СПОСОБ ИДЕНТИФИКАЦИИ ПРОТИВОЗУДНОГО ЭФФЕКТА АНТИДЕПРЕССАНТА

СПОСОБ ИДЕНТИФИКАЦИИ ПРОТИВОЗУДНОГО ЭФФЕКТА АНТИДЕПРЕССАНТА


RU (11) 2266538 (13) C2

(51) 7 G01N33/15, A61P17/04 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 18.07.2007 - действует 

--------------------------------------------------------------------------------

Документ: В формате PDF 
(14) Дата публикации: 2005.12.20 
(21) Регистрационный номер заявки: 2003127031/15 
(22) Дата подачи заявки: 2003.08.27 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2003.08.27 
(43) Дата публикации заявки: 2005.03.20 
(45) Опубликовано: 2005.12.20 
(56) Аналоги изобретения: JP 2001324495 A1, 22.11.2001. RU 2199319 C1, 27.02.2003. US 2002183316 А, 05.12.2002. US 2003119842 А, 26.06.2003. 
(72) Имя изобретателя: Ванчакова Н.П. (RU); Шестакова Н.Н. (RU); Рыбакова К.В. (RU) 
(73) Имя патентообладателя: Ванчакова Нина Павловна (RU); Шестакова Наталия Николаевна (RU); Рыбакова Ксения Валерьевна (RU) 
(98) Адрес для переписки: 197022, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, 6/8, СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, патентный отдел 

(54) СПОСОБ ИДЕНТИФИКАЦИИ ПРОТИВОЗУДНОГО ЭФФЕКТА АНТИДЕПРЕССАНТА
Изобретение относится к клинической фармакологии и касается способа идентификации антидепрессанта, обладающего противозудным эффектом, с использованием компьютерной программы для расчета моделей химических структур, при котором осуществляют визуальный анализ всех устойчивых конформеров молекулы антидепрессанта и при обнаружении хотя бы одного устойчивого конформера, содержащего структуру из двух взаимоцентрированных ароматических колец, плоскости которых способны ориентироваться под углом 120° по отношению друг к другу, идентифицируют антидепрессант, обладающий противозудным эффектом, а также прогнозируют применение антидепрессанта, идентифицированного вышеописанным способом, для лечения зуда. Технический результат: идентификация противозудного эффекта антидепрессантов. 2 н.п. ф-лы, 1 табл.




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Изобретение относится к клинической фармакологии и может использоваться для идентификации противозудного эффекта антидепрессанта с помощью компьютерной программы для расчета моделей химических структур, а также может быть использовано во всех направлениях медицины, занимающихся зудом.

В современной медицине все более острой становится проблема сокращения количества назначаемых препаратов при лечении основных и сопутствующих заболеваний. Поэтому актуальны препараты, обладающие комплексным эффектом. Проблема зуда сопутствует многим основным заболеваниям. Очень часто зуд сопутствует тем заболеваниям, при которых назначают антидепрессанты. Использование антидепрессантов, обладающих противозудным эффектом, позволяет снизить полипромазию.

В настоящее время из доступных источников информации не выявлено способов идентификации противозудного эффекта антидепрессантов.

Задачей настоящего изобретения является идентификация противозудного эффекта антидепрессантов. 

Поставленная задача решается тем, что предложен способ идентификации противозудного эффекта антидепрессанта с использованием компьютерной программы для расчета моделей химических структур, заключающийся в том, что согласно изобретнию осуществляют визуальный анализ всех устойчивых конформеров молекулы антидепрессанта и при обнаружении хотя бы одного устойчивого конформера, содержащего структуру из двух взаимоцентрированных ароматических колец, плоскости которых способны ориентироваться под углом 120° по отношению друг к другу, идентифицируют противозудный эффект антидепрессанта. 

Целесообразно антидепрессанты, идентифицированные предложенным способом, применять для лечения зуда.

Впервые предложен способ идентификации противозудного эффекта антидепрессанта с использованием компьютерной программы для расчета моделей химических структур. Противозудный эффект антидепрессанта обусловлен наличием в модели антидепрессанта определенной структуры из двух взаимоцентрированных ароматических колец, плоскости которых способны ориентироваться под углом 120° по отношению друг к другу. Такая структура является частью устойчивого конформера. Количество таких конформеров и длительность их существования в организме позволяют прогнозировать выраженность противозудного эффекта антидепрессанта.

