ПРОИЗВОДНЫЕ КАРБАМАТОВ ДЛЯ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛИ

ПРОИЗВОДНЫЕ КАРБАМАТОВ ДЛЯ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛИ


RU (11) 2283106 (13) C2

(51) МПК
A61K 31/27 (2006.01)
A61P 25/04 (2006.01) 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 18.07.2007 - действует 

--------------------------------------------------------------------------------

Документ: В формате PDF 
(14) Дата публикации: 2006.09.10 
(21) Регистрационный номер заявки: 2003128984/14 
(22) Дата подачи заявки: 2002.02.21 
(30) Приоритетные данные: 60/271,888 2001.02.27 US 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2002.02.21 
(43) Дата публикации заявки: 2005.03.20 
(45) Опубликовано: 2006.09.10 
(56) Аналоги изобретения: RU 2020972 С1, 15.10.1994. RU 99107566 А, 20.02.2001. US 6103759, 15.08.2000. ШТОК В.Н. Фармакотерапия в неврологии. М.: МИА, 2000, с.262-263. SWEDLOW М. Anticonvulsant drugs and chronic pain. Clin. Pharmacol., 1984, 7, 51-82. 
(72) Имя изобретателя: ПЛАТА-САЛАМАН Карлос Р. (US); ЗАО Бою (US); ТУАЙМЭН Рой Э. (US) 
(73) Имя патентообладателя: ОРТО-МАКНЕЙЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛ, ИНК. (US) 
(85) Дата соответствия ст.22/39 PCT: 2003.09.29 
(86) Номер и дата международной или региональной заявки: US 02/05421 (21.02.2002) 
(87) Номер и дата международной или региональной публикации: WO 02/067922 (06.09.2002) 
(98) Адрес для переписки: 129010, Москва, ул. Б.Спасская, 25, стр.3, ООО "Юридическая фирма Городисский и Партнеры", пат.пов. Г.Б. Егоровой, рег.№ 513 

(54) ПРОИЗВОДНЫЕ КАРБАМАТОВ ДЛЯ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛИ
Изобретение относится к медицине, в частности к клинической фармакологии, и касается лечения боли. Для этого субъекту, нуждающемуся в лечении, вводят терапевтически эффективное количество энантиомера соединений формулы Ib или формулы IIb или их смеси.



Способ обеспечивает антигипералгический эффект при острой и хронической боли. 4 з.п. ф-лы, 1 табл.




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Перекрестная ссылка к родственным заявкам

Данная заявка претендует на преимущества предварительной заявки серийный номер 60/271,888, поданной 27 февраля 2001, которая входит составной частью в настоящее описание путем ссылки.

Область техники

Данное изобретение относится к способу применения производного карбамата для лечения боли. В частности, данное изобретение относится к способу применения производных галогенированного 2-фенил-1,2-этандиол монокарбамата или дикарбамата для лечения боли.

Предшествующий уровень техники

Боль обычно определяют как неприятный сенсорный и эмоциональный опыт, связанный с фактическим или потенциальным повреждением ткани (Wileman L, Advances in pain management, Scrip Report, 2000).

Острая боль представляет физиологический ответ на вредный химический, термический или механический раздражитель, который может быть связан с оперативным вмешательством, травмой или острой болезнью. Вышеуказанные условия включают, но ими не ограничиваются, послеоперационную боль; повреждения, имеющие отношение к спортивной медицине; запястный синдром, ожоги, скелетно-мышечные растяжения и повреждения, сухожильно-мышечные повреждения, боли при шейно-плечевом синдроме, диспепсию, язву желудка, язву двенадцатиперстной кишки, почечные колики, боль в желчном пузыре, боль при желчно-каменной болезни, дисменорею, эндометриоз, акушерскую боль, ревматологическую боль или зубную боль.

