СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ЗАБОЛЕВАНИЙ СИСТЕМЫ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ, СОДЕРЖАЩЕЕ ПРОИЗВОДНОЕ ДИАМИНОТРИФТОРМЕТИЛПИРИДИНА

СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ЗАБОЛЕВАНИЙ СИСТЕМЫ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ, СОДЕРЖАЩЕЕ ПРОИЗВОДНОЕ ДИАМИНОТРИФТОРМЕТИЛПИРИДИНА


RU (11) 2266114 (13) C2

(51) 7 A61K31/44, A61P1/04 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 18.07.2007 - действует 

--------------------------------------------------------------------------------

Документ: В формате PDF 
(14) Дата публикации: 2005.12.20 
(21) Регистрационный номер заявки: 2002123373/15 
(22) Дата подачи заявки: 2001.01.30 
(30) Приоритетные данные: 2000-22817 2000.01.31 JP 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2001.01.30 
(43) Дата публикации заявки: 2004.03.10 
(45) Опубликовано: 2005.12.20 
(56) Аналоги изобретения: RU 2057123, C1, 27.03.1996. US 5229403, А, 20.07.1993. Minami Т., Shonomuray, Okamoto M; «Jucreased group II phospholipase A2 in colonic mucusa of patients with Crohn's disease and ulcerative olitis, Gut, 1994, v.35, p.1593-1598. Peterson J.W., Dickey W.D., Saini S.S., Govrley W., Chopr A.K., «Phospholipase А2 activating protein and idiopothetic inflammatory bowel disease», Gut, 1996, v.39, p.698-704. 
(72) Имя изобретателя: ЁЦУЯ Суити (JP); КИМУРА Хирохико (JP); БАМБА Тадао (JP) 
(73) Имя патентообладателя: ИСИХАРА САНГИО КАЙСЯ, ЛТД. (JP) 
(85) Дата соответствия ст.22/39 PCT: 2002.09.02 
(86) Номер и дата международной или региональной заявки: JP 01/00614 (30.01.2001) 
(87) Номер и дата международной или региональной публикации: WO 01/56568 (09.08.2001) 
(98) Адрес для переписки: 129010, Москва, ул. Б.Спасская, 25, стр.3, ООО "Юридическая фирма Городисский и Партнеры", пат.пов. Е.Е.Назиной 

(54) СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ЗАБОЛЕВАНИЙ СИСТЕМЫ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ, СОДЕРЖАЩЕЕ ПРОИЗВОДНОЕ ДИАМИНОТРИФТОРМЕТИЛПИРИДИНА
Изобретение относится к области фармакологии и медицины и касается средства для лечения и профилактики неспецифического язвенного колита, содержащего N-(2-этилсульфониламино-5-трифторметил-3-пиридил) циклогексанкарбоксамид или его соль. Средство обладает повышенной активностью. 1 з.п. ф-лы, 2 табл.




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


ТЕХНИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ

Настоящее изобретение касается терапевтического или профилактического средства, содержащего в качестве активного ингредиента производное диаминотрифторметилпиридина или его соль, полезного при заболеваниях системы органов пищеварения, таких как воспалительные заболевания кишечника, гастрит и пептическая язва.

ИЗВЕСТНЫЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

В японском патенте 2762323 и патенте США 5229403 описано, что производное диаминотрифторметилпиридина или его соль обладают ингибирующим действием на фосфолипазу А 2 и полезны в качестве активного ингредиента противовоспалительного средства или антипанкреатического средства. Описано также, что (1) фосфолипаза А2 выделяется или активируется в тромбоцитах или воспалительных клетках за счет стимуляции и содействия продуцированию фактора активации тромбоцитов (PAF) (ФАТ) и метаболитов арахидоновой кислоты, (2) метаболиты арахидоновой кислоты тесно связаны с различными заболеваниями, например, симптомами воспаления, такими как ревматоидный артрит, вызванные артритом деформации, тендинит, бурсит, псориаз и схожий дерматит; заболеваниями назальных и бронхиальных дыхательных путей, такими как аллергический ринит и аллергическая бронхиальная астма; и аллергическими реакциями немедленного типа, такими как аллергический конъюнктивит, (3) с другой стороны, фосфолипаза А2, выделяемая поджелудочной железой, активируется в кишечнике и оказывает способствующее пищеварению действие, но считается, что как только она активируется в поджелудочной железе, так сразу становится одним из факторов, вызывающих панкреатит, и (4) вышеуказанное производное диаминотрифторметилпиридина ингибирует фосфолипазу А2 и поэтому является эффективным при лечении заболеваний, вызванных фосфолипазой А2, таких как воспалительные симптомы, заболевания назальных и бронхиальных дыхательных путей, аллергические реакции немедленного типа или панкреатит, и может быть использовано в качестве противовоспалительного средства, средства для лечения бронхиальной астмы, противоаллергического средства, средства против панкреатита, средства против нефрита или средства против множественной недостаточности органов.

Кроме того, в патенте США 5492908 описано, что указанные соединения могут быть использованы в качестве терапевтического средства при ревматоидном артрите, а в JP-A-10-298076 описано, что некоторые из указанных соединений эффективны в качестве противоракового средства, обладающего подавляющим канцерогенез действием.

Из числа заболеваний системы органов пищеварения, болезнями, при которых новые терапевтические средства особенно необходимы, являются, например, воспалительные заболевания кишечника, гастрит и пептическая язва. Под воспалительными заболеваниями кишечника имеется в виду энтерит, развивающийся в тонкой кишке (включая двенадцатиперстную кишку, тощую кишку и подвздошную кишку) или толстой кишке (включая слепую кишку, ободочную кишку и прямую кишку), и указанные заболевания включают энтерит, причины которого не вызывают сомнения, такой как инфекционный энтерит, ишемический энтерит, радиоэнтерит, энтерит, вызванный применением лекарственных средств, и синдром раздраженной толстой кишки, трудноизлечимые воспалительные заболевания кишечника, причины криза при которых не совсем понятны, такие как не специфический язвенный колит (неспецифический идиопатический колит), болезнь Крона (регионарный энтерит), болезнь Крона толстой кишки (гранулематозный колит или регионарный колит) и энтероболезнь Бехчета, а, кроме того, включает энтерит, не только криз которого до сих пор непонятен, но также который сам по себе точно не определен.