В основе способа лежит сопоставление результатов визуального анализа всех устойчивых конформеров с помощью компьютерной программы для расчета моделей химических структур и результатов клинических исследований противозудного эффекта антидепрессантов.

Было проведено прямое открытое исследование эффективности трех антидепрессантов различных групп: два антидепрессанта, преимущественно ориентированных к норадренорэргической системе (миансерин - тетрациклический антидепрессант и тианептин - трициклический антидепрессант), и один антидепрессант - селективный ингибитор обратного захвата серотонина (циталопрам - бициклический антидепрессант). Для исследования была выбрана группа больных, страдающих зудом при хронической почечной недостаточности (ХПН). Пятидесяти семи больным, однородным по демографическим и клиническим характеристикам, перечисленные препараты назначались случайным методом. За 7 дней до начала лечения антидепрессантами из активной терапии полностью исключались обезболивающие, антигистаминные, седативные средства. Группа больных, получавших миансерин, включала 17 пациентов, получавших тианептин - 20, получавших циталопрам - 20. У всех больных использовались дозы, не превышающие среднесуточные: миансерин - 30 мг, тианептин - 37,5 мг, циталопрам - 20 мг. Общая продолжительность терапии составляла 6 недель. В контрольную группу вошли 36 больных с ХПН, получающие хронический лечебный гемодиализ, имеющие хронический зуд, но не получавшие антидепрессантов. Эффективность терапии антидепрессантами оценивалась периодически во время лечения и в конце курса лечения. Комплексная оценка психического состояния, характеристик синдромов зуда проводилась дважды: до и после лечения. Переносимость антидепрессантов была удовлетворительной, отказов от лечения не было. Выраженность нежелательных эффектов была незначительной. При использовании миансерина пациенты отмечали улучшение состояния через 3-4 дня от начала терапии: улучшение сна, уменьшение тревоги, уменьшение интенсивности зуда. При использовании тианептина и циталопрама улучшение состояния наступало на 7-8 день от начала приема препаратов и проявлялось уменьшением апатии и астении, увеличением активности. Интенсивность зуда уменьшалась уже на первой неделе лечения. Детальный анализ динамики показателей зуда под влиянием терапии антидепрессантами обнаружил гендерные различия эффективности препаратов. Результаты клинических исследований антидепрессантов представлены в таблице.

Таблица 
Антидепрессант Показатель зуда по шкале Scorad - index (условные баллы) 
мужчины женщины 
до лечения после до лечения после 
миансерин 18±7,5 4,75±1,8* 8,41±2,1 6,97±1,3 
тианептин 17,4±8,1 10,8±5,6* 15,5±1,3 12,5±1,7 
циталопрам 16,45±6,7 14,45±6,0 13,75±1,8 10,75±1,3 
*различия достоверны 


Из табл. видно, что противозудный эффект миансерина и тианептина достоверно выше, чем противозудный эффект циталопрама. При применении циталопрама возникало небольшое облегчение зуда, что связано с общим антидепрессивным и противотревожным действиями антидепрессанта за счет нормализации эмоционального состояния. 

На следующем этапе исследования был проведен конформационный анализ структур молекул выше перечисленных антидепрессантов методом молекулярной механики, определены их энергетические и стерические характеристики и получены компьютерные модели всех конформеров. Визуальный анализ всех устойчивых конформеров миансерина, тианептина, циталопрама показал наличие у антидепрессантов, обладающих противозудным эффетом, определенной структуры: два взаимоцентрированных ароматических кольца, плоскости которых способны располагаться под углом 120° по отношению друг к другу. Были выдвинуты две гипотезы: 1) Такая структура теоретически может хелатировать двухвалентный ион Са. 2) Такая структура может быть комплиментарна рецептору, участвующему в возбуждении эффекта зуда.

Теоретическим методом было доказано существование идентифицирующего признака противозудного эффекта антидепрессанта для ряда антидепрессантов. Всего было исследовано 10 антидепрессантов. Из них пять антидепрессантов обладают идентифицирующим признаком, а пять - не обладают. Клинически выдвинутая гипотеза подтвердилась. Антидепрессанты с идентифицирующим признаком (амитриптилин, имипрамин, тианептин, миансерин, митрозапин) обладают противозудным эффектом. Антидепрессанты без идентифицирующего признака (циталопрам, флуоксетин, мапротилин, сертралин) противозудным эффектом не обладают.

