КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ ВАЛНЕМУЛИНА

КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ ВАЛНЕМУЛИНА


RU (11) 2270676 (13) C2

(51) МПК
A61K 31/22 (2006.01)
A61P 31/00 (2006.01) 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 18.07.2007 - действует 

--------------------------------------------------------------------------------

Документ: В формате PDF 
(14) Дата публикации: 2006.02.27 
(21) Регистрационный номер заявки: 2002118336/15 
(22) Дата подачи заявки: 2000.12.07 
(30) Приоритетные данные: 99811128.0 1999.12.09 пп.1-9 EP 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2000.12.07 
(43) Дата публикации заявки: 2004.04.20 
(45) Опубликовано: 2006.02.27 
(56) Аналоги изобретения: WO 9801127 A, 15.01.1998. ЕР 0153277 А2, 28.08.1985. US 4675330 А, 06.05.1986. 
(72) Имя изобретателя: КОЛЛЕР Курт (AT); ШВАРЦ Франц (AT) 
(73) Имя патентообладателя: НОВАРТИС АГ (CH) 
(85) Дата соответствия ст.22/39 PCT: 2002.07.09 
(86) Номер и дата международной или региональной заявки: EP 00/12346 (07.12.2000) 
(87) Номер и дата международной или региональной публикации: WO 01/41758 (14.06.2001) 
(98) Адрес для переписки: 101000, Москва, М.Златоустинский пер., 10, кв.15, ЕВРОМАРКПАТ, пат.пов. И.А.Веселицкой, рег. № 11 

(54) КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ ВАЛНЕМУЛИНА
Изобретение относится к фармакологии. Способ получения масляной композиции для инъекций включает получение in situ и затем стабилизацию действующего вещества в виде свободного основания. Улучшенная галеновая форма, предназначенная для введения валнемулина, представляет собой масляную композицию для инъекций, содержит валнемулин в форме свободного основания, которую готовят указанным выше способом. Другим объектом изобретения является способ лечения инфекционных заболеваний продуктивного скота или домашней птицы путем применение такой масляной композиции для инъекций. Композиция обладает хорошей переносимостью и стабильностью при хранении, а также высокой лечебной и профилактической эффективностью. 3 н. и 6 з.п. ф-лы, 6 табл.




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Настоящее изобретение относится к получению улучшенной галеновой формы, предназначенной для введения валнемулина, которая отличается очень хорошей переносимостью и стабильностью при хранении. Представляющая интерес новая форма введения представляет собой неводную или масляную композицию для инъекций, которую приготавливают путем получения in situ и последующей стабилизации действующего вещества в виде свободного относительно нестабильного основания. Еще одним объектом изобретения является сама масляная композиция для инъекций, а также ее применение в способе лечения инфекционных заболеваний продуктивного скота или домашних животных.

В контексте настоящего описания под валнемулином понимают соединение приведенной ниже формулы I



Валнемулин описан в ЕР-0153277, в частности в примере 12. Валнемулин также выпускается под товарным знаком Econor®. 

Широко известно, что это соединение обладает антибактериальными свойствами, например, при пероральном или парентеральном введении, и его применяют для предупреждения или лечения серьезных бактериальных инфекций в области ветеринарии. Соединение обладает широким спектром активности, в том числе в отношении Streptococcus aronson, Staphylococcus aureus, Mycoplasma arthritidis, Mycoplasma bovigenitalium, Mycoplasma bovimastitidis, Mycoplasma bovirhinis, Mycoplasma sp., Mycoplasma canis, Mycoplasma felis, Mycoplasma fermentans, Mycoplasma gallinarum, Mycoplasma gallisepticum, A. granularum, Mycoplasma hominis, Mycoplasma hyorhinis, Actinobacillus laidlawii, Mycoplasma meleagridis, Mycoplasma neurolyticum, Mycoplasma pneumonia и Mycoplasma hyopneumoniae. 

В WO 98/01127 описано, что это соединение обладает выраженной активностью в отношении комплекса болезней, которые возникают при содержании животных в очень ограниченном пространстве (повышенная плотность поголовья скота), например с целью транспортировки, что вызывает у животных серьезный стресс. Наиболее часто встречающиеся патогены, которые играют решающую роль в этом случае, представляют собой Mycoplasma hyopneumoniae, Serpulina (прежнее название Treponema) hyodysenteriae, Serpulina pilosicoli, Lawsonia intracellularis, Mycoplasma gallisepticum, Pasteurella multocida, Actinobacillus (Haemophilus) pleuropneumoniae и Haemophilus parasuis, причем заболевания дыхательных путей и другие инфекции часто встречаются одновременно и приводят к сложной клинической картине. Заболеваниям подвержены все стадные животные, например коровы, овцы и свиньи, а также домашняя птица.