Не специфический язвенный колит человека является неспецифическим идиопатическим воспалительным заболеванием кишечника, которое образует эрозию или язву на lamina propria mucosa или на подслизистой оболочке мукозы толстой кишки, от слепой кишки до прямой кишки, и считался обычно редким заболеванием, однако в последние годы число больных быстро возрастает. В качестве клинических симптомов могут быть упомянуты такие характерные патогномоничные признаки, как диарея, стул с кровью, боль в животе и потеря веса, и указанное заболевание является трудноизлечимым, с повтором рецидива и ремиссии. Его конкретная причина и процент смертности все еще полностью не поняты, но считается, что иммунопатологический механизм и психологический фактор связаны между собой. С другой стороны, болезнь Крона является заболеванием, при котором воспаление возникает не только на слизистой оболочке, но и на стенке всего кишечника, и недиффузное и прерывистое поражение образуется на протяжении всего пищеварительного тракта от полости рта до ануса, конкретная причина указанного заболевания до сих пор не ясна. В ходе развития заболевания, в дополнение к истощению, различные опасные симптомы, связанные с органами пищеварения, и парентеральные симптомы, такие как стеноз кишечника, прободение кишечника, абдоминальный абсцесс и обильное кровотечение, могут совпадать и частота рецидивов после операций при данном заболевании высока.

В качестве консервативного лечения неспецифического язвенного колита в основном используют [New England Journal of Medicine, vol. 25, p.1499 (1980), The Merck Manual, Seventeenth Edition, p.309, (1999)] стероидный гормон, салазосульфапиридин (SASP - САСП) [Salazopyrin®, зарегистрированный товарный знак] и метронидазол [Flagyl®, зарегистрированный товарный знак]. САСП, используемый как первоочередное лекарственное средство, главным образом при неспецифическом язвенном колите на стадии от легкой до умеренной, являющийся азосоединением 5-аминосалициловой кислоты (5-ASA - 5-АСК) и сульфапиридина, эффективен только, когда поражение присутствует в толстой кишке, его действие сравнительно слабое на тяжелой стадии и в большинстве случаев его используют вместе с другим средством, таким как лекарство стероидного типа, даже на легкой стадии. Кроме того, отмечено также, что действие является недостаточным на острой стадии воспаления. Подробный механизм действия указанного средства во многих отношениях до сих пор еще не ясен, несмотря на сообщения о различных его действиях, таких как ингибирующее действие на синтез простагландинов, ингибирующее действие на синтез лейкотриена, ингибирующее действие на хемотаксис лейкоцитов, ингибирующее действие на продуцирование радикалов кислорода и удаляющее действие, иммунодепрессивное действие и противовоспалительное действие. Кроме того, при приеме лекарственного средства появляются побочные реакции, такие как нарушение функций печени, тошнота и рвота, головная боль, лихорадка, гемолитическая анемия, мужская стерильность, абдоминальная дисфория, сыпь, вздутие лимфатических узлов, гранулоцитопения и дефицит фолиевой кислоты, и частота достигает 10-20% [Gastrointestinal Pharmacology, vol.21, р.643-658 (1992)]. В целях снижения указанных побочных реакций разработан и клинически используется мезалазин, который является препаратом замедленного высвобождения, покрытым оболочкой таким образом, что 5-АСК образуется под действием рН в кишечнике, но сообщается о наличии тех же проблем, что и в случае вышеуказанного САСП, и его действие не превосходит САСП [Japanese Pharmacology & Therapeutics, vol.22, p.93-121 (1994)]. С одной стороны, обычно используют адренокортикостероиды, такие как предонин или риндерон, но, с другой стороны, в качестве проблем, возникающих при терапевтическом действии, отмечаются другие побочные реакции, обусловленные вирусной и бактериальной инфекцией или подавлением функции гипофиза и коркового вещества надпочечника [Sogo Rinsho (Comprehensive Clinic), vol.43, p.1725-1729 (1994)], и поэтому рецепт является очень сложным, и, в основном, необходимо осторожное назначение при стационарном контроле. В качестве терапевтических средств, эффективных при болезни Крона, могут быть упомянуты, например, САСП, 5-АСК, меркаптопурин, адренокортикостероид и метронидазол, но считается, что ни одно из них не оказывает достаточного клинического действия.

В последние годы для указанных воспалительных заболеваний кишечника были разработаны новые терапевтические средства, такие как ингибитор липоксигеназы, антагонист рецептора тромбоксан А2, ингибитор тромбоксан A2 синтетазы, удаляющий кислородные радикалы агент, антагонист интерлейкина 1 (IL-1) (JP-A-9-157182) и нейтрализующее антитело к фактору некроза опухоли (TNF-) и лейкоцитаферез, однако существует потребность в разработке более эффективных и безопасных терапевтических средств.

С другой стороны, язва органов пищеварения, такая как язва желудка или язва двенадцатиперстной кишки, дает различные симптомы в зависимости от места расположения язвы, возраста больного, и основной причиной классически считается гиперсекреция желудочной кислоты. В качестве ингибиторов гиперсекреции желудочной кислоты находят клиническое применение блокаторы H2, обладающие антагонистическим действием по отношению к Н2 рецептору (такие как циметидин, ранитидин, фамотидин, роксатидинацетат и низатидин) и ингибиторы протонного насоса (PPI), такие как омепразол и лансопразол. Никто не ставит под сомнение тот факт, что показатель эффективности лечения язвы желудка и язвы двенадцатиперстной кишки значительно улучшился за счет применения указанных лекарственных средств и эти лекарства обычно используют в настоящее время для лечения язвы органов пищеварения. Однако во многих клинических случаях сообщается, что даже если язва временно излечивается с помощью указанного лекарственного средства, язва многократно дает рецидивы до тех пор, пока Helicobacter pylori присутствует в пищеварительном тракте [New England Journal of Medicine, vol.328, p.308 (1993)]. Кроме того, заболеваемость язвой органов пищеварения в результате применения нестероидных противовоспалительных средств имеет тенденцию роста для пациентов, принимающих блокатор Н 2 или PPI в течение длительного периода времени, что проблематично. 

