АМИНОБЕНЗОФЕНОНЫ КАК ИНГИБИТОРЫ ИЛ- И ТНФ-

АМИНОБЕНЗОФЕНОНЫ КАК ИНГИБИТОРЫ ИЛ- И ТНФ-


RU (11) 2260422 (13) C2

(51) 7 A61K31/136, A61P29/00 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 18.07.2007 - действует 

--------------------------------------------------------------------------------

Документ: В формате PDF 
(14) Дата публикации: 2005.09.20 
(21) Регистрационный номер заявки: 2002118113/15 
(22) Дата подачи заявки: 2000.11.29 
(30) Приоритетные данные: 60/169,333 1999.12.06 US 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2000.11.29 
(43) Дата публикации заявки: 2004.02.20 
(45) Опубликовано: 2005.09.20 
(56) Аналоги изобретения: RU 2037481, C1, 19.06.1995. EP 966424, A1, 29.12.1999. WO 01/90074, A2, 29.11.2001. 
(72) Имя изобретателя: ОТТОСЕН Эрик Рюттер (DK) 
(73) Имя патентообладателя: ЛЕО ФАРМА А/С (DK) 
(85) Дата соответствия ст.22/39 PCT: 2002.07.08 
(86) Номер и дата международной или региональной заявки: DK 00/00653 (29.11.2000) 
(87) Номер и дата международной или региональной публикации: WO 01/42189 (14.06.2001) 
(98) Адрес для переписки: 129010, Москва, ул. Б.Спасская, 25, стр.3, ООО "Юридическая фирма Городисский и Партнеры", пат.пов. Е.Е.Назиной 

(54) АМИНОБЕНЗОФЕНОНЫ КАК ИНГИБИТОРЫ ИЛ- И ТНФ-
Изобретение относится к области фармакологии и касается лекарственного средства для лечения акне, фармкомпозиции, способной ингибировать секрецию ИЛ-18, TNF- или ПМЯ супероксида, содержащим соединение формулы I. Изобретение обеспечивает повышенную эффективность средства. 3 н. и 15 з.п. ф-лы, 3 табл.






ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к неизвестному классу соединений, которые проявляют противовоспалительный эффект, к фармацевтическим препаратам, содержащим указанные соединения, к стандартным дозированным формам таких препаратов и к их применению при лечении и профилактике астмы и аллергии, воспалительных заболеваний, таких как артрит, включая ревматоидный артрит и спондилоартрит, подагру, атеросклероз, хроническое воспаление кишечника (болезнь Крона), увеит, септический шок и СПИД пролиферативных и воспалительных заболеваний кожи, таких как псориаз, атонический дерматит и акне, и остеопороз. 

Предпосылки создания изобретения

Ранее была описана серия близкородственных аминобензофенонов (например, 4-(2-амино-4-нитрофениламино)бензофенон) (Hussein, F.A. et al., Iraqi J. Sci., 22, 54-66 (1981)). Однако указанный документ не содержит описания их применения. В документе WO 98/32730 раскрываются аминобензофеноновые ингибиторы секреции in vitro интерлейкина IP (ИЛ-1) и фактора некроза опухолевых клеток (ТНФ-) и указанные соединения рассматриваются как потенциально применимые для лечения противовоспалительных заболеваний, в патогенезе которых имеет место образование цитокинов, например астмы, ревматоидного артрита, псориаза, контактного дерматита и атопического дерматита. Кроме того, соединения, приведенные в PCT/DK 98/00008, были исследованы in vivo на наличие у них противовоспалительных свойств на модели хронического воспаления кожи у мышей, индуцированного 12-O-тетрадеканоилфорбол-13-ацетатом (ТФА) (De Young, L.M. et al., Agents Actions, 26, 335-341 (1989); Carlson, R.P. et al. Agents Actions, 37. 197-204 (1985); Alford, J.G., Agents Action, 37 (1992); Stanley, P.L. et al. Skin Pharmacol., 4, 262-271 (1991)). На указанной модели хронического воспаления кожи соединения оказывали действие, сравнимое по силе с эталонным соединением гидрокортизоном.

Целью настоящего изобретения является разработка других фармакологически активных производных бензофенона и родственных соединений.

Неожиданно было обнаружено, что новые производные аминобензофенона общей формулы I являются мощными ингибиторами секреции in vitro интерлейкина 1 (ИЛ-1) и фактора некроза опухолевых клеток (ТНФ-), что делает их потенциально полезными при лечении воспалительных заболеваний, в патогенезе которых задействованы секреция и регуляция цитокинов, или несколько конкретно интерлейкина 1 (ИЛ-1) и фактор некроза опухолевых клеток (ТНФ-). Ингибирование или отрицательная регуляция цитокинов возможна в связи с ингибированием МАР-киназ. Получение структурно близких аминобензофенонов, применяемых в качестве красителей для текстиля, раскрыт в литературе (Man-Made Text. India (1987), 30 (6), 275-6; Man-Made Text. India (1986), 29(5), 224-30; and Man-Made Text. India (1985), 28(11), 425, 427-9, 431), а структурно близкий аминобензофенон раскрыт в JP 81-61259 в качестве реагента для процесса получения флуоранового красителя.

Общее описание сущности изобретения

Соединения согласно настоящему изобретению описываются общей формулой I



где R1 обозначает заместитель, выбираемый из группы, состоящей из галогена, гидрокси, меркапто, трифторметила, амино, (C1-С3) алкила, (С2-С 3) олефиновой группы, (C1-С3 ) алкокси, (C1-С3) алкилтио, (C1 -C3) алкиламино, (C1-С3) алкоксикарбонила, циано, -CONH2, фенила или нитро;

R2 обозначает один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбираемых из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, меркапто, трифторметила, амино, (C1-С3) алкила, (С2-С3) олефиновой группы, (C 1-С3) алкокси, (С1-С3) алкилтио, (С1-C6) алкиламино, (C1 -С3) алкоксикарбонила, циано, -CONH2, фенила или нитро;

R3 обозначает один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбираемых из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, меркапто, трифторметила, циано, карбокси, карбамоила, (C1-C10) алкила, (С2-С10) олефиновой группы, (С3 -С8) моноциклической углеводородной группы, (C 1-C10) алкокси, (C1-С10 ) алкилтио, (C1-C10) алкоксикарбонила или фенила;

R4 обозначает водород, (C1 -C6) алкил, (С2-С6) олефиновую группу или (С3-C6) моноциклическую углеводородную группу;

R5 обозначает один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбираемых из группы, состоящей из водорода и R1;

Х обозначает кислород, серу или N-OH;

при условии, что когда Х обозначает кислород, то R1, R2 и R3 вместе не содержат более чем 8 атомов фтора в качестве заместителей и при условии, что формула I не охватывает следующие соединения:

2-хлор-4'-(2-хлорфениламино)бензофенон, 

2-хлор-4'-(фениламино)бензофенон,

2-гидрокси-4'-(фениламино)бензофенон, 

2-гидрокси-4'-(4-гидроксифениламино)бензофенон,

2-гидрокси-4'-(4-метоксифениламино)бензофенон,

2-гидрокси-4'-(2-гидроксифениламино)бензофенон, 

2-гидрокси-4'-(2-метоксифениламино)бензофенон,

2-метокси-4'-(2-метоксифениламино)бензофенон и

2-метил-4'-(4-метоксифениламино)бензофенон. 

