнена преимущественно в виде таблетки.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит в каждой таблетке 0,001-0,02 г ноопепта.

4. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве лактозы она содержит преимущественно лактозу безводную и/или лактозы моногидрат.

5. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве соли стеариновой кислоты используется преимущественно магниевая соль.

6. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она выполнена преимущественно в виде твердой лекарственной формы.

7. Таблетки лекарственного средства ноопепт, содержащие 0,01 г ноопепта, 0,065 г лактозы, 0,02 г микрокристаллической целлюлозы, 0,004 г поливинилпирролидона, 0,001 г магния стеарата в одной таблетке.