В последние годы было выяснено, что Helicobacter pylori является важным патогенным фактором в кризах гастрита, язвы желудка, язвы двенадцатиперстной кишки и рака желудка [American Journal of Gastroenterology, vol.82, p.2283 (1987)], и использовано лечение антибактериальными средствами в дополнение к ингибитору секреции кислоты в желуде в случаях Helicobacter pylori положительной язвы органов пищеварения независимо от того, является ли криз первичным или рецидивирующим. Существуют различные мнения в отношении действия Helicobacter pylori, и согласно одной из теорий, сообщается, что уреаза, продуцируемая Helicobacter pylori в кислотных условиях, разлагает присутствующую в желудке мочевину с образованием аммиака, и полученный аммиак непосредственно нарушает слизистую оболочку желудка [Journal of Dairy Science, vol. 67, р.481 (1984)]. В качестве бактериальной обработки по удалению Helicobacter pylori из организма были разработаны различные способы лечения с применением в основном висмутового препарата, антибактериального средства или антипротозойного средства, однако достаточный эффект по удалению бактерий из организма не может быть получен за счет применения отдельных указанных лекарственных средств, и лечение осуществляют в основном путем комбинации множества лекарственных средств. Например, в Европе и США проводят классическое лечение комбинацией из трех лекарственных средств с помощью висмута, метронидазола и тетрациклина, и может достигаться, по меньшей мере, 90% степень удаления бактерий из организма, однако наличие побочных реакций при высокой заболеваемости и сложный способ употребления приводят к плохому соблюдению режима и схеме лечения, и указанное лечение не находит широкого применения в Японии. Кроме того, разработано лечение с применением комбинации из двух лекарственных средств, PPI и антибактериального средства, такого как амоксициллин или кларитромицин, или кратковременное лечение комбинацией из трех лекарственных средств, при котором омепразол, кларитромицин и нитроимидазол используют вместе в обычных дозах в течение одной недели. Однако наблюдается много случаев, где степень удаления бактерий из организма не стабильна или сообщается о случаях, при которых имеет место рецидив из-за наличия устойчивых бактерий. Кроме того, поскольку требуется применение антибактериального средства в большом количестве, пациенту трудно принимать средство, и известно, что во многих случаях возникают побочные реакции, такие как понос, тошнота и рвота, и указанные проблемы относятся к числу требующих решения.

Гастрит, вызванный нарушением слизистой оболочки, условно подразделяют на острый эрозивный гастрит, хронический эрозивный гастрит и неэрозивный гастрит, постгастрэктомический гастрит и другой синдром гастрита. Причины различные, но большинство из них имеют много общего со случаями описанной выше язвы органов пищеварения, и основное направление существующих в настоящее время способов лечения состоит в применении, отдельно или в комбинации, блокаторов Н2, ингибиторов протонного насоса и средств для удаления Helicobacter pylori из организма. В последних исследованиях сообщается, что в качестве новых терапевтических средств для лечения язвы или гастрита органов пищеварения полезны заживляющий мукозу пищеварительного тракта анти-helicobacter pylori агент, содержащий антибактериальное вещество и противоязвенное средство (JP-A-7-126189, JP-A-10-167985), антагонист холецистокинина (JP-A-8-259447), ускоритель продуцирования муцина, содержащий лактоферрин в качестве активного ингредиента (JP-A-9-12473), аминоалкилпиридилокси-производное, обладающее как антагонистическим действием в отношении рецептора Н2 , так и защитным действием в отношении слизистой оболочки желудка (JP-A-11-92373), и т.д.

Кроме того, JP-A-11-12171, JP-A-10-330346 и JP-A-10-101576 описывают, что производное 1,4-бензодиоксина, оказывающее селективное агонистическое действие на рецептор 3, линейное производное нитрона, оказывающее действие по удалению свободных радикалов, и лекарственное средство, содержащее грицетин и глутамин (или производное глутамина) в качестве активного ингредиента, соответственно, полезны для лечения различных заболеваний системы органов пищеварения, однако остается необходимость в создании безопасных лекарственных средств, обладающих еще лучшим терапевтическим действием.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретатели провели обширные исследования фармакологического действия производных диаминотрифторметилпиридина или их солей и в результате обнаружили, что указанные соединения обладают превосходным терапевтическим действием при заболеваниях системы органов пищеварения, таких как воспалительные заболевания кишечника, гастрит и пептическая язва, и настоящее изобретение базируется на данном открытии.

Настоящее изобретение представляет терапевтическое или профилактическое средство от заболеваний системы органов пищеварения, содержащее в качестве активного ингредиента производное диаминотрифторметилпиридина, представленное формулой (I) или его соль:



где Х означает группу -CW1R1, группу -COCOR2, группу -CW1NHCOR2, группу -C(=W1)W2R3 или группу -CW1N(R4)R5; Y означает алкильную группу, группу -CW3R6, группу -COCOR 7, группу -NHCOR7, группу -С(=W3)W 4R8, группу -(NH)mSO2 R9, группу -(NH)mSO2OR10 или группу -(NH)mSO2N(Rll )R12; каждый из R1, R6 и R 9, которые независимы друг от друга, означает цепную углеводородную группу, которая может быть замещенной, моноциклическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, полициклическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, моноциклическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, или полициклическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной; каждый из R2 и R7, которые независимы друг от друга, означает алкильную группу, которая может быть замещенной, алкоксигруппу, которая может быть замещенной, фенильную группу, которая может быть замещенной, или феноксигруппу, которая может быть замещенной; каждый из R3, R8 и R10, которые независимы друг от друга, означает алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, алкинильную группу, которая может быть замещенной, циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, фенильную группу, которая может быть замещенной, или бензильную группу, которая может быть замещенной; каждый из R4, R 5, R11 и R12, которые независимы друг от друга, означает алкильную группу, которая может быть замещенной; каждый из W1, W2, W3 и W4, которые независимы друг от друга, означает атом кислорода или атом серы и m равно 0 или 1, за исключением случая, когда один из Х или Y означает группу -COCF2 X1 (где X1 означает атом водорода, атом галогена, алкильную группу или галогеналкильную группу), а другой означает группу -COCF2X2 (где X2 означает атом водорода, атом галогена, алкильную группу, галогеналкильную группу или алкилкарбонильную группу), группу -СООХ3 (где X3 означает алкильную группу, которая может быть замещенной, или фенильную группу, которая может быть замещенной) или группу -СОХ4 (где X4 означает алкильную группу, галогеналкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, фенильную группу, которая может быть замещенной, фуранильную группу или нафтильную группу).