Хроническая боль представляет болевое состояние за пределами обычной причины повреждения или болезни и может быть следствием воспаления или болезненно протекающих стадий серьезного, прогрессирующего заболевания. Различные типы хронической боли включают, но ими не ограничиваются, головную боль, мигрень, тригеминальную невралгию, височно-нижнечелюстной синдром, синдром фибромиалгии, остеоартрит, ревматоидный артрит, боль в костной ткани, обусловленную остеоартритом, остеопорозом, метастазами в костной ткани или неустановленными причинами, подагру, фиброзит, миофасциальную боль, сдавливание плечевого сплетения и подключичной артерии прикрепляемыми мышцами в области первого ребра и ключицы (thoracic outlet syndromes), боль в верхней или нижней части спины (где боль в спине является следствием системного, локализованного или первичного заболевания позвоночника (радикулопатия) , боль в области таза, боль в области грудной клетки сердечного происхождения, боль в области грудной клетки несердечного происхождения, боль, ассоциированную с повреждением спинного мозга, центральную постинсультную боль, боль, обусловленную злокачественной опухолью, боль, обусловленную СПИДом, боль при серповидно-клеточной анемии или гериатрическую боль.

Противосудорожные средства эффективно использовались для лечения боли, начиная с 1940 г, когда было показано, что фенитоин, первоначально используемый для лечения эпилепсии, оказывает благоприятное воздействие на тригеминальную невралгию. Существуют доказательства, свидетельствующие о том, что карбамазепин, клоназепам, вальпроевая кислота, габапентин, ламотригин и топирамат, первоначально разработанные как противосудорожные средства для лечения эпилепсии, демонстрируют, все, эффективность в отношении различных состояний хронической боли, включая тригеминальную, языкоглоточную, верхне-ларингеальную (superior-laryngeal) и пост-герпетическую невралгию, табетическую боль, фантомную боль, профилактику мигрени, рассеянный склероз, таламический синдром, диабетическую невропатию и невропатическую боль (Swerdlow M, Anticonvulsant drugs and chronic pain, Clin. Neuropharmacol., 1984, 7, 51-82; Ettore B, The use of anticonvulsants in neurological conditions other than epilepsy: A review of the evidence from randomized controlled trials, CNS Drugs, 1999, 11, 1, 61-82; Leslie M, Nonepileptic uses of gabapentin, Epilepsia, 1999, 40 (Suppl. 6), S66 - S72; Hansen HC, Treatment of chronic pain with antiepileptic drugs: a new era, Southern Medical Journal, 1999, 92, 7, 642-9). Противосудорожные средства снижают возбудимость нейронов благодаря своим нейростабилизирующим свойствам, что может способствовать их эффективности действия при лечении боли, так как болевые импульсы передаются от ноцицепторов к коре головного мозга через специфические (восходящие афферентные проводящие) пути на всем протяжении спинного мозга, ствола мозга и таламуса.

В патенте США №3265728 Bossinger и др. (описание которого включено в настоящее описание путем ссылки) раскрываются производные замещенных фенилалкилкарбаматов, представленные формулой:



где R1 представляет либо карбамат, либо алкилкарбамат, содержащий в алкильной группе от 1 до 3 атомов углерода; R2 представляет либо водород, гидрокси, алкил, либо гидроксиалкил, содержащий от 1 до 2 атомов углерода; R3 представляет либо водород, либо алкил, содержащий от 1 до 2 атомов углерода; и Х может быть галогеном, метилом, метокси, фенилом, нитро или амино.

В патенте США №3313692 Bossinger и др. (описание которого включено в настоящее описание путем ссылки) раскрывают способ индуцирования успокаиваюшего действия и мышечной релаксации карбаматами, путем введения соединения формулы:



где W представляет алифатический радикал, содержащий менее 4 атомов углерода, где R1 представляет ароматический радикал, R2 представляет водород или алкильный радикал, содержащий менее 4 атомов углерода, и Х представляет водород или гидрокси или алкокси и алкильные радикалы, содержащие менее 4 атомов углерода, или радикал:



в котором B представляет радикал органического амина из группы, состоящей из гетероциклических, уреидо и гидразино радикалов и радикала -N(R3)2, где R 3 представляет водород или алкильный радикал, содержащий менее 4 атомов углерода.