Способ может быть осуществлен следующим образом.

Проводят расчет всех устойчивых конформеров изолированных молекул антидепрессанта. Для каждого конформера определяют его энергетические характеристики (вероятность существования конформера в общей совокупности конформационного набора), стерические особенности: наличие функциональных групп, их пространственное расположение, возможность образования внутримолекулярных межатомных связей, хелатирующих комплексов. Проводят визуальный анализ всех конформеров с помощью компьютерных графических программ и при наличии идентификационного признака - структурной группы, состоящей из двух взаимоцентрированных ароматических колец, плоскости которых способны ориентироваться под углом 120° по отношению друг к другу, идентифицируют противозудный эффект антидепрессанта.

Применение антидепрессантов, идентифицированных предложенным способом, иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Пациентка 52 лет, инвалид второй группы, с жалобами на диффузный зуд, сниженное настроение, выраженную истощаемость, расстройства сна по типу затрудненного засыпания и частых пробуждений. Поликистоз почек и вторичный гломерулонефрит были выявлены в возрасте 40 лет в связи с развитием нефротического синдрома. Почечная патология привела к развитию хронической почечной недостаточности и переводу пациентки на хронический лечебный гемодиализ. Длительность гемодиализа составила 96 месяцев. Биохимические показатели; гемоглобин (г/л) 85,7, эритроциты 2,77, мочевина до сеанса гемодиализа (ммоль/л) 30,9, мочевина после гемодиализа (ммоль/л) 12,5, креатинин до гемодиализа (ммоль/л) 1,13, креатинин после гемодиализа (ммоль/л) 0,42, KT/V 1,47. Артериальная гипертензия носила стойкий характер и находилась в диапазоне 157/93 мл. рт. ст. В клинической картине кроме синдрома зуда (выраженность по шкале Scorad-index 9,16 условных баллов) имел место астено-депрессивный синдром (выраженность депрессии по шкале Гамильтона составила 15,6, тревоги по шкале Гамильтона 19,25). Для коррекции аффективных расстройств и синдрома зуда, а также для коррекции цифр артериального давления был назначен миансерин в дозе 30 мг в сутки. Улучшение состояния больная отметила через 3-4 дня от начала терапии: снизилось эмоциональное напряжение, появилось положительное отношение к лечению. Интенсивность зуда уменьшалась уже на 1-ой неделе лечения. Через месяц от начала терапии интенсивность зуда снизилась до 4,75 условных баллов по шкале Scorad-index, выраженность депрессии до 4,12, тревоги до 5,5 условных баллов по шкалам Гамильтона. Показатели сна улучшились (легко засыпает, количество пробуждений в течение ночи значительно снизилось). Показатели артериального давления снизились незначительно. Катамнестическое наблюдение в течение года. На фоне применения миансерина состояние оставалось удовлетворительным.

Пример 2. Больная 27 лет, инвалид второй группы. С рождения страдает нефрологическим заболеванием: аномалия развития мочевыводящей системы установлена в возрасте 2 года. В доазотемическую стадию заболевания отмечалась выраженная постоянная гипертензия (средний уровень артериального давления -180/100 мм. рт. ст.). Азотемия (2 стадия ХПН) впервые зарегистрирована за 60 месяцев до начала гемодиализной терапии. В возрасте 17 лет на фоне прогрессирующего ухудшения соматического состояния в экстренном порядке начат ацетатный гемодиализ. Переносимость процедуры диализа в первые месяцы неудовлетворительная: перенесла острое нарушение мозгового кровообращения. Продолжительность ацетатного диализа 48 месяцев, общая продолжительность гемодиализной терапии 84 месяца. Сердечной недостаточности нет. Продолжительность выраженной анемии за весь период диализа 21 месяц, лечение эритропоэтином не проводилось, получала терапию медикаментозную и переливания эритроцитарной массы. Биохимические показатели; гемоглобин (г/л) 85,1, эритроциты 2,6, мочевина до сеанса гемодиализа (ммоль/л) 28,7, мочевина после гемодиализа (ммоль/л) 11,47, креатинин до гемодиализа (ммоль/л) 0,9, креатинин после гемодиализа (ммоль/л) 0,41, KT/V 1,41. Артериальная гипертензия высокая 170\95 мм. рт.ст. В клинической картине был представлен синдром диффузного зуда (выраженность по шкале Scorad-index 21 условных баллов). При клинико-психопатологическом обследовании была диагностирована апатическая депрессия (оценки по шкалам Гамильтона депрессии - 17 баллов, тревоги - 6 баллов). Для коррекции аффективных расстройств и синдрома зуда, был назначен тианептин в дозе 37,5 мг в сутки. Изменение состояния возникло на 7 день терапии: снизилась выраженность депрессивного аффекта, улучшилось поведение. В этот же период постепенно уменьшалась интенсивность зуда. Через месяц от начала терапии интенсивность зуда снизилась до 10,75 условных баллов по шкале Scorad-index, выраженность депрессии до 4,12, тревоги до 5,5 условных баллов по шкалам Гамильтона. Стала легко засыпать. Показатели артериального давления остались прежними. Катамнестическое наблюдение в течение года. На фоне применения тианептина состояние оставалось удовлетворительным.