В вышеуказанной формуле (I) вышеуказанная цепная углеводородная группа для каждого из R1, R6 и R9 может быть, например, алкильной группой, алкенильной группой или алкинильной группой. Вышеуказанная моноциклическая углеводородная группа может означать циклоалкильную группу, циклоалкенильную группу или фенильную группу. Полициклическая углеводородная группа может, например, означать конденсированную полициклическую углеводородную группу, такую как нафтильная группа, тетрагидронафтильная группа или инданильная группа, или соединенную мостиковой связью полициклическую углеводородную группу, такую как адамантильная группа, норадамантильная группа, норборнанильная группа или норборнанонильная группа, и вышеуказанная моноциклическая гетероциклическая группа может, например, означать пирролильную группу, фуранильную группу, тиенильную группу, пиразолильную группу, имидазолильную группу, оксазолильную группу, изоксазолильную группу, тиазолильную группу, изотиазолильную группу, - тиадиазолильную группу, пирролинильную группу, пирролидинильную группу, дигидрофуранильную группу, тетрагидрофуранильную группу, дигидротиенильную группу, тетрагидротиенильную группу, пиразолинильную группу, гидантоинильную группу, оксазолинильную группу, изоксазолинильную группу, изоксазолидинильную группу, тиазолинильную группу, тиазолидинильную группу, диоксоланильную группу, дитиоланильную группу, пиридильную группу, пиридазинильную группу, пиримидинильную группу, пиразинильную группу, дигидропиридильную группу, тетрагидропиридильную группу, пиперидинильную группу, дигидрооксопиридазинильную группу, тетрагидрооксопиридазинильную группу, дигидрооксопиримидинильную группу, тетрагидрооксопиримидинильную группу, пиперазинильную группу, дигидропиранильную группу, тетрагидропиранильную группу, диоксанильную группу, дигидродитинильную группу, дитианильную группу или морфолинильную группу. Вышеуказанная полициклическая гетероциклическая группа может означать конденсированную полициклическую гетероциклическую группу, такую как тиенотиенильная группа, дигидроциклопентатиенильная группа, индолильная группа, бензофуранильная группа, бензотиенильная группа, а бензоксазолильная группа, бензизоксазолильная группа, бензотиазолильная группа, бензимидазолильная группа, тетрагидробензотиенильная группа, дигидробензофуранильная группа, тетрагидробензизоксазолильная группа, бензодиоксолильная группа, хинолинильная группа, изохинолинильная группа, бензодиоксанильная группа или хиноксалинильная группа, или соединенную мостиковой связью полициклическую гетероциклическую группу, такую как хинуклидинильная группа.

Заместитель для каждой цепной углеводородной группы, которая может быть замещена любым из R1, R6 и R9, алкильной группы, которая может быть замещена, и алкоксигруппы, которая может быть замещена любым из R2 и R7, алкильной группы, которая может быть замещена, алкенильной группы, которая может быть замещена, и алкинильной группы, которая может быть замещена любым из R3, R8 и R10 , алкильной группы, которая может быть замещена любым из R 4, R5, R11 и R12, и алкильной группы, которая может быть замещена X3, может, например, означать атом галогена, алкоксигруппу, галогеналкоксигруппу, алкилтиогруппу, циклоалкильную группу, циклоалкоксигруппу, - циклоалкенильную группу, циклоалкенилоксигруппу, алкоксикарбонильную группу, алкилкарбонильную группу, алкилкарбонилоксигруппу, арильную группу, арилоксигруппу, арилтиогруппу, аминогруппу или аминогруппу, замещенную алкильной группой. Число указанных заместителей или заместителей на таких заместителях может равняться одному или более, и когда число равно двум или более, такие заместители могут быть одинаковыми или различными.

Кроме того, заместитель каждой моноциклической углеводородной группы, которая может быть замещена, полициклической углеводородной группы, которая может быть замещена, моноциклической гетероциклической группы, которая может быть замещена, и полициклической гетероциклической группы, которая может быть замещена любым из R1, R6 и R9, фенильной группы, которая может быть замещена, и феноксигруппы, которая может быть замещена любым из R2 и R7, циклоалкильной группы, которая может быть замещена, фенильной группы, которая может быть замещена, и бензильной группы, которая может быть замещена любым из R 3, R8 и R10, и фенильной группы, которая может быть замещена X3, может, например, означать атом галогена, алкильную группу, галогеналкильную группу, алкоксигруппу, галогеналкоксигруппу, алкилтиогруппу, циклоалкильную группу, циклоалкоксигруппу, циклоалкенильную группу, циклоалкенилоксигруппу, алкоксикарбонильную группу, алкилкарбонильную группу, алкилкарбонилоксигруппу, арильную группу, арилоксигруппу, арилтиогруппу, аминогруппу, аминогруппу, замещенную алкильной группой, цианогруппу или нитрогруппу. Число указанных заместителей или заместителей на таких заместителях может равняться одному или более, и когда число равно двум или более, такие заместители могут быть одинаковыми или различными. 

В формуле (I) алкильная группа и алкильный радикал, входящий в каждый из Х и Y, может, например, означать C1-18 -алкил, такой как метильная группа, этильная группа, пропильная группа, бутильная группа, пентильная группа, гексильная группа, гептильная группа, октильная группа, децильная группа или нонадецильная группа, и они включают линейные или разветвленные алифатические структурные изомеры. Алкенильная группа и алкенильный радикал, входящий в каждый из Х и Y, может, например, означать С2-18 -алкенил, такой как винильная группа, пропенильная группа, бутенильная группа, пентенильная группа, гексенильная группа, деценильная группа или нонадеценильная группа, и они включают линейные или разветвленные алифатические структурные изомеры. Алкинильная группа и алкинильный радикал, входящий в каждый из Х и Y, может, например, означать С2-18-алкинил, такой как этинильная группа, пропинильная группа, бутинильная группа, пентинильная группа, гексинильная группа, децинильная группа или нонадецинильная группа, и они включают линейные или разветвленные алифатические структурные изомеры. Циклоалкильная группа и циклоалкильный радикал, входящий в каждый из Х и Y, может, например, означать С3-8-циклоалкил, такой как циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа, циклогексильная группа или циклооктильная группа. Циклоалкенильная группа и циклоалкенильный радикал, входящий в каждый из Х и Y, может, например, означать С5-8-циклоалкенил, такой как циклопентенильная группа, циклогексенильная группа или циклооктенильная группа. Кроме того, атом галогена, входящий в каждый из X и Y, может означать атом фтора, атом хлора, атом брома или атом иода. Арильная группа или арильный радикал, входящий в каждый из Х и Y, может, например, означать фенильную группу, тиенильную группу, фуранильную группу, пиридильную группу, нафтильную группу, бензотиенильную группу, бензофуранильную группу или хинолинильную группу.