Кроме того, Choi, и др. в патенте США No. 6103759 (описание которого включено в настоящее описание путем ссылки) раскрываются оптически чистые формы галогензамещенных 2-фенил-1,2-этандиол монокарбаматов и дикарбаматов, эффективные для лечения и предотвращения расстройств центральной нервной системы, включая конвульсию, эпилепсию, удар и мышечный спазм; и как полезные для лечения заболеваний центральной нервной системы, в частности как противосудорожные средства, противоэпилептики, нейрозащитные средства и мышечные релаксанты, действующие на уровне центральной нервной системы; имеющие формулы:



где один энантиомер преобладает и где фенильное кольцо замещено в положении Х от одного до пяти атомами галогена, выбранными из фтора, хлора, брома или иода, и R1, R2, R3, R4, R5 и R6, каждый, выбран из водорода и прямых или разветвленных алкильных групп с от одного до четырех атомов углерода, необязательно замещенными фенильной группой с заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, алкила, алкилокси, амино, нитро и циано. Были описаны чистые энантиомерные формы и энантиомерные смеси, в которых один из энантиомеров преобладает в смеси соединений, представленных вышеупомянутыми формулами; предпочтительно один из энантиомеров преобладает в пределах примерно 90% или больше и наиболее предпочтительно в пределах примерно 98% или больше.

Галогензамещенные 2-фенил-1,2-этандиолкарбаматы формулы (I) или формулы (II) ранее не были описаны как соединения, полезные для лечения боли. Последние преклинические исследования обнаружили ранее непризнанные фармакологические свойства, подтверждающие, что соединение формулы (I) или формулы (II) является полезным для лечения боли. В соответствии с этим, целью настоящего изобретения является обеспечение способа использования соединения формулы (I) или формулы (II) для лечения боли.

Краткое изложение существа изобретения

Настоящее изобретение относится к способу лечения боли, включающему введение субъекту, при необходимости такого лечения, терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из соединения формулы (I) и соединения формулы (II):



где

фенил замещен в положении Х от одного до пяти атомами галогена, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома и иода; и

R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-C4 алкила; где C1-C 4 алкил необязательно замещен фенилом (где фенил необязательно замещен заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C4 алкила, C1- C4 алкокси, амино, нитро и циано).

Варианты воплощения изобретения включают способ лечения боли, включающий введение субъекту, при необходимости такого лечения, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II).

Варианты воплощения изобретения включают применение соединения, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), для получения лекарственного средства для лечения боли у субъекта, при необходимости такого лечения.

Варианты осуществления способа включают применение энантиомера, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II) или энантиомерной смеси, где один энантиомер, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), преобладает. Для энантиомерных смесей, где один энантиомер, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), превалирует, предпочтительно, когда один энантиомер, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), преобладает в пределах примерно 90% или более. Более предпочтительно, когда один энантиомер, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), преобладает в пределах примерно 98% или более.

Детальное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к способу лечения боли, включающему введение субъекту, при необходимости такого лечения, терапевтически эффективного количества соединения, из группы, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II):



где

фенил замещен в положении Х от одного до пяти атомами галогена, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома и иода; и

R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-C4 алкила; где C1-C 4 алкил необязательно замещен фенилом (где фенил необязательно замещен заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C4 алкила, C1- C4 алкокси, амино, нитро и циано).

Настоящее изобретение включает применение соединения, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), где Х представляет хлор; предпочтительно когда Х замещен в ортоположении фенильного кольца.

Кроме того, настоящее изобретение включает применение соединения, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), где R1, R2, R3 , R4, R5 и R6 предпочтительно выбраны из водорода.

Вариант воплощения предлагаемого способа включает применение энантиомера, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II) или энантиомерной смеси, в которой один энантиомер, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), преобладает, где Х представляет хлор; предпочтительно Х замещен в ортоположении фенильного кольца.

Предлагаемый способ также включает применение энантиомера, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II) или энантиомерной смеси, где один энантиомер, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), преобладает, где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 предпочтительно выбраны из водорода.

Для энантиомерных смесей, где один энантиомер, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), преобладает, предпочтительно когда энантиомер, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), преобладает в пределах примерно 90% или более. Более предпочтительно, когда энантиомер, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), преобладает в пределах примерно 98% или более.