В свободной форме (основание валнемулина) валнемулин является относительно нестабильным и вследствие этого соединение раньше применялось главным образом в форме его солей, в частности гидрохлорида. В настоящее время в области ветеринарии введение антибиотиков в основном осуществляют с помощью инъекции, поскольку таким образом можно вводить контролируемую отдельную дозу и осуществлять количественное регулирование в зависимости от индивидуальных потребностей. Часто это имеет решающее значение для успешного лечения многих инфекционных заболеваний в области ветеринарии. В отличие от этого при пероральном введении нельзя достаточно успешно осуществлять контроль, поэтому данный путь введения более распространен при лечении людей.

Однако было установлено, что водные растворы для инъекций и даже масляные инъецируемые суспензии солей валнемулина плохо переносятся большинством домашних животных и прежде всего свиньями. При этом наблюдаются симптомы от небольшого раздражения кожи до плохо заживающих некрозов. Это является одной из причин, по которым до настоящего времени валнемулин применяли главным образом перорально. Кроме того, водные растворы обычно не обладают требуемым пролонгированным действием (типа депо). Еще одной проблемой является то, что валнемулин нельзя получать в промышленных количествах в свободной форме в виде так называемого основания валнемулина, его получают в форме соли и вследствие этого применяют для лечения в форме соли. 

Однако для промышленного применения очень важно иметь стабильные, способные к хранению масляные и, кроме того, переносимые животными препараты для инъекций.

При создании изобретения неожиданно было установлено, что химически стабильные неводные препараты для инъекций на основе валнемулина можно получать in situ и их можно стабилизировать в неводных или масляных растворителях. 

Согласно настоящему изобретению приемлемыми неводными или масляными растворителями (i) для получения in situ свободного основания валнемулина являются изопропилмиристат, полусинтетические и синтетические эфиры глицерина или этилен- или пропиленгликоля и моно- или дикарбоновых кислот с длиной цепи от короткой до средней, например моно-, ди- и триглицериды (например, нейтральные масла или миглиол).

С целью стабилизации свободного основания к этим растворителям (i) добавляют другие растворители (ii), например эфиры карбоновых кислот с длиной цепи от средней до длинной (например, молочной, лауриновой, миристиновой, пальмитиновой, стеариновой и олеиновой кислоты и т.д.) и одновалентных спиртов (например, этанола, н-пропанола, 2-пропанола и т.д.), 1,2-O-изопропилиденглицерин, глицерин, этанол, N,N-диметилацетамид, бензилбензоат или тетраэтиленгликоль, в результате чего в конечном продукте присутствуют смеси (iii) растворителей (i) с растворителями (ii). Добавление растворителей (ii) способствует улучшению свойств галеновой композиции. Особенно предпочтительным в качестве растворителя (i) является изопропилмиристат с добавлением в качестве растворителя (ii) бензилбензоата или этанола.

Согласно одному из вариантов осуществления изобретения предпочтительно соотношение растворителей (i) и (ii) в конечном продукте составляет примерно 70:15.

Как отмечалось ранее, валнемулин в виде свободного основания к настоящему времени не удавалось получать в промышленных масштабах. Ниже приведен новый и неожиданный способ получения этого свободного основания in situ и приготовления на его основе стабильной формы.

Для этой цели 0,5-30 мас.%, предпочтительно 5-10 мас.%, соли валнемулина суспендируют в неводном растворителе (i) в диапазоне концентраций от 50 до 99 мас.%. К суспензии при перемешивании и при осторожном нагревании до температуры примерно от 50 до 80°С добавляют соответствующие щелочные эксципиенты, что приводит к выделению основания валнемулина in situ, причем свободное основание немедленно растворяется в растворителе (i).

Приемлемыми щелочными эксципиентами для выделения in situ валнемулина в виде свободного основания являются, например, карбонаты, бикарбонаты и гидроксиды щелочных и щелочно-земельных металлов или органические амины, такие как триэтиламин.

После завершения этого процесса две несмешивающиеся фазы, т.е. водную и неводную фазу, разделяют при температуре от примерно 50 до примерно 80°С. Это разделение фаз можно осуществлять центрифугированием. Отделенную неводную фазу, которая теперь содержит свободное основание (I), промывают несколько раз водой при комнатной температуре и подвергают повторному разделению фаз при температуре примерно 50-80°С. Неводную фазу затем сушат, например, с использованием вакуума, с целью удаления остаточной воды и летучих соединений, таких как органические амины, и смешивают с растворителем или смесью растворителей из группы (ii) для ее стабилизации. Добавление растворителей (ii) улучшает свойства галеновых композиций.