Подробное описание изобретения

Предпочтительные варианты осуществления изобретения

В соединениях формулы I R1 предпочтительно обозначает заместитель, выбираемый из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, гидрокси, трифторметила, амино, (C1-C2)алкила, (С1-С 3) алкенила, (C1-С3) алкокси, (C 1-С3) алкоксикарбонила, циано и -CONH2 ;

R2 обозначает один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбираемых из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, брома, гидрокси, трифторметила, амино, (С1-С6)алкила, (С2-С3 ) алкенила и (C1-С3) алкокси;

R 3 обозначает один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбираемых из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, брома, гидрокси, трифторметила, (C1-C3 ) алкила, (C2-C6) алкенила, (C 1-C6) алкокси, (C1-C6) алкоксикарбонила, циано, карбокси и -CONH2;

R4 обозначает водород, (C1-C4 ) алкил или (С2-С4) олефиновую группу;

Х обозначает кислород или серу;

R5 обозначает один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбираемых из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, брома, гидрокси, трифторметила, амино, (C1-C2) алкила, (С 2-С3) алкенила, (C1-С3 ) алкокси, (C1-С3) алкоксикарбонила, циано и -CОNH2.

Более предпочтительно R1 обозначает заместитель, выбираемый из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, гидрокси, метила и метокси;

R2 обозначает один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбираемых из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, брома, гидрокси, метила и метокси;

R3 обозначает один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбираемых из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, брома, гидрокси, метила, метокси, циано и карбокси;

R4 обозначает водород, метил или этил;

R5 обозначает один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбираемых из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, брома, гидрокси, трифторметила, метила, этила и метокси;

Х обозначает кислород. 

Фенильная группа в R1, R2, R 3 и R5 может быть необязательно замещена, например, гидрокси; амино; нитро; циано; галогеном, предпочтительно фтором, хлором или бромом; метилом или метокси.

В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы VII:



где R1, R2, R3, R 4 и R5 имеют указанные выше значения, с тем исключением, что R2 не обозначает водород. Предпочтительные соединения формулы VII представляют собой слединения, в которых R2 является атомом галогена, предпочтительно хлора. 

Предпочтительные соединения формулы I или VII представляют: 

2-[[3-хлор-4-(2-метилбензоил)]фениламино]бензонитрил( соединение 101),

2-хлор-2'-метил-4-(2-метилфениламино)бензофенон (соединение 102),

2-хлор-2'-метил-4-(фениламино)бензофенон (соединение 103),

2-хлор-4-(2-метоксифениламино)-2'-метилбензофенон (соединение 104),

2-хлор-4-(2-фторфениламино)-2'-метилбензофенон (соединение 105),

2-хлор-4-(2-хлорфениламино)-2'-метилбензофенон (соединение 106),

4-(2-трет-бутилоксифениламино)-2-хлор-2'-метилбензофенон (соединение 107),

2-хлор-4-(2-гидроксифениламино)-2'-метилбензофенон (соединение 108),

2-хлор-4-(3-хлорфениламино)-2'-метилбензофенон (соединение 109),

2-хлор-4-(2-[1,1,1-трифторметил]фениламино)-2'-метилбензофенон (соединение 110),

4-(4-бром-2,5-дифторфениламино)-2-хлор-2'-метилбензофенон (соединение 111),

2-хлор-4-(2-этилфениламино)-2'-метилбензофенон (соединение 112),

2-хлор-4-(3-[1,1,1-трифторметил]фениламино)-2'-метилбензофенон (соединение 113),

2-хлор-2'-метил-4- (2-фенилфениламино) бензофенон (соединение 114),

2-хлор-2'-метил-4-(3-фенилфениламино)бензофенон (соединение 115),

2-хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)-2'-метилбензофенон (соединение 116),

2-хлор-2'-метил-4-(3-метилфениламино)бензофенон (соединение 117),

2-хлор-4-(3-метоксифениламино)-2'-метилбензофенон (соединение 118),

2-хлор-4-(4-хлорфениламино)-2'-метилбензофенон (соединение 119),

2-хлор-2'-метил-4-(4-фенилфениламино)бензофенон (соединение 120),

4-(4-бромфениламино)-2-хлор-2'-метилбензофенон (соединение 121),

4-(4-бром-3-фторфениламино)-2-хлор-2'-метилбензофенон (соединение 122),

4-(2-бромфениламино)-2-хлор-2'-метилбензофенон (соединение 123),

2-хлор-4-(4-хлор-2-метилфениламино)-2'-метилбензофенон (соединение 124),

2-хлор-4-(4-хлор-3-фторфениламино)-2'-метилбензофенон (соединение 125),

2-хлор-4-(3-фторфениламино)-2'-метилбензофенон (соединение 126),

2-хлор-4-(3,5-дифторфениламино)-2'-метилбензофенон (соединение 127),

4-(3-бромфениламино)-2-хлор-2'-метилбензофенон (соединение 128),

2-хлор-4-(3,4-дифторфениламино)-2'-метилбензофенон (соединение 129),

2-хлор-4-(5-фтор-2-метилфениламино)-2'-метилбензофенон (соединение 130),

2-хлор-4-(3-фтор-2-метилфениламино)-2'-метилбензофенон (соединение 131),

Этил 2-[[3-хлор-4-(2-метилбензоил)]фениламино]бензоат (соединение 132),

2-хлор-3'-фтор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)-2'-метилбензофенон (соединение 133),

2-[[3-хлор-4-(2-метилбензоил)]фениламино]бензойная кислота (соединение 134),

2-хлор-4-(4-фтор-2-метил-N-метилфениламино)-2'-метилбензофенон (соединение 135),

4-(4-бром-2-метилфениламино)-2-хлор-2'-метилбензофенон (соединению 136),

4-(4-бром-2-хлорфениламино)-2-хлор-2'-метилбензофенон (соединение 137),

4-(4-бром-2-метилфениламино)-2-хлор-4'-метокси-2'-метилбензофенон (соединение 138),

4-(4-бром-2-метилфениламино)-2,4'-дихлор-2'-метилбензофенон (соединение 139),

4-(4-бром-2-метилфениламино)-2-хлор-4'-фтор-2'-метилбензофенон (соединение 140),

4-(4-бром-2-метилфениламино)-2-фтор-2'-метилбензофенон (соединение 141),

4-(4-бром-2-метилфениламино)-2-хлор-2',5'-диметилбензофенон (соединение 142),

2-хлор-4-(4-циано-2-метилфениламино)-2'-метилбензофенон (соединение 143),

4-(4-бром-2-метил-N-этилфениламино)-2-хлор-2'-метилбензофенон (соединение 144),

2-хлор-4-(4-бром-2-метилфениламино)-4'-этокси-2'-метилбензофенон (соединение 145),

2,3'-дихлор-4-(4-бром-2-метилфениламино)-2'-метилбензофенон (соединение 146),

и их соли с фармацевтически приемлемыми кислотами, гидраты и сольваты.