Вариант осуществления настоящего способа включает применение энантиомера, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы (Ia) и формулы (IIa) или энантиомерной смеси, где один энантиомер, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (Ia) и формулы (IIa), преобладает:



где

фенил замещен в положении Х от одного до пяти атомами галогена, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома и иода; и,

R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-C4 алкила; где C1-C 4 алкил необязательно замещен фенилом (где фенил необязательно замещен заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C4 алкила, C1- C4 алкокси, амино, нитро и циано).

Настоящий способ включает применение энантиомера, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы (Ia) и формулы (IIa) или энантиомерной смеси, в которой один энантиомер, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (Ia) и формулы (IIa), преобладает, где Х представляет хлор; предпочтительно Х замещен в ортоположении фенильного кольца.

Кроме того, настоящий способ включает применение энантиомера, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы (Ia) и формулы (IIa) или энантиомерной смеси, где один энантиомер, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (Ia) и формулы (IIa), преобладает, где R1, R2 , R3, R4, R5 и R6 предпочтительно выбраны из водорода.

Для энантиомерных смесей, где один энантиомер, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (Ia) и формулы (IIa) преобладает, предпочтительно, когда энантиомер, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (Ia) и формулы (IIa), преобладает в пределах примерно 90% или более. Более предпочтительно, когда энантиомер, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (Ia) и формулы (IIa), преобладает в пределах примерно 98% или более.

Вариант воплощения настоящего способа включает способ лечения боли, включающий введение субъекту, при необходимости такого лечения, терапевтически эффективного количества энантиомера, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы (Ib) и формулы (IIb) или энантиомерной смеси, где один энантиомер, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (Ib) и формулы (IIb), преобладает:



Для энантиомерных смесей, где один энантиомер, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (Ib) и формулы (IIb), преобладает, предпочтительно, когда энантиомер, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (Ib) и формулы (IIb), преобладает в пределах примерно 90% или более. Более предпочтительно, когда энантиомер, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (Ib) и формулы (IIb), преобладает в пределах примерно 98% или более.

Могут существовать и другие кристаллические формы согласно настоящему изобретению и, подразумевается, что такие формы входят в объем охраны настоящего изобретения.

Для специалистов в данной области очевидно, что соединения настоящего изобретения присутствуют в виде рацематов, энантиомеров и их энантиомерных смесей. Энантиомер карбамата, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (I), формулы (II), формулы (Ia), формулы (IIa), формулы (Ib) и формулы (IIb), содержит асимметричный хиральный атом углерода в бензильном положении, который представляет алифатический углерод, соседний с фенильным кольцом (обозначенный звездочкой в структурных формулах).

Соединения настоящего изобретения могут быть получены, как описано Bossinger в вышеупоминаемом патенте '728 (описание которого включено в настоящее изобретение путем ссылки), патенте '692 (описание которого включено в настоящее изобретение путем ссылки) и Choi в патенте '759 (описание которого включено в настоящее изобретение путем ссылки).

Подразумевается, что определение любого заместителя или переменной в определенном положении в молекуле не зависит от его определений в другом месте в той молекуле. Очевидно, что заместители и формы замещения в молекулах соединений данного изобретения могут быть легко выбраны специалистом в данной области с тем, чтобы обеспечить соединения, которые являются химически стабильными и которые легко можно синтезировать способами, известными в данной области, а также способами, изложенными ниже.

Настоящее изобретение предусматривает способ лечения боли у субъекта, нуждающегося в этом. Примеры боли включают, и они не являются ограничением, боль, которая опосредована центральной нервной системой, боль, которая опосредована периферической нервной системой, боль, которая вызвана повреждением структурной ткани, боль, которая вызвана повреждением мягкой ткани, или боль, которая вызвана прогрессирующим заболеванием. Боль, связанная с вовлечением центральной нервной системы, периферической нервной системы, повреждением структурной ткани, повреждением мягкой ткани и с прогрессирующей болезнью, включает острую боль или хроническую боль.