Далее описаны предпочтительные варианты воплощения соединений по настоящему изобретению. В формуле (I), X предпочтительно означает группу -CW1R1 или группу -C(=W1)W 2R3 и Y означает группу -SO2R 9. Каждый из R1 и R6 предпочтительно означает алкильную группу, которая может быть замещена, алкенильную группу, которая может быть замещена, циклоалкильную группу, которая может быть замещена, циклоалкенильную группу, которая может быть замещена, фенильную группу, которая может быть замещена, тетрагидронафтильную группу, которая может быть замещена, инданильную группу, которая может быть замещена, фуранильную группу, которая может быть замещена, или тиенильную группу, которая может быть замещена; более предпочтительно алкильную группу, галогеналкильную группу, алкоксикарбонилалкильную группу, алкенильную группу, галогеналкенильную группу, циклоалкильную группу, циклоалкильную группу, замещенную атомом галогена, фенильную группу, фенильную группу, замещенную атомом галогена, фенильную группу, замещенную алкильной группой или галогеналкильной группой, фенильную группу, замещенную алкоксигруппой или галогеналкоксигруппой, тетрагидронафтильную группу, инданильную группу, фуранильную группу или тиенильную группу. Каждый из R2 и R 7 предпочтительно означает алкоксигруппу, которая может быть замещена, или фенильную группу, которая может быть замещена; более предпочтительно, алкоксигруппу, галогеналкоксигруппу, фенильную группу или фенильную группу, которая может быть замещена атомом галогена. Каждый из R3, R8 и R10 предпочтительно означает алкильную группу, которая может быть замещена; более предпочтительно, алкильную группу или галогеналкильную группу. Каждый из R4, R5, R11 и R12 предпочтительно означает алкильную группу. R9 предпочтительно означает алкильную группу, которая может быть замещена, алкенильную группу, которая может быть замещена, циклоалкильную группу, которая может быть замещена, циклоалкенильную группу, которая может быть замещена, или фенильную группу, которая может быть замещена; более предпочтительно, алкильную группу, галогеналкильную группу, фенильную группу, фенильную группу, замещенную атомом галогена, фенильную группу, замещенную алкильной группой или галогеналкильной группой, или фенильную группу, замещенную алкоксигруппой или галогеналкоксигруппой.

Предпочтительными соединениями из числа соединений по настоящему изобретению являются соединения вышеуказанной формулы (I), где Х означает алкоксикарбонилалкилкарбонильную группу, алкенилкарбонильную группу, алкенилкарбонильную группу, замещенную тиенильной группой, циклоалкилкарбонильную группу, инданилкарбонильную группу, фуранкарбонильную группу, тиофенкарбонильную группу, тетрагидронафтилкарбонильную группу или бензоильную группу, которая может быть замещена атомом галогена или галогеналкильной группой, и Y означает алкилсульфонильную группу. Конкретные примеры соединений включают N-(2-метилсульфониламино-5-трифторметил-3-пиридил)-4-фторбензамид, N-(2-изопропилсульфониламино-5-трифторметил-3-пиридил)-3-фторбензамид, N-(2-метилсульфониламино-5-трифторметил-3-пиридил)-2-фуранкарбоксамид, N-(2-изопропилсульфониламино-5-трифторметил-3-пиридил)циклопентанкарбоксамид, N-(2-этилсульфониламино-5-трифторметил-3-пиридил)циклогексанкарбоксамид, N-(2-метилсульфониламино-5-трифторметил-3-пиридил)-5-инданкарбоксамид, N-(2-метилсульфониламино-5-трифторметил-3-пиридил) ацетоксиацетамид, N-(2-метилсульфониламино-5-трифторметил-3-пиридил)кротонамид, N-(2-метилсульфониламино-5-трифторметил-3-пиридил)-2-тиофенкарбоксамид, N-(2-метилсульфониламино-5-трифторметил-3-пиридил)-3-трифторметилбензамид, N-(2-этилсульфониламино-5-трифторметил-3-пиридил)-3-фторбензамид, N-(2-метилсульфониламино-5-трифторметил-3-пиридил)-6-(1,2,3,4-тетрагидронафталин)карбоксамид, N-(2-этилсульфониламино-5-трифторметил-3-пиридил)кротонамид, N-(2-метилсульфониламино-5-трифторметил-3-пиридил)-3-(2-тиенил)акриламид и их соли.

Более предпочтительными соединениями могут являться соединения вышеуказанной формулы (I), где Х означает циклоалкилкарбонильную группу, фуранкарбонильную группу или бензоильную группу, которая может быть замещена галогеном, и Y означает алкилсульфонильную группу. Конкретные примеры соединений включают N-(2-этилсульфониламино-5-трифторметил-3-пиридил)циклогексанкарбоксамид, N-(2-метилсульфониламино-5-трифторметил-3-пиридил)-4-фторбензамид, N-(2-изопропилсульфониламино-5-трифторметил-3-пиридил)-3-фторбензамид, N-(2-метилсульфониламино-5-трифторметил-3-пиридил)-2-фуранкарбоксамид и N-(2-изопропилсульфониламино-5-трифторметил-3-пиридил)циклопентанкарбоксамид, и их соли.

Соединения, представленные формулой (I), могут быть в форме соли, когда Y означает группу -SO2R 9 (где R9 принимает вышеуказанные значения). Такой солью может являться любая фармацевтически приемлемая соль, например соль щелочного металла, такая как калиевая соль или натриевая соль, соль щелочноземельного металла, такая как соль кальция, или соль органического амина, такая как соль триэтаноламина или соль трис(гидроксиметил)аминометана. Указанная соль может содержать кристаллическую воду.

Соединения, представленные формулой (I), могут быть получены, например, способом, описанным в японском патенте 2762323. Кроме того, указанные соединения имеют геометрические изомеры в зависимости от типа их заместителей, и настоящее изобретение включает изомеры (цисформы и трансформы) и изомерные смеси.

Соединения по настоящему изобретению, представленные вышеуказанной формулой (I), полезны в качестве активного ингредиента для терапевтического или профилактического средства от заболеваний системы органов пищеварения. В частности, они полезны в качестве активного ингредиента для терапевтического или профилактического средства от воспалительных заболеваний кишечника, таких как неспецифический язвенный колит (неспецифический идиопатический колит), болезнь Крона (регионарный энтерит), болезнь Крона толстой кишки (гранулематозный колит или регионарный колит), энтероболезнь Бехчета, инфекционный энтерит, ишемический энтерит, радиоэнтерит, энтерит, вызванный применением лекарственных средств, и синдром раздраженной толстой кишки, язва органов пищеварения, такая как язва желудка или язва двенадцатиперстной кишки, и гастрит. Указанные соединения особенно полезны в качестве активного ингредиента для терапевтического или профилактического средства от неспецифического язвенного колита, болезни Крона, болезни Крона толстой кишки и энтероболезни Бехчета, и их предпочтительно используют в качестве активного ингредиента для терапевтического или профилактического средства от неспецифического язвенного колита и болезни Крона. Кроме того, предполагается, что они будут более эффективны в сочетании с другим лекарственным средством, таким как китайское лечебное средство из трав.