Также в целом предпочтительны соединения формулы Ia, в которых Х=S и R1, R2 , R3, R4 и R5 имеют значения, определенные для формулы I, и соединения формулы Ib, в которых Х=N-OH и R1, R2, R3, R4 и RS имеют значения, определенные для формулы I



Конкретные соединения формулы Ia представляют:

2-[[3-хлор-4-(2-метил(тиобензоил))]фениламино]бензонитрил (соединение 301),

2-хлор-2'-метил-4-(2-метилфениламино)(тиобензофенон) (соединение 302),

2-хлор-2'-метил-4-(фениламино) (тиобензофенон) (соединение 303),

2-хлор-4-(2-метоксифениламино)-2'-метил(тиобензофенон) (соединение 304),

2-хлор-4-(2-фторфениламино)-2'-метил(тиобензофенон) (соединение 305),

2-хлор-4-(2-хлорфениламино)-2'-метил(тиобензофенон) (соединение 306),

4-(2-трет-бутилоксифениламино)-2-хлор-2'-метил(тиобензофенон) (соединение 307),

2-хлор-4-(2-гидроксифениламино)-2'-метил(тиобензофенон) (соединение 308),

2-хлор-4-(3-хлорфениламино)-2'-метил(тиобензофенон) (соединение 309),

2-хлор-4-(2-[1,1,1-трифторметил]фениламино)-2'-метил (тиобензофенон) (соединение 310),

4-(4-бром-2,5-дифторфениламино)-2-хлор-2'-метил(тиобензофенон) (соединение 311),

2-хлор-4-(2-этилфениламино)-2'-метил(тиобензофенон) (соединение 312),

2-хлор-4-(3-[1,1,1-трифторметил]фениламино)-2'-метил(тиобензофенон) (соединение 313),

2-хлор-2'-метил-4-(2-фенилфениламино)(тиобензофенон) (соединение 314),

2-хлор-2'-метил-4-(3-фенилфениламино)(тиобензофенон) (соединение 315),

2-хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)-2'-метил(тиобензофенон) (соединение 316),

2-хлор-2'-метил-4-(3-метилфениламино)(тиобензофенон) (соединение 317),

2-хлор-4-(3-метоксифениламино)-2'-метил(тиобензофенон) (соединение 318),

2-хлор-4-(4-хлорфениламино)-2'-метил(тиобензофенон) (соединение 319),

2-хлор-2'-метил-4-(4-фенилфениламино)(тиобензофенон) (соединение 320),

4-(4-бромфениламино)-2-хлор-2'-метил(тиобензофенон) (соединение 321),

4-(4-бром-3-фторфениламино)-2-хлор-2'-метил(тиобензофенон) (соединение 322),

4-(2-бромфениламино)-2-хлор-2'-метил(тиобензофенон) (соединение 323),

2-хлор-4-(4-хлор-2-метилфениламино)-2'-метил(тиобензофенон) (соединение 324),

2-хлор-4-(4-хлор-3-фторфениламино)-2'-метил(тиобензофенон) (соединение 325),

2-хлор-4-(3-фторфениламино)-2'-метил(тиобензофенон) (соединение 326),

2-хлор-4-(3,5-дифторфениламино)-2'-метил(тиобензофенон) (соединение 327),

4-(3-бромфениламино)-2-хлор-2 -метил(тиобензофенон) (соединение 328),

2-хлор-4-(3,4-дифторфениламино)-2'-метил (тиобензофенон) (соединение 329),

2-хлор-4-(5-фтор-2-метилфениламино)-2'-метил(тиобензофенон) (соединение 330),

2-хлор-4-(3-фтор-2-метилфениламино)-2'-метил(тиобензофенон) (соединение 331),

Этил 2-[[3-хлор-4-(2-метил(тиобензоил))]фениламино]бензоат (соединение 332),

2-хлор-3'-фтор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)-2'-метил (тиобензофенон) (соединение 333),

2-[[3-хлор-4-(2-метил(тиобензоил))]фениламино]бензойную кислоту (соединение 334),

2-хлор-4-(4-фтор-2-метил-N-метилфениламино)-2'-метил (тиобензофенон) (соединение 335),

4-(4-бром-2-метилфениламино)-2-хлор-2'-метил (тиобензофенон) (соединение 336),

4-(4-бром-2-хлорфениламино)-2-хлор-2'-метил(тиобензофенон) (соединение 337),

4-(4-бром-2-метилфениламино)-хлор-метокси-2'-метил (тиобензофенон) (соединение 338),

4-(4-бром-2-метилфениламино)-2,4'-дихлор-2'-метил (тиобензофенон) (соединение 339),

4-(4-бром-2-метилфениламино)-2-хлор-4'-фтор-2'-метил (тиобензофенон) (соединение 340),

4-(4-бром-2-метилфениламино)-2-фтор-2'-метил(тиобензофенон) (соединение 341),

4-(4-бром-2-метилфениламино)-2-хлор-2',5'-диметил (тиобензофенон) (соединение 342),

2-хлор-4-(4-циано-2-метилфениламино)-2'-метил(тиобензофенон) (соединение 343),

4-(4-бром-2-метил-N-этилфениламино)-2-хлор-2'-метил (тиобензофенон) (соединение 344),

2-хлор-4-(4-бром-2-метилфениламино)-этокси-2'-метил (тиобензофенон) (соединение 345),

2,3-дихлор-4-(4-бром-2-метилфениламино)-2'-метил (тиобензофенон) (соединение 346)

и их соли с фармацевтически приемлемыми кислотами, гидраты и сольваты.

Конкретные соединения формулы Ib представляют:

2-[[3-хлор-4-[(гидроксиимино)(2-метилфенил) метил]]фениламино]бензонитрил(соединение 401),

2-хлор-2'-метил-4-(2-метилфениламино) бензофенона оксим (соединение 402),

2-хлор-2'-метил-4-(фениламино)бензофенона оксим (соединение 403),

2-хлор-4-(2-метоксифениламино)-2-метилбензофенона оксим (соединение 404),

2-хлор-4-(2-фторфениламино)-2'-метилбензофенона оксим (соединение 405),

2-хлор-4-(2-хлорфениламино)-2'-метилбензофенона оксим (соединение 406),

4-(2-трет-бутилоксифениламино)-2-хлор-2'-метилбензофенона оксим (соединение 407),

2-хлор-4-(2-гидроксифениламино)-2'-метилбензофенона оксим (соединение 408),

2-хлор-4-(3-хлорфениламино)-2'-метилбензофенона оксим (соединение 409),

2-хлор-4-(2-[1,1,1-трифторметил] фениламино)-2'-метилбензофенона оксим (соединение 410),

4-(4-бром-2,5-дифторфениламино)-2-хлор-2'-метилбензофенона оксим (соединение 411),

2-хлор-4-(2-этилфениламино)-2'-метилбензофенона оксим (соединение 412),

2-хлор-4-(3-[1,1,1-трифторметил]фениламино)-2'-метилбензофенона оксим (соединение 413),

2-хлор-2'-метил-4-(2-фенилфениламино)бензофенона оксим (соединение 414),

2-хлор-2'-метил-4-(3-фенилфениламино)бензофенона оксим (соединение 415),

2-хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)-2'-метилбензофенона оксим (соединение 416),

2-хлор-2'-метил-4-(3-метилфениламино)бензофенона оксим (соединение 417),

2-хлор-4-(3-метоксифениламино)-2'-метилбензофенона оксим (соединение 418),

2-хлор-4-(4-хлорфениламино)-2'-метилбензофенона оксим (соединение 419),

2-хлор-2'-метил-4-(4-фенилфениламино)бензофенона оксим (соединение 420),

4-(4-бромфениламино)-2-хлор-2'-метилбензофенона оксим (соединение 421), 4-(4-бром-3-фторфениламино)-2-хлор-2'-метилбензофенона оксим (соединение 422),