Острая боль включает боль, вызванную острым повреждением, травмой, болезнью или оперативным вмешательством (например, операция на открытой грудной клетке, включая операцию на открытом сердце или операцию шунтирования). Кроме того, острая боль включает, и нижеперечисленное не является ограничением, послеоперационную боль, почечные колики, боль в желчном пузыре, боль при желчно-каменной болезни, акушерскую боль, ревматологическую боль, зубную боль или боль, вызванную повреждениями, имеющими отношение к спортивной медицине, запястным синдромом, ожогами, скелетно-мышечными растяжениями и повреждениями, сухожильно-мышечными повреждениями, боли при шейно-плечевом синдроме, диспепсией, язвой желудка, язвой двенадцатиперстной кишки, дисменореей или эндометриозом.

Хроническая боль включает боль, вызванную воспалительным заболеванием, остеоартритом, ревматоидным артритом, или как осложнение, болезненное состояние, следующее за заболеванием, острым повреждением или травмой. Кроме того, хроническая боль включает, но не ограничиваясь нижеперечисленным, боль в верхней или нижней части спины (выбранную из боли в спине, являющейся следствием системного, локализованного или первичного заболевания позвоночника (выбранного из радикулопатии), боль в костной ткани (выбранную из боли в костной ткани, обусловленной остеоартритом, остеопорозом, метастазами в костной ткани или неустановленными причинами), боль в области таза, боль, ассоцированную с повреждением спинного мозга, боль в области грудной клетки сердечного происхождения, боль в области грудной клетки несердечного происхождения, центральную боль после удара, миофасциальную боль, боль при злокачественной опухоли, боли при СПИДе, боль при серповидно-клеточной анемии, гериатрическую боль или боль, вызванную головной болью, мигренью, тригеминальной невралгией, височно-нижнечелюстным синдромом, синдромом фибромиалгии, остеоартритом, ревматоидным артритом, подагрой, фиброзитом или сдавливанием плечевого сплетения и подключичной артерии прикрепляемыми мышцами в области первого ребра и ключицы.

Пример способа настоящего изобретения включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), в фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II). Способ настоящего изобретения также включает применение соединения, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), для получения лекарственного средства для лечения боли.

Другой пример способа настоящего изобретения включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II) или фармацевтической композиции, содержащих их, в комбинации с одним или несколькими средствами, используемыми для лечения боли.

Соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), или фармацевтическую композицию, содержащую их, можно применять, используя любой обычный путь введения, включая, но не ограничиваясь ими, пероральный, легочный, внутрибрюшинный (в.б.), внутривенный (в.в.), внутримышечный (в.м.), подкожный (п.к.), трансдермальный, буккальный, назальный, сублингвальный, глазной, ректальный и вагинальный. Кроме того, введение непосредственно в нервную систему, может включать, но указанными ниже путями не ограничиваясь, интрацеребральный, интравентрикулярный, интрацеребровентрикулярный, внутриоболочечный, интрацистернальный, интраспинальный или периспинальный пути введения путем доставки при помощи внутричерепных или внутривертебральных игл или катетеров, снабженных насосным устройством или без насосного устройства . Специалистам в данной области очевидно, что для использования в настоящем изобретении подходящей может быть любая доза или частота введения, которая обеспечивает вышеописанный терапевтический эффект.

Терапевтически эффективное количество соединения, выбранное из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II) или фармацевтической композиции, их содержащих, может составлять от около 0,01 мг/кг/доза до около 100 мг/кг/доза. Предпочтительно, терапевтически эффективное количество может составлять от около 0,01 мг/кг/доза до около 25 мг/кг/доза. Более предпочтительно, терапевтически эффективное количество может составлять от около 0,01 мг/кг/доза до около 10 мг/кг/доза. Наиболее предпочтительно, терапевтически эффективное количество может составлять от около 0,01 мг/кг/доза до около 5 мг/кг/доза. В связи с этим, для субъекта, например, имеющего среднюю массу 70 кг, терапевтически эффективное количество активного компонента, содержащегося в дозированной единице (например, таблетке, капсуле, порошке, инъекции, суппозитории, чайной ложке и т.п.), описанной выше, может составлять от около 1 мг/день до около 7000 мг/день.