Пример 3. Больной 50 лет. В течение 7 лет является инвалидом 1 группы в связи с началом хронического лечебного гемодиализа. В 9-летнем возрасте перенес геморрагический васкулит (после укуса пчелы) с поражением почек. Хронический гломерулонефрит диагностирован 8 лет назад в ходе обследования по поводу ухудшения соматического состояния (слабость, головные боли, боли в поясничной области, эпизодические подъемы артериального давления до 170\90 мм. рт.ст.). Лечение гемодиализом началось через 11 месяцев после впервые выявленной азотемии (2 стадия хронической почечной недостаточности). Бикарбонатный гемодиализ начат в плановом порядке. Переносимость гемодиализной терапии в первые месяцы лечения неудовлетворительная в связи с развитием генерализованного зуда (оценка по шкале Scorad-index 16,45). Продолжительность гемодиализной терапии на момент обследования составила 37 месяцев, из сопутствующих соматических осложнений регистрируется сердечная недостаточность 2 степени. Продолжительность выраженной анемии (гемоглобин менее 68 г\л) за весь период гемодиализа составила 10 месяцев, лечение эритропоэтином не проводилось. На момент обследования биохимические показатели были следующими: гемоглобин (г/л) 85,6, эритроциты 2,7, мочевина до сеанса гемодиализа (ммоль/л) 29,5, мочевина после гемодиализа (ммоль/л) 11,8, креатинин до гемодиализа (ммоль/л) 1,09, креатинин после гемодиализа (ммоль/л) 0,4, KT/V 1,45. Артериальная гипертензия достигала 158/95 мм.рт.ст. При клинико-психопатологическом обследовании выявлены умеренные тревожно-депрессивные расстройства (оценки по шкалам Гамильтона депрессии и тревоги 11 и 11 баллов соответственно). Проводилось лечение циталопрамом, средняя суточная доза составляла 20 мг. Через 10 дней от начала терапии отмечено снижение показателей депрессии и тревоги (соответственно, 7,5 и 7,7 условных баллов по шкале Гамильтона). Интенсивность зуда изменилась мало: по шкале Scorad-index 14,45 условных баллов. Лечение циталопрамом проводилось в течение месяца. Психическое состояние улучшилось и оставалось удовлетворительным, зуд носил прежний характер.

Пример 4. Мужчина 34 лет. С детского возраста болен атопическим дерматитом, который сопровождался изнурительным зудом. Наблюдался в кожном диспансере, получал регулярную терапию гормоносодержащими мазями. При возникновении гнойных элементов проводились курсы антибактериальной терапии. В результате расчесов возникла лихинизация кожи шеи, кистей рук, запястий и предплечий, голеностопов. Синдром изнурительного зуда облегчали горячий душ, травяные ванны, агрессивные атаки на кожу. Ремиссий заболевания не отмечалось, отмечались только периоды послабления клиники. Обнаруживал аллергические реакции на витамины группы В, сульфаниламиды, новокаин и ряд других препаратов. Это существенно затрудняло лечение. При обследовании были выявлены нарушения сна, представленные инверсией сна (засыпал поздно и спал до середины дня). Выраженность зуда по шкале Scorad-index составляла 21,0 условных баллов. В психическом состоянии на первый план выступали дисморфофобические переживания из-за поражения кожи открытых частей тела, ограничения возможностей, нарушение коммуникативных свойств личности, тревожно-депрессивные нарушения невротического уровня. Выраженность депрессии по шкале Гамильтона составила 10,6, тревоги по шкале Гамильтона 12,25 условных баллов. После проведения кожной пробы больному был назначен амитриптилин. Суточная доза устанавливалась постепенно и в конечном итоге составила 50 мг. Состояние менялось медленно, к концу второй недели приема амитриптилина появилось улучшение настроения, смягчение дисморфофобических расстройств и ослабление зуда. Через месяц лечения выраженность зуда по шкале Scorad-index составила 13 условных баллов. Выраженность депрессии по шкале Гамильтона составила 6,3, тревоги по шкале Гамильтона 6,5 условных баллов. Кроме того, уменьшилась инверсия сна.