4-(2-бромениламино)-2-хлор-2'-метипбензофенона оксим (соединение 423),

2-хлор-4-(4-хлор-2-метилфениламино)-2'-метилбензофенона оксим (соединение 424),

2-хлор-4-(4-хлор-3-фторфениламино)-2'-метилбензофенона оксим (соединение 425),

2-хлор-4-(3-фторфениламино)-2'-метилбензофенона оксим (соединение 426),

2-хлор-4-(3,5-дифторфениламино)-2'-метилбензофенона оксим (соединение 427),

4-(3-бромфениламино)-2-хлор-2'-метилбензофенона оксим (соединение 428),

2-хлор-4-(3,4-дифторфениламино)-2'-метилбензофенона оксим (соединение 429),

2-хлор-4-(5-фтор-2-метилфениламино)-2'-метилбензофенона оксим (соединение 430),

2-хлор-4-(3-фтор-2-метилфениламино)-2'-метилбензофенона оксим (соединение 431),

Этил 2-[[3-хлор-4-[(гидроксиимино)(2-метилфенил)метил]]фениламино]бензоат (соединение 432),

2-хлор-3'-фтор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)-2'-мэтилбензофенона оксим (соединение 433),

2-[[3-хлор-4-[(гидроксиимино)(2-метилфенил) метил]] фениламино]бензойную кислоту (соединение 434),

2-хлор-4-(4-фтор-2-метил-N-метилфениламино)-2'-метилбензофенона оксим (соединение 435),

4-(4-бром-2-метилфениламино)-хлор-метилбензофенона оксим (соединение 436),

4-(4-бром-2-хлорфениламино)-2-хлор-2'-метилбензофенона оксим (соединение 437),

4-(4-бром-2-метилфениламино)-2-хлор-4'-метокси-2-метилбензофенона оксим (соединение 438),

4-(4-бром-2-метилфениламино)-2,4'-дихлор-метилбензофенона оксим (соединение 439),

4-(4-бром-2-метилфениламино)-хлор-фтор-2'-метилбензофенона оксим (соединение 440),

4-(4-бром-2-метилфениламино)-2-фтор-2'-метилбензофенона оксим (соединение 441),

4-(4-бром-2-метилфениламино)-2-хлор-2',5'-диметилбензофенона оксим (соединение 442),

2-хлор-4-(4-циано-2-метилфениламино)-2'-метилбензофенона оксим (соединение 443),

4-(4-бром-2-метил-N-этилфениламино)хлор-метилбензофенона оксим (соединение 444),

2-хлор-4-(4-бром-2-метилфениламино)-этокси-2'-метилбензофенона оксим (соединение 445),

2,3'-дихлор-4-(4-бром-2-метилфениламино)-2'-метилбензофенона оксим (соединение 446)

и их соли с фармацевтически приемлемыми кислотами, гидраты и сольваты.

Соединения формул I, VII, Ia и Ib могут использоваться в форме солей, которые они образуют с фармацевтически приемлемыми неорганическими или органическими кислотами, такими как хлористоводородная, бромистоводородная и йодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, лимонная кислота, винная кислота, янтарная кислота, бензойная кислота, малеиновая кислота, причем указанные примеры следует рассматривать как не ограничивающие область настоящего изобретения.

В настоящем описании, если особо не оговорено иное, использованные термины имеют следующие значения:

Термин \алкил\ относится к одновалентной группе соединений, получаемых из алкана при удалении атома водорода от любого атома углерода, и охватывает подклассы нормальных алкильных (н-алкильных) и первичных, вторичных и третичных алкильных групп соответственно, имеющих указанное количество атомов углерода, включая, например, (C1-С3) алкил, (C 1-C5) алкил, (С5)алкил, (С6 -С10) алкил, (C6-C15) алкил, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Алкан относится к ациклическому разветвленному или неразветвленному углеводороду общей формулы Cn H2n+2 и состоит таким образом полностью из атомов водорода и насыщенных атомов углерода.

Термин \олефиновая группа\ относится к линейно-цепочечному или разветвленному ациклическому углеводороду, содержащему одну или несколько двойных углерод-углеродных связей в Е или Z конфигурации и содержащему указанное число атомов углерода. Данный термин включает, например, (С2-С 15)олефиновую группу, предпочтительно (C2-C 15) алкенил, (С1-С3)олефиновую группу, предпочтительно (С2-С3)алкенил, винил, аллил, 1-бутенил, 2-бутенил и 2-метил-2-пропенил. Предпочтительны олефиновые группы с одной двойной углерод-углеродной связью, называемые в настоящем описании алкенилами.

Термин \алкокси\ в широком смысле охватывает радикал формулы -OR, где R обозначает определенный выше алкил, например (C1-С3 ) алкокси, (C1-C2) алкокси, метокси, этокси, н-пропокси и др.

Термин \(C1-С3) алкилтио\ в широком смысле охватывает радикал формулы -SR, где R обозначает определенный выше алкил и включает метилтио, этилтио, н-пропилтио и 2-пропилтио.

Термин \(C1-С 6) алкиламино\ в широком смысле охватывает радикал формулы -NHR или -NR2, где R обозначает определенный выше алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, и включает, например, метиламино, диметиламино, ди-(н-пропил)амино и н-бутил(этил)амино. 

Термин \(C1-С3) алкоксикарбонил\ в широком смысле охватывает радикал формулы -COOR, где R обозначает определенный выше алкил и включает метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил и и-пропоксикарбонил.

Термин \(С 3-С10)моноциклическая углеводородная группа\ включает все насыщенные циклоалканы и ненасыщенные циклические олефины, такие как циклоалкены, содержащие одну двойную связь внутри цикла и имеющие 3-10 атомов углерода, и включает, например, (С3-С8)циклоалкил, циклопропил, циклопентил, циклогексил и циклооктил, (С3-С10)циклоалкеновую группу и (С3-С8)циклоалкеновую группу. Конкретные примеры включают циклопроп-2-енил, циклобут-2-енил, циклопент-2-енил, циклогекс-3-енил и циклонон-4-енил.

Термин \амино\ обозначает группу -NH2.

Термин \карбамоил\ обозначает группу -CONH2, -CONHR и -CONRR7 , где R и R' обозначают определенный выше алкил.

Термин \карбокси\ в широком смысле означает радикал формулы -СООН.

Термин "галоген" обозначает одинаковые или различные атомы фтора, хлора, брома и йода, при этом предпочтительны атомы фтора, хлора и брома.

Фармакологические методы

Для исследования эффекта соединения согласно настоящему изобретению измеряют in vitro уровень ингибировании секреции ИЛ-1 и ТНФ- с использованием следующей методики.

Образование цитокина измеряют в средах, полученных из одноядерных периферических клеток крови после стимуляции липополисахаридом (ЛПС). Одноядерные клетки выделяют из периферической крови человека путем фракционирования на Lymphoprep® (Nycomed, Норвегия) при суспендировании в ростовой среде RPMI 1640 с фетальной телячьей сывороткой (FCS, 2%) в концентрации 5·105 клеток/мл. Клетки инкубируют на 24-ячеечном планшете для культур тканей аликвотами по 1 мл. Исследуемые соединения растворяют в диметилсульфоксиде (ДМСО, 10 мМ) и разбавляют указанной средой. К клеткам добавляют на 30 минут соединения и затем ЛПС (в конечной концентрации 1 мг/мл). Планшеты инкубируют в течение 18 часов, после чего методом твердофазного иммуноферментного анализа измеряют концентрацию ИЛ-1 и ТНФ-. Затем вычисляют средние ингибирующие концентрации (IC50 ) соединений. Результаты приведены в Таблице 1а.

Соединения согласно настоящему изобретению демонстрируют также близкую активность по способности ингибировать секрецию супероксида ПМЯ (полиморфноядерными клетками), что также является показателем возможной полезности их в качестве противовоспалительных средств. Соединения тестируют с помощью следующей методики.