Дозировки, однако, могут варьироваться в зависимости от потребности субъектов (включая факторы, связанные с конкретным субъектом, подлежащим лечению, включая возраст субъекта, массу тела и диету, активность лекарственного препарата, развития состояния болезни и способа и времени введения) и использования конкретного соединения формулы (I) или формулы (II) или фармацевтической композиции, их содержащей.

Оптимальные дозировки, подлежащие введению, могут быть легко определены специалистами в данной области и определяются необходимостью подбора дозы до соответствующего терапевтического уровня. Возможно применение либо ежедневного введения, либо постпериодического дозирования . Предпочтительно, для лечения боли соединение формулы (I) или формулы (II) или их содержащую фармацевтическую композицию вводят перорально или парентерально.

Согласно способам настоящего изобретения, соединение формулы (I) или формулы (II) или их содержащую фармацевтическую композицию можно вводить раздельно, в различные времена во время курса лечения или одновременно в разделенных комбинированных формах или в разовых комбинированных формах. Преимущественно, соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II) или их содержащие фармацевтические композиции можно вводить в виде разовой суточной дозы или общей суточной дозировки путем непрерывной доставки или в виде частей разделенной дозы два, три или четыре раза в день. Следует иметь в виду, что настоящее изобретение охватывает все такие способы и схемы непрерывного, одновременного или меняющегося лечения и термин "введение" должен интерпретироваться в соответствии с этим.

Термин "субъект" относится к животному, предпочтительно млекопитающему, наиболее предпочтительно человеку, который представлял объект лечения, наблюдения или эксперимента.

Термин «терапевтически эффективное количество» подразумевает такое количество активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает биологический или лечебный ответ в тканевой системе, животного или человека, который ожидается исследователем, ветеринаром, лечащим врачом или другим клиницистом, который включает облегчение симптомов болезни или расстройства, подлежащего лечению.

Термин "композиция", как подразумевается, охватывает продукт, включающий конкретные компоненты в определенных количествах, а также любой продукт, который является результатом, непосредственно или косвенно, комбинаций конкретных компонентов в определенных количествах.

Чтобы получить фармацевтическую композицию настоящего изобретения, соединение формулы (I) или формулы (II) в качестве активного компонента смешивают с фармацевтическим носителем в соответствии с обычными способами, принятыми для получения фармацевтических препаратов с получением однородной смеси, при этом вышеупомянутый носитель может принимать различные формы в зависимости от типа лекарственной формы препарата, требуемого для введения (например, перорального или парентерального). Подходящие фармацевтически приемлемые носители хорошо известны в данной области. Описания некоторых из вышеупомянутых фармацевтически приемлемых носителей можно найти в "The Handbook of Pharmaceutical Excipients", опубликованной Американской Фармацевтической Ассоциацией и Фармацевтическим Обществом Великобритании.

Способы формулирования фармацевтических композиций были описаны в многочисленных публикациях, таких как Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volumes 1-3, edited by Lieberman et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, edited by Avis et al; and Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2, edited by Lieberman et al; published by Marcel Dekker, Inc.

Предпочтительно, фармацевтическая композиция находится в форме стандартной дозированной лекарственной формы, такой как таблетка, пилюля, капсула, каплета, желатиновая капсула, лепешка, гранула, порошок, стерильный парентеральный раствор или суспензия, дозируемый аэрозоль или жидкий спрэй, капли, ампула, аутоинжекторное устройство или суппозиторий для введения пероральным, интраназальным, сублингвальным, внутриглазным, трансдермальным, парентеральным, ректальным, вагинальным путями, с помощью ингаляции или инсуффляции. Альтернативно, композиция может быть представлена в форме, подходящей для введения один раз в неделю или один раз в месяц или может быть адаптирована для обеспечения препарата для внутримышечной инъекции.

Для получения фармацевтической композиции, имеющей твердую лекарственную форму для перорального введения, такой как таблетка, пилюля, капсула, каплета, желатиновая капсула, лепешка, гранула или порошок (при этом каждая включает составы незамедлительного высвобождения, заданного по времени высвобождения и замедленного высвобождения), подходящие носители и добавки (вспомогательные вещества) включают, но ими не ограничиваются, разбавители, гранулирующие средства, смазки, связующие, вещества, способствующие скольжению, дезинтегрирующие средства и т.п. При желании, таблетки могут быть покрыты сахарной оболочкой, желатиновой оболочкой, пленочным или энтеросолюбильным покрытием с помощью обычных способов.