Для введения соединения по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента для терапевтического средства от заболеваний системы органов пищеварения, таких как неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки и гастрит, соединение формулируют отдельно или вместе с фармацевтически приемлемым носителем в лекарственную композицию, пригодную для перорального или парентерального введения, такую как таблетка, порошок, капсула, гранула, лекарство в виде инъекции, мазь, средство для ингаляции, клизма или суппозиторий, и вводят в форме указанного лекарственного состава. Кроме того, в последние годы появились сообщения о лекарственном составе, состоящем из основы суппозитория и прилипающей к слизистой оболочке пищеварительного тракта матрицы для перорального введения, включенной в основу, матрица обеспечивает длительное время удерживания в пищеварительном тракте, позволяя активному ингредиенту лекарственного средства от язвы желудка, двенадцатиперстной кишки, толстой кишки, тонкой кишки или прямой кишки действовать с высокой эффективностью в течение длительного периода времени и при высокой концентрации за счет способности прилипать к слизистой оболочке желудка или кишечника (JP-A-5-132416, JP-A-7-330582), и введение с применением указанного средства также возможно.

В качестве лекарственного состава, подходящего для перорального введения, может быть, например, упомянута твердая композиция, такая как таблетка, капсула, порошок, гранула или пастилка; или жидкая композиция, такая как сироп, суспензия. Твердая композиция, такая как таблетка, капсула, порошок, гранула или пастилка, может содержать связующее вещество, такое как тонко измельченная кристаллическая целлюлоза, аравийская камедь, камедь трагаканта, желатин или поливинилпирролидон; наполнитель, такой как крахмал, лактоза или карбоксиметилцеллюлоза; дезинтегратор, такой как аргиновая кислота, кукурузный крахмал или карбоксиметилцеллюлоза; смазывающее вещество, такое как стеарат магния, маловязкий кремневый ангидрид или диоксид кремния; подсластитель, такой как сахароза; или корригент, такой как мята перечная или метилсалицилат. Жидкая композиция, такая как сироп или суспензия, может содержать сорбит, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, растительное масло, такое как арахисовое масло, эмульгатор, такой как лецитин, а также подсластитель, консервант, краситель или отдушку, по обстоятельствам. Указанная композиция может быть получена в форме сухого состава. Эти составы предпочтительно содержат от 1 до 95 мас.% соединения, являющегося активным ингредиентом.

Лекарственным составом, подходящим для парентерального введения, может быть, например, лекарство в форме инъекции. Лекарство для инъекции может быть получено растворением соединения в форме соли в обычной воде для инъекции или может быть сформировано в подходящий состав для инъекции, такой как суспензия или эмульсия (в смеси с приемлемыми с медицинской точки зрения маслом или жидкостью). В таком случае указанный состав может содержать бензиловый спирт в качестве антибактериального средства, аскорбиновую кислоту в качестве антиоксиданта, приемлемый с медицинской точки зрения буферный раствор или реагент для регулирования осмотического давления. Указанное лекарство для инъекции предпочтительно содержит от 0,1 до 8 мас.% соединения, являющегося активным ингредиентом. 

Лекарственным составом, подходящим для местного или парентерального введения, может быть, например, средство для ингаляции, мазь, клизма или суппозиторий. Средство для ингаляции может быть приготовлено растворением соединения по настоящему изобретению, - отдельно или вместе с приемлемым с медицинской точки зрения инертным носителем, в аэрозольный или распыляемый раствор, или может быть введен респираторным путем в форме тонкого порошка для ингаляции, размер частиц составляет обычно не более 50 мкм, предпочтительно, не более 10 мкм. Такой препарат для ингаляции может быть использован, по необходимости, в сочетании с другим противоастматическим средством или бронхолитическим средством.

Мазь может быть получена общепринятым способом путем добавления, например, обычно используемой основы. Мазь предпочтительно содержит от 0,1 до 30 мас.% соединения, являющегося активным ингредиентом.

Суппозиторий может содержать носитель для состава, хорошо известный в данной области, такой как полиэтиленгликоль, ланолин, масло какао или триглицерид жирной кислоты. Суппозиторий предпочтительно содержит от 0,1 до 95 мас.% соединения, являющегося активным ингредиентом.

Вышеуказанные лекарственные композиции, подходящие для перорального, парентерального, местного или ректального введения, могут быть приготовлены известными способами так, что после введения пациенту активный ингредиент будет быстро высвобождаться, постепенно высвобождаться или замедленно высвобождаться.

Не приходится и говорить, что доза соединения по настоящему изобретению варьируется в зависимости от типа соединения, способа введения, состояния пациента или животного, нуждающегося в лечении, и оптимальная доза и число введений в конкретном случае будет определяться на усмотрение специалиста. Однако обычно суточная доза для взрослого человека составляет приблизительно от 0,1 мг до 10 г, предпочтительно, от 1 мг до 1 г. В случае вышеуказанного способа ингаляции доза соединения по настоящему изобретению предпочтительно составляет приблизительно от 0,01 мг до 1 г на введение.

Далее приведены конкретные примеры составов терапевтического или профилактического средства по настоящему изобретению. Однако состав по настоящему изобретению не ограничивается приведенными примерами.

ПРИМЕР СОСТАВА 1 (таблетка)

(1) Активный ингредиент 20 мг 
(2) Лактоза 150 мг 
(3) Крахмал 30 мг 
(4) Стеарат магния 6 мг 


Вышеуказанную композицию таблетируют таким образом, что компоненты (1)-(4) составляют одну таблетку.

ПРИМЕР СОСТАВА 2 (порошок, тонкая гранула или гранула)

(1) Активный ингредиент 20 мг 
(2) Сложный эфир сахара (торговое 
наименование DK ester F-160, промышленно 
выпускаемый DAI-ICHI KOGYO SEIYAKU CO., LTD.) 180 mg 
(3) Сурфактант (торговое 
наименование Dekagreen 1-L, промышленно 
выпускаемый Nikko Chemicals Co., Ltd.) 15 мг 
(4) Маловязкий кремневый ангидрид 25 мг 


Вышеуказанные компоненты (1)-(4) смешивают и придают форму порошка, тонкой гранулы или гранулы путем гранулирования. Такие порошок, тонкая гранула или гранула могут быть запаяны в капсулу для получения лекарственного средства в капсуле.

ПРИМЕР СОСТАВА 3 (лекарственное средство в твердой желатиновой капсуле) 

(1) Активный ингредиент 25 мг 
(2) Крахмал 200 мг 
(3) Стеарат магния 10 мг 


Вышеуказанные компоненты (1)-(3) запаковывают в одну твердую желатиновую капсулу, получая лекарственное средство в твердой желатиновой капсуле.