Полиморфноядерные (ПМЯ) гранулоциты человека выделяют из крови человека при осаждении декстраном, фракционированием на Limphoprep® и гипотоническим лизисом загрязняющих эритроцитов.

Образование супероксидного аниона измеряют по ингибируемому супероксиддисмутазой восстановлению феррицитохромаС (Madhu, S.B. et al., Inflammation, 16, 241 (1992)). Клетки суспендируют в сбалансированном солевом растворе Хэнкса и инкубируют в течение 10 минут при 37°С с исследуемыми соединениями. Затем клетки премируют добавлением ТНФ- (в конечной концентрации 3 нг/мл) в течение 10 минут, после чего добавляют на 3 минуты феррицитохромС (в конечной концентрации 750 мкг/мл), бычий сывороточный альбумин (БСА, в конечной концентрации 1 мг/мл) и формил-метионил-лейцил-фенилаланин (fMLP, в конечной концентрации 10-7 М). Клетки охлаждают льдом и осаждают на центрифуге. На спектрофотометре измеряют оптическую плотность бесклеточного супернатанта. Затем вычисляют средние ингибируюшие концентрации (IC50) соединений. Результаты приведены в Таблице 1а.

Таблица 1а.

Ингибирование образования цитокинов и ПМЯ-супероксида in vitro соединениями согласно настоящему изобретению 
Средние ингибирующие концентрации (IC50, нМ) 
Соединение No. ИЛ-1 TNF- ПМЯ-супероксид 
102 13 4,0 6,3 
105 25 4,0 13 
109 50 7,9 20 
116 32 7,9 3,7 
119 40 16 5,0 
130 40 6,3 50 
131 13 4,0 13 
136 100 8,0 100 
ссылка А) 13 7,1 5,0 
ссылка А): 4-(2-аминофениламино)-2-хлор-2'-метилбензофенон - соединение 156, раскрытое в WO 98/32730. 


Приведенные результаты показывают, что соединения согласно настоящему изобретению способны ингибировать образование ИЛ-1, TNF- и ПМЯ-супероксида, демонстрируя активность, сравнимую с эталонным соединением, что делает их потенциально полезными при лечении воспалительных заболеваний. Из результатов, представленных в Таблице 1а, можно видеть, что некоторые соединения согласно настоящему изобретению обладают большей селективностью относительно одного из указанных цитокинов, чем для двух других. Указанное обстоятельство может быть полезно в некоторых терапевтических ситуациях, когда требуется осуществить более селективное ингибирование цитокинов. 

Измерения эффективности соединений по изобретению in vivo осуществляли на модели скрининга in vivo реакции TNF-, вызванной LPS. Эти испытания проводили следующим образом.

Группам из 6 мышей (линия С3Н/HeN, самки в возрасте около 8 недель (20 г), Bomholtgaard) вводили испытуемые соединения в суспензионном носителе за 1 ч до введения липополисахаридов (LPS) (LPS из E.coli 055:85, L-4005, Sigma). В момент времени 0 мышам вводили внутрибрюшинно 10,0 мг LPS/кг. После анестезии с помощью Hypnorm/Dormicum у мышей проводили кровопускание из окологлазничного венозного сплетения через 80-90 мин после введения LPS. Образцы крови брали в стабилизированные ЭДТА пробирки и центрифугировали при 4000 об/мин в течение 10 мин при 4°С. Уровень TNF- в плазме анализировали иммуноферментным анализом (ELISA). Соединение 156 из WO 98/32730 использовали в качестве эталонного соединения. Уровень TNF- в плазме определяли с использованием сэндвич-ELISA. Титровальные микропланшеты покрывали моноклональным антителом против мышиного TNF-, промывали и блокировали казеиновым буфером. В лунки титровальных микропланшетов добавляли образцы рекомбинантных стандартов мышиного TNF- и инкубировали. Все стандарты испытывали в трех повторениях, все образцы плазмы тестировали однократно. После инкубации образца и стандарта планшеты промывали и инкубировали с биотинилированным поликлональным вторичным антителом против мышиного TNF-a и промывали. Добавляли во все лунки ферментный конъюгат и инкубировали. Добавляли субстрат и реакцию фермента с субстратом останавливали через 15 мин при комнатной температуре 1М H2SO4 . Проявление цвета (оптическая плотность, OD) измеряли при 450 нм на считывающем устройстве ELISA и вычитали фоновое OD при 620 нм.

Эксперименты учитывали, если у группы, леченной эталонным соединением, проявлялось значимое ингибирование (р<0,05) реакции TNF- по сравнению с контрольной группой, получавшей LPS. Результаты для испытуемых соединений указаны в виде ингибирования в процентах по сравнению с контрольной группой, получавшей LPS. Соединения испытывали при дозировке 10 мг/кг.

Для сравнения групп, получавших препарат, с контрольной группой, получавшей LPS, использовали критерий Mann-Whitney (р<0,05).

Результаты испытаний ряда соединений согласно настоящему изобретению вышеописанными способами in vitro и in vivo показаны ниже в Таблице 1б.

Таблица 1б 
Ингибрование цитокинов и продукции перекиси полиморфоядерными нейтрофилами in vitro соединениями настоящего изобретения Ингибирование in vivo вызванной липополисахаридами (ЛПС, LPS)продукции TNF- 
Средняя ингибирующая концентрация(IC50, НМ) Ингибирование (%) 
Соединение IL-1P TNF-a TNF-a 
601 Х=0, R1=C1, R2=2-C1, R4=H, R5=C1 20 6,3 36 
602 X=0, R1=OMe, R2=2-C1, R4=H, R5=COOMe 20 7,9 55 
603 X=0, R1=F, R2=2-C1, R4=H, R5=C1 5 1,4 Не опред. 
604 X=0, R1=Me, R2=2-C1, R4=H, R5=H 25 4,5 Не опред. 
605 X=0, R1=C1, R2=2-C1, R4=H, R5=F 25 4,0 Не опред. 
606 X=0, R1=Me, R2=2-C1, R4=H, R5=H 32 7,0 Не опред. 
607 X=0, Р1= нитро, R2=2-Cl, R4=H, R5=H 5 6,3 ,19 
608 X=0, R1=Me, R2=2- амино, R4=H, R5=H 50 12,6 67 
609 X=0, Р1= амино, R2=2-Cl, R4=H, R5=H He опред. He опред. 25 
610 X=0, R1=Me, R2=2-C1, R3=2-Me, 4 - винил, R4=H, R5=H 47 
611 X=0, R1=Me, R2=2-C1, R3=2-CN, 4-Br, R4=H, R5=H 58 


612 Х=0, R1=Me, R2=2-C1, R3=2-F, 4-F, R4=H, R5= амино 8 10 
613 X=0, R1=Me, R2=2-Me, R3=2-F, 4-F, R4=H, R5=H 10 8 
614 X=0, R1=F, R2=2-C1, R3=2-F, 4-F, R4=H, R5=F, OMe 20 13 
Ссылка а) 13 7?1 23 


В Таблице 1б показаны следующие соединения:

601: 2,2',6'-трихлор-4(4-фтор-2-метилфениламино)бензофенон 

602: 2-хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)-2'-метокси-5'(метоксикарбонил)бензофенон 

603: 2,6'-дихлор-4-(2,4-дифторфениламино)-2'-фторбензофенон 

604: 2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)-2'-метилбензофенон 

605: 2,6'-дихлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)-2'-фторбензофенон 

606: 2-хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)-2'-метилбензофенон 

607: 2-хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)-2'-нитробензофенон 

608: 2-амино-4-(4-фтор-2-метилфениламино)-2'-метилбензофенон 

609: 2-хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)-2'-аминобензофенон 

610: 2-хлор-4-(4-этиенил-2-метилфениламино)-2'-метилбензофенон 

611: 2-хлор-4-(4-бром-2-цианофениламино)-2'-метилбензофенон 

612: 2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)-2'-амино-5'-метилбензофенон 

613: 2-метил-4-(2,4-дифторфениламино)-2'-метилбензофенон 

614: 2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)-2',5"-дифтор-4'-метоксибензофенон 

ссылка а): 4-(2-аминофениламино)-2-хлор-2'-метилбензофенон, соединение 156 раскрыто в D1 (WO 98/32730).