С целью стабилизации в отношении воздействия окислительных процессов к полученному раствору можно добавлять физиологически приемлемые антиоксиданты, например эфиры аскорбиновой кислоты, бутилгидрокситолуол, бутилгидроксианизол, пропилгаллат, токоферолы или производные токоферолов и т.д., а для стабилизации с целью защиты от микробного заражения можно добавлять физиологически приемлемые консерванты, например, бензиловый спирт, хлоркрезол, хлорбутанол, эфиры парагидроксибензойной кислоты, феноксиэтанол, фенол и производные фенола, сорбиновую кислоту и т.д..

Полученные в результате этого процесса растворы стерилизуют фильтрацией или стерилизуют в контейнере для конечного продукта, например в ампулах.

Таким образом, предпочтительными объектами настоящего изобретения являются следующие.

Способ получения неводной композиции для инъекций, которая содержит в качестве действующего вещества валнемулин в виде свободного основания, необязательно стабилизатор для защиты от воздействия окислительных процессов и также необязательно стабилизатор для защиты от микробного заражения и которая отличается тем, что валнемулин в виде свободного основания получают in situ из солевой формы в физиологически приемлемом неводном растворителе или смеси растворителей из указанной выше категории (i) и стабилизируют, добавляя дополнительный растворитель из указанной выше категории (ii).

Согласно предпочтительному варианту 0,5-30 мас.% соли валнемулина в физиологически приемлемом неводном растворителе или смеси растворителей из указанной выше категории (i) выделяют in situ при одновременном осторожном нагревании и добавлении соответствующего щелочного эксципиента.

Предпочтительно в качестве неводного растворителя или смеси растворителей используют один или несколько растворителей из указанной выше категории (i), их выбирают из ряда, включающего изопропилмиристат, полусинтетические и синтетические эфиры глицерина или этилен- или пропиленгликоля с моно- или дикарбоновыми кислотами с длиной цепи от короткой до средней, карбоновых кислот с длиной цепи от средней до длинной и одновалентых спиртов.

Еще один важный объект изобретения отличается тем, что соль валнемулина суспендируют в растворителе в концентрации от 50 до 99 мас.% и валнемулин в форме свободного основания получают in situ с использованием соответствующего щелочного эксципиента при осторожном нагревании и перемешивании. 

В предпочтительном варианте осуществления способа для физической стабилизации валнемулина в форме основания в качестве стабилизирующего растворителя из указанной выше категории (ii) добавляют эфир карбоновых кислот с длиной цепи от средней до длинной и одновалентных спиртов, 1,2-O-изопропилиденглицерин, глицерин, этанол, N.N-диметилацетамид, бензилбензоат или тетраэтиленгликоль. 

Согласно предпочтительным вариантам соотношение растворителей (i) и (ii) в конечном продукте составляет примерно 70:15.

Особенно предпочтительный вариант осуществления способа отличается тем, что соль валнемулина суспендируют в растворителе или смеси растворителей (i), к суспензии при перемешивании и осторожном нагревании до температуры от примерно 50 до примерно 80°С добавляют щелочной эксципиент с целью осуществления выделения in situ валнемулина в форме основания, при этом полученное в результате свободное основание абсорбируется этим растворителем (i); после завершения этого процесса две несмешивающиеся фазы, т.е. водную и неводную фазы, разделяют при температуре от примерно 50 до примерно 80°С; отделенную неводную фазу, которая теперь содержит свободное основание (I), промывают несколько раз водой при комнатной температуре и подвергают повторному разделению фаз при температуре примерно 50-80°С; неводную фазу затем сушат и удаляют летучие компоненты и ее смешивают с растворителем или смесью растворителей из группы (ii) с целью ее стабилизации. 

Еще одним объектом изобретения является масляная стабилизированная композиция для инъекций, содержащая в качестве действующего вещества валнемулин в форме свободного основания, которую можно получать с помощью одного из описанных выше процессов выделения и стабилизации. Изобретение также относится к применению описанной масляной композиции для инъекций в способе лечения инфекционных заболеваний у продуктивного скота или домашних животных.

Примеры композиций

Пример 1: Композиции для инъекций

Каждые 100 мл готовой композиции для инъекций содержат 5 г валнемулина в форме основания. Количества граммов, указанные перед скобками (композиция 1: 90,0 г, композиция 2: 85,0 г и композиция 3: 86,0 г) отражают различные плотности смесей изопропилмиристата, этанола и бензилбензоата. Причина, по которой для препаратов даются двойные значения, заключается в том, что хотя ингредиенты взвешиваются в граммах, но используются в объемных величинах (мл).