В случае получения твердой лекарственной формы, основной активный компонент смешивают с фармацевтическим носителем (например, обычные компоненты для таблетирования (вспомогательные вещества), такие как разбавители, связующие, адгезивы, дезинтеграторы, смазки, антиадгезивные средства и вещества, способствующие скольжению). В жевательные твердые лекарственные формы для улучшения вкусовых качеств пероральной лекарственной формы могут быть добавлены подслащивающие вещества и корригенты. Кроме того, в твердую лекарственную форму для легкости идентификации лекарственного средства или для эстетической цели могут быть добавлены или нанесены красители и покрытия. Вышеупомянутые носители смешивают с фармацевтически активным компонентом, обеспечивая точную, соответствующую дозу фармацевтически активного компонента с терапевтическим профилем высвобождения.

Для получения фармацевтической композиции, имеющей жидкую лекарственную форму, для перорального, местного и парентерального введения, можно использовать любую из обычных фармацевтических сред или наполнителей. Так, для жидких дозированных лекарственных форм, таких как суспензии (т.е. коллоиды, эмульсии и дисперсии) и растворы, могут быть использованы подходящие носители, и добавки включают, но ими не ограничиваются, фармацевтически приемлемые увлажняющие средства, диспергирующие средства, флокулянты, загустители, рН регулирующие средства (т.е. буферы), осмотические средства, красители, придающие вкус вещества, ароматизаторы, консерванты (т.е. для предотвращения роста микробов) и жидкий наполнитель. Не все из вышеупомянутых компонентов могут потребоваться для каждой жидкой лекарственной формы. Жидкие формы для введения пероральным путем или путем инъекции, в которые могут быть включены новые композиции настоящего изобретения, включают, но ими не ограничиваются, водные растворы, подходящие ароматизированные сиропы, водные или масляные суспензии, и ароматизированные эмульсии с пищевыми маслами, такими как масло семян хлопка, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и подобные фармацевтические наполнители.

Биологический экспериментальный пример

Активности соединения формулы (I) и формулы (II), используемые для лечения боли, были оценены в нижеследующем экспериментальном примере, который, как подразумевается, является иллюстрирующим, но не ограничивающим данное изобретение.

Модель Беннета (Хроническое анаболическое повреждение (травма))

Модель Беннета заключается в наложении нетугой перевязки (легировании) седалищного нерва у крыс (Bennett GJ and Xie YK, A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man, Pain, 1988, 33, 87-107). Хотя фармакологический профиль спонтанной боли, защитной позы (положения тела) и аллодинии (меньший из двух) является сходным с аналогичным профилем клинической невропатической боли, нетугая хроническая лигатура седалищного нерва в модели Беннета вызывает более высокую тепловую гипералгезию, чем механическая аллодиния вследствие своего воспалительного механизма. Нетугая лигатура вызывает сжатие/припухлость с последующим воспалением в месте перевязки, состояние, больше всего обычно ассоциируемое с различными типами боли. Поведенческая реакция на лигатуру проявляется в одном из симптомов гипералгезии. Соответственно, анти-гипералгезия снижает хронические симптомы болевой гиперчувствительности. Поэтому модель Беннета используют для оценки антиноцицептивной боли (Cui JG, Possible role of inflammatory mediators in tactile hypersensitivity in rat models of mononeuropathy, Pain, 2000, 88 (3), 239-248; Lovell JA, Changes in Spinal Serotonin Turnover Mediate Age-Related Differences in the Behavioral Manifestations of Peripheral Nerve Injury, Pharmacol. Biochem. Behav., 2000, 66 (4), 873-878; Yasuda T, The novel analgesic compound OT-7100 [5-n-butyl-7-(3,4,5-trimethoxybenzoylamino)pyrazolo[1,5a]pyrimidine] attenuates mechanical nociceptive responses in animal models of acute and peripheral neuropathic hyperalgesia, J. Pharmacol., 1999, 79(1), 65-73; Toda K, Antinociceptive effects of neurotropin in a rat model of painful peripheral mononeuropathy, Life Sci., 1998, 62 (10), 913-921; Munglani R, Neuropeptide changes persist in spinal cord despite resolving hyperalgesia in a rat model of mononeuropathy, Brain Res., 1996, 743, 1(2), 102-108).