Способ получения 

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены с помощью множества способов, известных специалистам в данной области техники. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы с использованием приведенных ниже методов, в сочетании с методами, известными в химии органического синтеза или их вариациями, известными специалистам в данной области. Предпочтительные методы включают, не ограничиваясь приведенным описанием, указанные ниже методы.

Новые соединения формул I, VII, Ia и Ib могут быть получены с помощью реакций и методик, описанных в настоящем разделе. Реакции проводят в растворителях, подходящих для используемых реагентов и материалов, и являются подходящими для осуществления нужных преобразований. Кроме того, следует понимать, что в описанных ниже методах синтеза все предлагаемые реакционные условия, включая выбор растворителя, атмосферы для проведения реакции, длительности эксперимента и процедуры обработки, подбираются так, чтобы соответствовать условиям, стандартным для данной реакции, которые известны специалистам в данной области. Для специалистов в области органического синтеза очевидно также, что имеющиеся на различных частях молекулы функциональные группировки должны быть совместимы с предложенными реагентами и реакциями. Не все соединения формулы I, попадающие в данный класс, будут совместимы с условиями некоторых реакций, требуемых для осуществления некоторых из приведенных в описании методов. Такие ограничения по заместителям с точки зрения достижения совместимости с условиями реакции будут очевидны специалистам в данной области техники и могут быть использованы альтернативные методы.

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены посредством способа, включающего связывание амина формулы III с бромидом, иодидом, фторидом, хлоридом или трифлатом формулы II, как показано на схеме 1, где R1, R2 R3 R 4, R5 и X определены как указано в общей формуле I, за исключением того, что любые заместители или функциональные группы, которые являются потенциально реакционноспособными в реакции связывания, могут быть сами защищены перед проведением реакции связывания с последующим удалением защитной группы. Реакцию связывания проводят с помощью известных специалистам в области органического синтеза методов получения дифениламинов. Предпочтительный метод состоит в аминировании с участием палладиевого катализатора и включает связывание амина с арилгалогенидом (или арилтрифлатом) в присутствии основания, источника Pd и подходящего фосфинового лиганда в инертном растворителе. Используемое в настоящем способе палладиевое соединение специально не ограничивается и его конкретные примеры включают ацетат палладия (II), хлорид палладия (II), бромид палладия (II), дихлор-бис(трифенилфосфин)палладий (II), тетракис(трифенилфосфин)-палладий (0), трис(дибензилиденацетон) дипалладий (0). Предпочтительные лиганды включают, не ограничиваясь приведенным перечнем, рацемический или нерацемический 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (далее называемый как BINAP), три-о-толилфосфин, ди-трет-бутилфосфин, 1,1'-бис (дифенилфосфино) ферроцен, бис [(2-дифенилфосфино) фенил] эфир (DPEphos), 2-дициклогексилфосфанил-2'-диметипаминобифенил, 2-(ди-трет-бутилфосфино) бифенил и 9,9-диметил-4,6-бис (дифенилфосфино) ксантен (Xantphos). Количество используемых в настоящем способе палладия и лиганда изменяется в типичном случае от 0,1 до 10 моль% от количества используемого ароматического галогенида (трифлата). Было показано, что особенно хорошо подходят для использования в данном способе трет-бутоксид натрия (Na-O-трет-Bu) и карбонат цезия (Cs2СО3), но могут использоваться и другие основания. Обычно реакцию проводят при повышенных температурах (80-120°С) в инертных растворителях, таких как 1,4-диоксан, толуол, бензол и тетрагидрофуран, в инертной атмосфере, такой как аргон или азот.



L: Br, I, OSO2CF3 или F и Cl (в отдельных случаях);

Y: Cl, Br, I, OSO2CF 3, OSO2СН3 или OTs;

FGI: Взаимопревращение функциональных групп

Соединения согласно настоящему изобретению, в которых R4 не является водородом, могут быть получены по способу, включающему связывание амина формулы I (R4 =Н) с алкилирующим агентом, как показано на схеме 1, где R 1, R2 R3 R4, R5 и Х определены в общей формуле I, за исключением того, что любые заместители или функциональные группы, которые являются потенциально реакционноспособными в реакции связывания, могут быть сами защищены перед проведением реакции связывания с последующим удалением защитной группы. Типичные алкилирующие агенты общей формулы R-Y включают, не ограничиваясь приведенным перечнем, иодиды (Y=I), бромиды (Y=Br), хлориды (Y=С1) и сульфонаты (L=OS2 R, где R' обозначает метил, трифторметил или 4-метилфенил). 

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены в некоторых случаях с помощью простого метода взаимопревращения функциональных групп (ФГВ), что означает стандартный способ, известный специалистам в области органического синтеза, в ходе которого функциональная группа в соединениях общей формулы I преобразуется в другую функциональную группу с использованием одной или несколько стадий синтеза, что приводит к образованию нового соединения общей формулы I. Примеры таких способов включают, не ограничиваясь приведенным перечнем, гидролиз сложного эфира в щелочных условиях с образованием кислоты, снятие защиты с метилового эфира при обработке, например, трибромидом бора (BBr3 ) с образованием фенола и каталитическое гидрирование олефина с образованием насыщенного углеводорода. Соединения согласно настоящему изобретению общей формулы I, где Х=S, могут быть получены из кетона (общей формулы I, где С=О) с помощью указанного способа ФГВ, в котором используется один из множества известных тиокарбонилирующих реагентов, известных специалистам в области органического синтеза. Примеры таких тиокарбонилирующих реагентов включают, не ограничиваясь приведенным перечнем, пентасульфид фосфора (Р4S 10) или реагент Лавессона (2,4-бис (4-метоксифенил)-1,2,3,4-дитиафоофэтан-2,4-дисульфид) или др. Соединения согласно настоящему изобретению общей формулы I, где Х=N-OH, могут быть получены из кетона (общей формулы I, где С=О) при обработке гидроксиламином или его защищенным производным, с последующим удалением защитной группы, в подходящем растворителе, таком как, например, пиридин или метанол.

Соединения согласно настоящему изобретению общей формулы III могут быть получены несколькими способами, известными специалистам в области органического синтеза. На схеме 2 приведена одна такая используемая последовательность реакций. Ключевая стадия способа, включающая связывание бромида (или иодида) общей формулы VI с хлор ангидрид ом кислоты общей формулы V, позволяет получать бензофенон общей формулы IV. Указанное соединение IV может быть затем восстановлено до соответствующего амина общей формулы III при обработке стандартными восстановителями. Примеры таких восстановителей включают, не ограничиваясь приведенным списком, дигидрат хлорида олова (II), водород, формиат аммония или гидрат гидразина и каталитическое количество палладия на угле. Реакцию связывания проводят посредством преобразования бромида (VI) в реакционноспособный металлоорганический интермедиат, например, при обработке бутиллитием, с получением литиевого производного, или при обработке магнием с получением магниевого производного. 