Пример 5. Больной 60 лет. Перенес чесотку с обширной зоной заражения. Сначала появился зуд на кистях рук. Обратился к врачу, был поставлен диагноз аллергического дерматита, применял по назначению врача флуцинар. Зоны зуда и расчесов увеличивались. К моменту установления правильного диагноза были поражены кисти, локтевые сгибы, паховая зона и низ живота, внутренние поверхности бедер, голени. Был нарушен сон, выражено снижение настроения по депрессивному типу. После проведения адекватной терапии кожа быстро очистилась и восстановилась. Однако сохраняли актуальность сниженное настроение, неустойчивый сон, зуд. Зуд стал носить мигрирующий характер, становился интенсивным в периоды эмоционального напряжения, в вечерние часы, если не удавалось быстро заснуть. При обследовании было выявлено: интенсивность зуда по шкале Scorad-index составила 9 условных баллов, уровень депрессии по шкале Гамильтона 11 условных баллов, уровень тревоги по шкале Гамильтона 6 условных баллов. Больному был назначен имипрамин (мелипрамин). Состояние улучшилось постепенно к концу 10 суток приема препарата. Интенсивность зуда снизилась на третьи сутки приема имипрамина, а затем зуд полностью исчез. Наблюдение в течение месяца не зарегистрировало возобновление зуда.

Пример 6. Больной 45 лет. В возрасте 32 лет перенес ожоговую болезнь, локализованную в области нижних конечностей (передняя поверхность бедер, голеней, стоп - обварился кипятком). Лечился стационарно в течение трех месяцев, а затем амбулаторно в течение месяца. С этого периода страдал синдромом зуда, который был локализован в области рубцовых изменений кожи. Зуд резко усиливался при переохлаждении, соприкосновении с грубой тканью, эмоциональном напряжении. Постепенно на фоне зуда стали прогрессировать расстройства сна, стал эпизодически по рекомендации врача применять феназепам. Но опасался зависимости и поэтому использовал его редко. По поводу зуда обращался к разным специалистам. Назначали применение местных анестетиков, физиотерапии, различных мазей. Существенного эффекта не отмечал. При проведении обследования выраженность зуда по шкале Scorad-index составила 13 баллов, уровень депрессии по шкале Гамильтона 14 условных баллов, уровень тревоги по шкале Гамильтона 10 условных баллов. Больному был назначен миртозапин (ремерон) по 30 мг в день. Облегчение зуда больной отметил на 3-4 день. Нормализация сна и настроения возникли к концу первой недели приема препарата. Выраженность зуда по шкале Scorad-index составила 3 условных балла, уровень депрессии по шкале Гамильтона 6 условных баллов, уровень тревоги по шкале Гамильтона 6 условных баллов. Наблюдение и лечение в течение месяца не зарегистрировало усиление зуда.

Предложенный способ позволяет идентифицировать противозудный эффект антидепрессантов, прогнозировать эффективность лечения и применять для лечения зуда.




ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


1. Способ идентификации антидепрессанта, обладающего противозудным эффектом, с использованием компьютерной программы для расчета моделей химических структур, заключающийся в том, что осуществляют визуальный анализ всех устойчивых конформеров молекулы антидепрессанта и при обнаружении хотя бы одного устойчивого конформера, содержащего структуру из двух взаимоцентрированных ароматических колец, плоскости которых способны ориентироваться под углом 120° по отношению друг к другу, идентифицируют антидепрессант, обладающий противозудным эффектом.

2. Применение антидепрессанта, идентифицированного способом по п.1, для лечения зуда.