ПРИМЕР СОСТАВА 4 (лекарство для инъекции) 

(1) Активный ингредиент 1 мг 
(2) Глюкоза 10 мг 
(3) Трис(гидроксиметил)аминометан 2,16 мг 


трис-Буфер, содержащий компоненты (1)-(3), сушат вымораживанием, получая лекарство для инъекции.

ПРИМЕР СОСТАВА 5 (мазь для кожи, наружного применения)

(1) Активный ингредиент 0,5 г 
(2) Белый вазелин 25 г 
(3) Стеариловый спирт 22 г 
(4) Пропиленгликоль 12 г 
(5) Натрийлаурилсульфат 1,5 г 
(6) Этилпарагидроксибензоат 0,025 г 
(7) Пропилпарагидроксибензоат 0,015 г 
(8) Очищенная вода 100 г 


Из компонентов (1)-(8) изготавливают мазь для кожи, наружного применения, используя обычный способ получения мази.

ПРИМЕР СОСТАВА 6 (состав для клизмы)

(1) Активный ингредиент 50 мг 
(2) Macrogol 400 2 г 
(3) Вторичный кислый фосфат калия 141 мг 
(4) Первичный кислый фосфат калия 44 мг 
(5) Метилпарагидроксибензоат 20 мг 
(6) Очищенная вода 50 г 


Активный ингредиент и метилпарагидроксибензоат добавляют к Macrogol 400 с последующим перемешиванием, получая смесь, к которой постепенно добавляют смесь, полученную добавлением вторичного кислого фосфата калия и первичного кислого фосфата калия к очищенной воде, получая состав для клизмы.

ПРИМЕР СОСТАВА 7 (суппозиторий) 

(1) Активный ингредиент 50 мг 
(2) Глицерид высшей жирной кислоты 1,650 мг 


Компонент (1) диспергируют или растворяют в (2) и запаковывают и запаивают в пластиковый контейнер, с размером, приемлемым для суппозитория, с последующим охлаждением с целью отверждения, получают суппозиторий.

ПРИМЕР СОСТАВА 8 (остающийся в прямой кишке суппозиторий, суппозиторий регулируемого высвобождения) 

(1) Активный ингредиент 1 г 
(2) Witepsol W35 19 г 


Компонент (1) примешивают к предварительно нагретому и растворенному (2) и смесь запаковывают и запаивают в пластиковый контейнер, размером приблизительно с суппозиторий, с последующим охлаждением с целью отверждения, получают суппозиторий.

ПРИМЕРЫ

ПРИМЕР ИСПЫТАНИЯ 1

В качестве модели неспецифического язвенного колита обычно используют тринитробензолсульфоновую кислоту (TNB ТНБ), но в качестве системы для оценки действия лекарственного - средства по настоящему изобретению использована модель неспецифического язвенного колита, вызванного натрийдекстрансульфатом (DSS - НДС), на крысах. Хорошо известно, что указанная модель считается экспериментальной моделью, подобной человеческому неспецифическому язвенному колиту по многим пунктам, таким как ингибирование прибавки в весе, наличие или отсутствие стула с кровью, симптомов, например анемии, и образование эрозии на толстой кишке и отсутствие поражения в тонкой кишке [FOLIA PHARMACOLOGICA JAPONICA, vol. 105, р. 145-152 (1995)]. Исследуют терапевтическое действие моногидрата натриевой соли N-(2-этилсульфониламино-5-трифторметил-3-пиридил)циклогексанкарбоксамида (далее обозначено как соединение 1) по сравнению с тест-системой. 

Соединение 1 используют в виде лекарственного состава. Композиция состава (содержание на флакон) следующая.

(a) Соединение 1 (в виде ангидрида) 100 мг 
(b) Маннит (выпускается промышленно 
KYOWA НАККО KOGYO CO., LTD.) 100 мг 
(c) Трис(гидроксиметил)аминометан 
(выпускается промышленно JUNSEI CHEMICAL) 21,6 мг 
(d) Соляная кислота (выпускается 
промышленно SANKYO KAGAKU) оптимальное количество 
(е) Гидроксид натрия (выпускается 
промышленно Nippon Rika) оптимальное количество 
(f) Дистиллированная вода 10 мл 
рН 8,7±0,5 


(1) Способ индуцирования неспецифического язвенного колита 

3% водный раствор натрийдекстрансульфата (НДС: выпускается промышленно Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) помещают в поилку и крысам [Crj: CD(SD), самец, Charles River Japan, возраст на момент тестирования 7 недель] предоставляют возможность свободно пить раствор в течение 11 дней, чтобы вызвать колит. Через 11 дней отбирают крыс, удовлетворяющих стандартам отбора (из числа крыс, выделяющих стул с кровью непрерывно в течение, по меньшей мере, двух дней, включая день отбора, - крыс с потерей массы на день отбора не менее 20 г, по сравнению с массой на предыдущий день, и имеющих концентрацию гемоглобина, по меньшей мере, 12 г/дл), и делят на группы (десять крыс/группа) так, чтобы в группах не было различия по средней массе.

В отношении групп, не получающих, и групп, получающих соединение 1, 3% водный раствор заменяют на 1% водный раствор НДС в день разделения и крысам дают пить раствор свободно в течение 14 дней. Далее, крысам в группах, получающих соединение 1, вводят соединение 1 перорально один раз в день в течение 14 дней со дня разделения с помощью перорального зонда (доза: 10 мл/кг). Крысам в группе, не получающей соединение 1, и нормальной группе вводят перорально подобным образом только дистиллированную воду для инъекции (выпускается промышленно Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.). Крысам нормальной группы дают свободно пить дистиллированную воду для инъекции вместо водного раствора НДС с момента начала тестирования до дня препарирования.

10 мг/мл водный раствор соединения 1 получают, используя дистиллированную воду для инъекции (выпускается промышленно Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.), и вводят крысам в требуемых дозах.

(2) Способ оценки

Длина толстой кишки и площадь эрозии слизистой оболочки толстой кишки

Сразу же после забора крови иссекают толстую кишку (ободочную и прямую кишку) и измеряют ее длину с помощью линейки в достаточно релаксированном состоянии.