Затем модулируют реакционноспособность указанного интермедиата посредством трансметаллирования, например, до цинка путем обработки ZnCl2, ZnBr2 или Znl2. Указанное цинкорганическое соединение далее связывают с хлорангидридом кислоты общей формулы V в условиях, включающих действие комплекса палладия (0), присутствующего в каталитических количествах. Примеры таких катализаторов включают тетракис (трифенипфосфин) палладий (0), тетрокис (трифенилоран) палладий (0), дихлорбис (трифенилфосфин) палладий (II) или бензилхлорбис (трифенилфасфин) палладий (II), но ими не ограничиваются.

Как показано на схеме 2, соединения общей формулы IV (X=О) могут быть преобразованы методами ФГВ в соединения общей формулы IV (X=S или X=N-OH), как показано выше. Данный пример приведен только для иллюстрации гибкости рассматриваемого метода, и вообще описанная последовательность процессов представляет лишь одну из возможных стратегий синтеза соединений согласно настоящему изобретению. Так, может быть выгодно в некоторых случаях поменять последовательность описанных выше процессов. Описываемая последовательность процессов не должна рассматриваться как ограничивающая способ получения соединений согласно настоящему изобретению общей формулы I, и изменение последовательности реакций представляет собой альтернативу, очевидную для специалистов в области органического синтеза.

Соединения согласно настоящему изобретению предназначены для применения в составе фармацевтических композиций, полезных при лечении указанных выше заболеваний.

Количество соединения формулы I, VII, Ia и Ib (далее называемого активным соединением или активным ингредиентом), необходимое для достижения терапевтического эффекта, зависит от конкретного соединения, способа введения и млекопитающего, которое подвергают лечению. Подходящая доза активного соединения для лечения при системном введении составляет от 0,1 до 200 мг/кг веса тела и наиболее предпочтительная дозировка составляет от 0,2 до 50 мг/кг веса тела млекопитающего при введении один или несколько раз в день.

Хотя и возможно вводить активный ингредиент сам по себе в виде химического вещества, предпочтительно, чтобы он входил в состав фармацевтической композиции. Удобно, когда активный ингредиент составляет от 0,1 до 100 мас.% от всей композиции. В удобном случае стандартные дозированные формы композиции содержат соответственно от 0,07 мг до 1 г активного ингредиента. Для целей местного введения активный ингредиент предпочтительно составляет от 1 до 20 мас.% от композиции, хотя активный ингредиент может достигать до 50 мас.% от всей композиции. Композиции, пригодные для назального или трансбуккального введения, могут составлять от 0,1 до 20 мас.% и содержат, например, около 2 мас.% активного ингредиента.

Термин \стандартная дозированная форма\ означает единичную, т.е. разовую дозу, которая может быть введена пациенту и которая удобна в обращении и может быть легко упакована, оставаясь при этом в виде физически и химически стабильной стандартной дозы, которая включает либо активный материал как таковой, либо смесь его с твердыми или жидкими фармацевтическими разбавителями или носителями.

Композиции согласно настоящему изобретению, предназначенные как для ветеринарного, так и для медицинского применения, включают активный ингредиент в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем и необязательно с другим(и) терапевтическим(и) ингредиентом(ами). Носитель(и) должен(ны) быть приемлемым(и) в смысле совместимости с другими ингредиентами композиций и не оказывать вредного воздействия на их получателя.

Композиции могут быть представлены в форме, подходящей для перорального, глазного, ректального, парентерального (включая подкожное, внутримышечное и внутривенное), чрескожного, внутрисуставного, местного, назального или трансбуккального введения.

Композиции могут иметь вид стандартной дозированной формы и могут быть приготовлены любым методом из числа известных в фармацевтике. Все такие методы включают стадию приведения активного ингредиента в контакт с носителем, который состоит из одного или нескольких вспомогательных ингредиентов. В целом композиции готовят путем осуществления однородного и тесного ассоциирования активного ингредиента с жидким носителем или тонкоизмельченным твердым носителем, или с ними обоими и затем при необходимости придания продукту желательной формы.

Композиции согласно настоящему изобретению, подходящие для перорального введения, могут иметь вид дискретных единиц, таких как капсулы, пакетики, таблетки или леденцы, каждая из которых содержит заданное количество активного ингредиента, могут быть представлены в виде порошка или гранул, в виде раствора или суспензии в водной жидкости или неводной жидкости, в виде эмульсии масла в воде или воды в масле. Активный ингредиент может быть также введен в форме болюса, электуария или пасты.

Композиции для ректального введения могут иметь вид суппозитория, включающего активный ингредиент и носитель, такой как масло какао, или могут быть представлены в виде клизмы.

Композиции, подходящие для парентерального введения, включают в удобном случае стерильный масляный или водный препарат активного ингредиента, который является изотоничным для крови реципиента.

Композиции, подходящие для внутрисуставного введения, могут иметь вид стерильного водного препарата, содержащего активный ингредиент, который может быть в микрокристаллической форме и иметь, например, вид водной микрокристаллической суспензии. Могут также использоваться липосомальные композиции или биоразлагаемые полимерные системы для представления активного ингредиента в виде, приемлемом для внутрисуставного и глазного введения.

Композиции, пригодные для местного введения, в том числе при лечении глаз, включают жидкие или полужидкие препараты, такие как линименты, лосьоны, гели, аппликанты, эмульсии масла в воде или воды в масле, такие как кремы, мази или пасты, или растворы и суспензии, такие как капли.

Композиции, пригодные для введения в нос или в щечный карман, включают порошковые, самораспыляющиеся и разбрызгиваемые композиции, такие как аэрозоли и аэрозольные ингаляторы.

Вдобавок к указанным выше ингредиентам композиции согласно настоящему изобретению могут включать один или несколько дополнительных ингредиентов.

Композиции могут также включать другие терапевтически активные соединения, обычно применяемые при лечении указанных выше патологических состояний, например глюкокортикоиды, аналоги витамина D, антигистаминные средства, антагонисты фактора активации тромбоцитов (ТАФ), антихолинергические средства, метилксантины, -адренергические средства, ингибиторы СОХ-2, салицилаты, индометацин, флуфенамат, напроксен, тимегадин, соли золота, пеницилламин, средства, снижающие уровень холестерина в сыворотке крови, ретиноиды, соли цинка и салицилазосульфапиридин (салазопирин).

Новые соединения согласно настоящему изобретению имеют значение и для медицинской и для ветеринарной практики как системные и местные терапевтические средства для целей лечения и профилактики заболеваний. Новые соединения демонстрируют эффект против акне, т.е. противовоспалительное и цитокинрегулирующее действие, возможно, за счет ингибирования МАР-киназы, и полезны для целей лечения и профилактики астмы, аллергии, артрита, включая ревматоидный артрит и спондилоартрит, подагры, атеросклероза, хронического воспаления кишечника (болезни Крона), пролиферативных и воспалительных заболеваний кожи, таких как псориаз, атонический дерматит, или акне, увеита, септического шока,СПИДа и остеопороза.

Ниже изобретение поясняется с помощью неограничивающих общих процедур, способов получения и примеров.

Примеры

Общие процедуры, способы получения и примеры

В Таблице 2 приведены конкретные примеры соединений формулы I.