Энантиомер формулы (Ib) и формулы (IIb) были оценены в модели Беннета на их эффективность в состояниях боли при 3 дозах (10, 30 и 100 мг/кг, per os, n=8 животных на лечение). Эффект антигипералгезии оценивали на 30, 60 и 90 минутах после перорального введения дозы.

Крысы (с массой тела 180-220 г) были подвергнуты анестезии (натрий-пентобарбитал, 40 мг/кг, в.б.) и затем им был сделан надрез на уровне середины бедра, чтобы обнажить общий левый седалищный нерв. Четыре лигатуры, расположенные на расстоянии 1 мм друг от друга, были нежестко наложены вокруг седалищного нерва. После чего на рану был наложен шов. Крысам сделали в.м. инъекцию 50000 МЕ пенициллина и предоставили возможность восстановиться после этой операции. Спустя, по крайней мере, одну неделю после хирургического вмешательства, когда хроническое состояние полностью установилось, крыс, как с неповрежденными, так и поврежденными задними лапами, последовательно подвергали тепловой стимуляции. Устройство (UgoBasil, Reference: 7371) состоит из 6 индивидуальных боксов из плексигласа (органического стекла) (17×13×13 см), размещенных на приподнятом стеклянном настиле. Крысу помещали в бокс и предоставляли возможность адаптироваться в течение 10 минут. Затем под неповрежденными и поврежденными задними лапами фокусировали передвижной инфракрасный источник излучения (установка 20) и автоматически регистрировали латентность отдергивания (изъятия) лап в секундах. Испытание осуществляли слепым методом. Повышенная латентность у подвергнутых лечению животных по сравнению с контрольными животными (те, которые получали только наполнитель) выражали в виде % эффективности (действия) лекарственного средства. Данные анализировали путем сравнения поврежденной группы, подвергнутой лечению, с контрольными группами, используя непарный критерий Стьюдента.

Результаты, приведенные в Таблице, демонстрируют, что энантиомеры формулы (Ib) и формулы (IIb) имеют противогипералгическое действие по отношению к вызову тепловой стимуляции (** представляет значение p<0,01, где изменение d% указывает на эффективность энантиомера формулы (Ib) и формулы (IIb) по сравнению с контролем-наполнителем).

Таблица

Противогипералгическая эффективность (Эффективный в %) 
Доза (мг/кг) 30 мин 60 мин 90 мин 
(Ib) (IIb) (Ib) (IIb) (Ib) (IIb) 
10 - - 79 121 53 50 
30 59 61 109 318** 107 182** 
300 43 48 314** 198** 151 69 


Хотя вышеупомянутое описание раскрывает основные принципы настоящего изобретения на предпочтительных примерах его конкретного осуществления, следует иметь в виду, что эти примеры носят иллюстративный характер и что осуществление изобретения на практике охватывает все обычные вариации, адаптации и/или модификации, вносимые в него в пределах объема нижеследующей формулы изобретения и их эквивалентов.




ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


1. Способ антигипералгического воздействия, включающий введение субъекту, нуждающемуся в лечении, энантиомера формулы Ib, или формулы IIb, или их смеси в терапевтически эффективных количествах.



2. Способ по п.1, где один энантиомер, выбранный из группы, состоящей из формулы Ib или IIb, преобладает в пределах 90% или более.

3. Способ по п.1, где один энантиомер, выбранный из группы, состоящей из формулы Ib или формулы IIb, преобладает в пределах 98% или более.

4. Способ по п.1, где боль выбрана из острой боли или хронической боли.

5. Способ по п.1, где терапевтически эффективное количество составляет от 0,01 до 100 мг/кг/день.