Композиция 1 г 
валнемулин 5,0 
бензилбензоат 15,1 
изопропилмиристат 69,9 
90,0 (100,0 мл) 

Композиция 2 г 
валнемулин 5,0 
этанол 13,5 
изопропилмиристат 66,5 
85,0 (100,0 мл) 


Композиция 3 г 
валнемулин 5,0 
изопропилмиристат 81,0 
86,0 (100,0 мл) 


Данные о химической стабильности

Стабильность масляного раствора для инъекций валнемулина в %:

Содержание валнемулина

После хранения в течение: 25°С/60% относительная влажность 40°С/75% относительная влажность 
Композиция 1 Композиция 2 Композиция 3 Композиция 1 Композиция 2 Композиция 3 
0 месяцев 99,2 99,8 98,5 99,2 99,8 98,5 
1 месяца 99,9 99,2 98,9 99,7 100,4 98,4 
2 месяцев 100,2 100,5 100,3 99,4 100,4 99,4 
3 месяцев 101,2 102,0 99,6 100,2 101,2 100,8 
6 месяцев 101,4 100,4 Н.о. 98,9 99,2 Н.о. 


Н.о. обозначает "не определяли". Величины, превышающие 100%, являются результатом разброса величин, определяемых в методе анализа.

Установлено, что все три композиции являются химически стабильными.

Стабильность масляной суспензии гидрохлорида валнемулина в %:

Содержание валнемулина после хранения в течение: 25°С/60% относительная влажность 40°С/75% относительная влажность 
0 недель 102,0 102,0 
8 недель 104,8 102,8 


Величины, превышающие 100%, являются результатом разброса величин, определяемых в методе анализа.

Данные о переносимости 

Изучение переносимости осуществляют с использованием внутримышечной инъекции свиньям композиции для инъекций и оценки воздействия на прилегающую ткань.

Диаметр некроза в см 
Композиция 1 Плацебо Композиция 2 Плацебо 
Область шеи 1 0 4 Н.о. 
Бедро 1 н.о. 3 5 


Композиции сравнивают с плацебо. Установлено, что переносимость обеих композиций несущественно хуже, чем переносимость плацебо. 




ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


1. Способ получения масляной композиции для инъекций, содержащей в качестве действующего вещества валнемулин в форме свободного основания, отличающийся тем, что валнемулин в форме свободного основания получают in situ из соли в физиологически приемлемом масляном растворителе или смеси растворителей и стабилизируют, добавляя растворитель, выбранный из группы, включающей эфир карбоновых кислот с длиной цепи от средней до длинной и одновалентных спиртов, 1,2-O-изопропилиденглицерин, глицерин, этанол, N,N-диметилацетамид, бензилбензоат или тетраэтиленгликоль.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что масляная композиция для инъекций содержит антиоксидант.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что масляная композиция для инъекций содержит физиологически приемлемый консервант. 

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что от 0,5 до 30 мас.% соли валнемулина в физиологически приемлемом масляном растворителе или смеси растворителей суспендируют in situ при одновременном осторожном нагревании и добавлении соответствующего щелочного эксципиента.

5. Способ по п.1 или 4, отличающийся тем, что в качестве масляного растворителя или смеси растворителей применяют один или несколько растворителей, выбранных из ряда, включающего изопропилмиристат, полусинтетические и синтетические эфиры глицерина или этилен- или пропиленгликоля и моно- или дикарбоновых кислот с длиной цепи от короткой до средней, карбоновых кислот с длиной цепи от средней до длинной и одновалентых спиртов.

6. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что масляный растворитель и растворитель, выбранный из группы, включающей эфир карбоновых кислот с длиной цепи от средней до длинной и одновалентных спиртов, 1,2-O-изопропилиденглицерин, глицерин, этанол, N,N-диметилацетамид, бензилбензоат или тетраэтиленгликоль, присутствуют в конечном продукте в соотношении 70:15.

7. Способ по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что соль валнемулина суспендируют в масляном растворителе или смеси растворителей, к суспензии при перемешивании и осторожном нагревании до температуры от 50 до 80°С добавляют щелочной эксципиент, выбранный из группы, состоящей из щелочного и щелочноземельного карбоната, бикарбоната или гидроксида и органического амина: после завершения этого процесса две несмешиваюшиеся фазы, т.е. водную и масляную фазы, разделяют при температуре от 50 до 80°C; отделенную масляную фазу, которая в результате этого процесса содержит свободное основание, промывают несколько раз водой при комнатной температуре и подвергают повторному разделению фаз при температуре от 50 до 80°С: масляную фазу затем сушат и удаляют летучие компоненты и ее смешивают с растворителем или смесью растворителей, выбранных из группы, включающей эфир карбоновых кислот с длиной цепи от средней до длинной и одновалентных спиртов, 1,2-O-изопропилиденглицерин, глицерин, этанол, N,N-диметилацетамид, бензилбензоат или тетраэтиленгликоль для ее стабилизации.

8. Масляная стабилизированная композиция для инъекций, содержащая в качестве действующего вещества валнемулин в форме свободного основания, полученная с помощью способа по любому из пп.1-7.

9. Способ лечения инфекционных заболеваний у продуктивного скота или домашних животных, включающий введение животному композиции для инъекции по п.8.