Сразу же после измерения в кишку впрыскивают фиксирующую жидкость и кишку временно фиксируют, по меньшей мере, на 1 час в таком состоянии, что просвет приблизительно однородно расширен. Затем кишечник иссекают вдоль соединенного брыжейкой участка и кишку полностью фиксируют в расширенном состоянии в 10% нейтральном водном растворе формалина, содержащем буфер, по меньшей мере, на одну неделю. Кишку промывают водой из-под крана в течение 5 минут и затем трижды промывают очищенной водой, после чего погружают в 3% водный раствор уксусной кислоты на 5 минут в качестве предварительной обработки. После чего кишку погружают в 1% алциан синий (выпускается промышленно Nacalai Tesque) (растворенный в 3% водном растворе уксусной кислоты) и сушат около 20 минут, а затем промывают 3% водным раствором уксусной кислоты 4-5 раз до исчезновения в смыве алциана синего. Таким путем толстая кишка градуированно окрашивается в синий цвет, а участок эрозии окрашивается в темно-синий, и площадь участка анализируют с помощью анализатора изображения (устройство общего назначения, обрабатывающее изображение «WinROOF, Version 3.1», промышленно выпускаемое MITANI CORPORATION), получая площадь эрозии.

Степень подавления эрозии для групп, получающих соединение, определяют, принимая площадь эрозии для групп, не получающих соединение 1, за 100.

Степень подавления эрозии (%)=[1-(средняя площадь эрозии в группах, получающих соединение 1 / средняя площадь эрозии в группах, не получающих соединение 1)]×100.

Гистопатологическое исследование: толстую кишку, селезенку, брыжейку и брыжеечный лимфоузел, и бедренный костный мозг фиксируют 10% нейтральным водным раствором формалина, содержащим буфер [получен с применением формалина (промышленно выпускаемый Kishida Chemical Co., Ltd.), кислым фосфатом натрия (промышленно выпускаемый Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и дигидратом первичного кислого фосфата натрия (промышленно выпускаемый Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)], и получают гистопатологический препарат, содержащий гематоксилин-эозин (промышленно выпускаемый MERCK & CO., INC.) двухцветный краситель, нанесенный общепринятым способом, и проводят микроскопическое исследование (с помощью ВХ50, промышленно выпускаемым OLYMPUS OPTICAL CO., LTD.).

(3) Результаты

Площадь эрозии толстой кишки: соединение 1 перорально вводят один раз в день в течение 2 недель в дозе 100, 10 или 1 мг/кг/день и в результате установлена степень подавления 62, 56 или 45% по площади эрозии толстой кишки при сравнении с группой, не получающей соединение 1, и сделан вывод о значительном подавляющем эрозию действии (таблица 1). В нормальной группе эрозия в толстой кишке отсутствует.

Таблица 1

Влияние на площадь эрозии 
Доза соединения 1 Степень подавления эрозии Значение теста 
(мг/кг/день) (%) (группа, не получающая соединение 1, против группы, получающей соединение 1) 
100 62 Р<0,01 (тест Williams'а) 
10 56 Р<0,01 (тест Williams'а) 
1 45 Р<0,05 (тест Williams'a) 


Длина толстой кишки: кроме того, исследованием длины толстой кишки было также показано, что соединение 1 снижает гиперплазию стенок кишки, составляющую дополнительное поражение эрозии, и снижает анемию, являющуюся результатом вызываемого эрозией кишечного кровотечения.

Гистопатологическое исследование: в результате патологического исследования подтверждено значительное снижение воспаления подслизистой оболочки на участке образования эрозии для групп, получающих соединение 1. Кроме того, подтверждено, что имеет место реконструкция нормальной ткани за счет регенерации мукозы и определены интенсивность и функциональная зависимость тенденции ткани слизистой оболочки к восстановлению.

ПРИМЕР ИСПЫТАНИЯ 2

Терапевтическое действие на модель вызванной тринитробензолсульфоновой кислотой (TNBS - ТНБС) болезни Крона у крыс

Терапевтическое действие соединения 1 на модель вызванной ТНБС болезни Крона на крысах изучают следующим способом. 

(1) SD самцов крыс (возраст 12 недель) анестезируют нембуталом и вскрывают брюшную полость, раствор ТНБС (ТНБС 160 мг/мл в этаноле) вводят в количестве 1 мл/кг в ободочную кишку, расположенную на 10 см ниже подвздошно-слепой кишки (ileocecum), и закрывают брюшную полость, получая модели, которые делят на группу, не получающую соединение 1, и группу, получающую соединение 1, каждая группа состоит из 6 крыс. Для нормальной группы крыс указанную обработку не выполняют. После получения моделей лекарственный состав соединения 1 по примеру испытания 1, разбавленный дистиллированной водой, вводят перорально крысам группы, получающей соединение 1, один раз в день в течение 7 дней в дозе 10 мг/кг/день, рассчитанной на ангидрид соединения 1. По окончанию периода введения наблюдают или измеряют визуальные изменения, массу тонкой кишки и активность мукозальной миелопероксидазы в тонкой кишке (мукозальную МРО - МПО активность). Визуальные изменения оценивают путем цифрового отсчета и компилирования различных изменений. Соотношение массы тонкой кишки с массой тела рассчитывают из массы тонкой кишки и массы тела. Результаты приведены в таблице 2.

Таблица 2

Результаты исследований 
Группа n Масса тонкой кишки Соотношение массы тонкой кишки и массы тела Визуальный цифровой отсчет Активность мукозальной миело-пероксидазы 
Средн. значение СКО Средн. значение СКО Средн. значение СКО Средн. значение СКО 
Нормальная группа 6 1,11 0,12 0,0030 0,0003 1,5 0,8 0,48 0,22 
Группа, не получающая соед. 1 6 2,18 0,45 ## 0,0065 0,0009 ### 7,8 0,8

## 8,93 3,71 ## 
Группа, получающая соед. 1 5 1,63 0,21 * 0,0042 0,0005 *** 4,2 0,4

** 0,89 0,05

** 


Статистическая оценка

Сопоставление между нормальной группой и группой, не получающей соединение 1

#, ##, ###: р<0,05, р<0,01, р<0,001

Сопоставление между группой, не получающей соединение 1, и группой, получающей соединение 1

*, **, ***: р<0,05, р<0,01, р<0,001

В группе, не получающей соединение 1, подтвержден рост значений массы тонкой кишки, соотношения массы тонкой кишки и массы тела, визуального цифрового счета и мукозальной МПО активности, и подтверждены воспалительная реакция и повреждение ткани в тонкой кишке. Показано, что в группе, получающей соединение 1, рост указанных оцениваемых величин подавлен, и воспалительная реакция и повреждение в тонкой кишке снижены.




ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


1. Средство для лечения и профилактики неспецифического язвенного колита, содержащее в качестве активного ингредиента N-(2-этилсульфониламино-5-трифторметил-3-пиридил) циклогексанкарбоксамид или его соль в количестве 1-95 мас.%.

2. Средство для лечения и профилактики неспецифического язвенного колита по п.1, содержащее в качестве активного ингредиента N-(2-этилсульфониламино-5-трифторметил-3-пиридил) циклогексанкарбоксамид.