Все точки плавления не скорректированы. Для спектров 1H и 13С ядерного магнитного резонанса (ЯМР) (300 МГц для 1H, указаны значения химических сдвигов () (в м.д.), если особо не оговорено иное, для растворов дейтериохлороформа и гексадейтериодиметилсульфоксида относительно внутреннего стандарта тетраметилсилана ( 00) или хлороформа 1Н ЯМР 7,25, 13С ЯМР 76,81). Приводится значение мультиплета (м.), либо определенное (дуплет (д.), триплет (т.), квартет (к.)), либо нет, в приблизительно средней точке, если не указывается диапазон (с. - синглет, ш. - широкий). Используемые органические растворы являются безводными. Термин \хроматография\ относится к колоночной хроматографии с использованием флэш-методики и проводится на силикагеле.

По всему тексту описания используются следующие сокращения; Бинаф = рацемический или нерацемический 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил,CDCl 3= дейтериохлороформ, DMSO=d6=гексадейтериодиметилсульфоксид, DMCO=диметилсульфоксид, EtOAc=этилацетат, Et2O =диэтиловый эфир, Pd2(dba)3 трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0), ТГФ= тетратгидрофуран, ТСХ= тонкослойная хроматография.

Таблица 2.

Соединения общей формулы I 
Соединение №

Пример № X R1, R 2 R3 R4 R 5 
101. Пример 1 O Me 2-Cl 2-CN H H 
102. Пример 2 O Me 2-Cl 2-Me H H 
103. Пример 3 O Me 2-Cl H H H 
104. Пример 4 O Me 2-Cl 2-OMe H H 
105. Пример 5 O Me 2-Cl 2-F H H 
106. Пример 6 O Me 2-Cl 2-Cl H H 
107. Пример 7 O Me 2-Cl 2-Ot-Bu H H 
108, Пример 8 O Me 2-Cl 2-ОН H H 
109. Пример 9 O Me 2-Cl 3-Cl H H 
110, Пример 10 O Me 2-Cl 2-CF3 H H 
111. Пример 11 O Me 2-Cl 2,5-di-F, 4-Br H H 
112. Пример 12 O Me 2-Cl 2-Et H H 
113. Пример 13 O Me 2-Cl 2-CF3 H H 


Продолжение таблицы 2 
Соединение № Пример № X R l R2 R3 R 4 R5 
114. Пример 14 O Me 2-Cl 2-фенил H H 
115. Пример 15 O Me 2-Cl 3-фенил H H 
116. Пример 16 O Me 2-Cl 2-Me, 4-F H H 
117. Пример 17 O Me 2-Cl 3-Ме H H 
118. Пример 18 O Me 2-Cl 3-ОМе H H 
119. Пример 19 O Me 2-Cl 4-Cl H H 
120. Пример 20 O Me 2-Cl 4-фенил H H 
121. Пример 21 O Me 2-Cl 4-Br H H 
122. Пример 22 O Me 2-Cl 3-F, 4-Br H H 
123. Пример 23 O Me 2-Cl 2-Br H H 
124. Пример 24 O Me 2-Cl 2- Me, 4-Cl H H 
125. Пример 25 O Me 2-Cl 3-F, 4-Cl H H 
126. Пример 26 O Me 2-Cl 3-F H H 
127. Пример 27 O Me 2-Cl 3,5-di-F H H 
128. Пример 28 O Me 2-Cl 3-Br H H 
129. Пример 29 O Me 2-Cl 3,4-di-F H H 
130. Пример 30 O Me 2-Cl 2-Me, 5-F H H 
131. Пример 31 O Me 2-Cl 2-Me, 3-F H H 
132. Пример 32 O Me 2-Cl 2-COOEt H H 
133. Пример 33 O Me 2-Cl 2-Me, 4-F H 3-F 
134. Пример 34 O Me 2-Cl 2-COOH H H 
135. Пример 35 O Me 2-Cl 2-Me, 4-F Me H 
136. Пример 36 O Me 2-Cl 2-Me, 4-Br H H 
137. Пример 37 O Me 2-Cl 2-Cl, 4-Br H H 
138. Пример 38 O Me 2-Cl 2-Me. 4-Br H 4-Ome 
139. Пример 39 O Me 2-Cl 2-Me, 4-Br H 4-Cl 
140. Пример 40 O Me 2-Cl 2-Me, 4-Br H 4-F 
141. Пример 41 O Me 2-F 2-Me, 4-Br H H 
142. Пример 42 O Me 2-Cl 2-Me, 4-Br H 5-Me 
143. Пример 43 O Me 2-Cl 2-Me, 4-CN H H 
144. Пример 44 O Me 2-Cl 2-Me, 4-Br Et H 
145. Пример 45 O Me 2-Cl 2-Me, 4-Br H 4-Get 
146. Пример 46 O Me 2-Cl 2-Me, 4-Br H 3-Cl 


Нумерация Таблицы 2 соответствует нумерации в приведенной ниже формуле:



Общая процедура 1

Связывание соединений общей формулы II с соединениями общей формулы III приводит к получению соединений общей формулы I или их защищенных производных.

В пробирку Шленка загружают основание (Cs2СО3 или NaOt-трет-Bu, 1,4 ммоль), Pd2(dba)3 (0,05 ммоль) и Бинаф (0,075 ммоль). Пробирку закрывают пластиковой мембраной и продувают аргон в течение 5 минут, после чего через канюлю вводят раствор галогенида (1,1 ммоль) общей формулы II и амин (1,0 ммоль) общей формулы III в 1,4-диоксане или толуоле (5,0 мл). Полученный раствор вначале перемешивают в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 15 минут и затем при 100°С в течение 4-20 часов или до исчезновения, по данным ТСХ, исходного материала. Реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры. Далее реакционную смесь выливают в смесь EtOAc и воды. Органическую фазу отделяют, сушат (MgSO4 ), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией и/или кристаллизацией с получением связанного продукта общей формулы I или его защищенного производного.

Общая процедура 2

Связывание соединений общей формулы VI с соединениями общей формулы V приводит к получению соединений общей формулы IV или их защищенных производных.

Бромид (80 ммоль) общей формулы VI растворяют в сухом ТГФ (65 мл) и охлаждают при перемешивании в атмосфере аргона с температурой -78°С. Добавляют по каплям н-бутиллитий (80 ммоль, 1,6 М раствор в гексане), поддерживая внутреннюю температуру ниже -65°С и с последующим перемешиванием полученной смеси в течение 15 минут. Добавляют по каплям раствор ZnCl2 в ТГФ (100 ммоль, 1,0 М) и реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры. Через 2 часа реакционную смесь охлаждают до 0°С и добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (4,0 ммоль) с последующим добавлением по каплям хлорангидрида кислоты (84 ммоль) общей формулы V в ТГФ. Реакционной смеси дают нагреться до 20°С и перемешивают в течение примерно 16 часов. Полученный желтый раствор фильтруют и фильтрат выливают в смесь EtOAc/воды (1:1), встряхивают и разделяют фазы. Водную фазу экстрагируют двойным объемом EtOAc. Органические фазы объединяют, сушат (MgSO 4), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением неочищенного продукта. Дальнейшую очистку проводят флэш-хроматографией и/или кристаллизацией с получением указанного в заголовке соединения IV или его защищенного производного.

Общая процедура 3

Восстановление соединений общей формулы IV дигидратом хлорида олова (II) приводит к получению соединений общей формулы III или их защищенных производных.

Смесь соединения общей формулы IV (5 ммоль) и дигидрата хлорида олова (II) (5,64 г, 25 ммоль) в абсолютном этаноле (50 мл) нагревают до 70°С в атмосфере аргона. Через 1 час или не ранее, чем после исчезновения исходного материала, по данным ТСХ, исходного материала, раствору дают охладиться до комнатной температуры и затем выливают в смесь лед/вода. При добавлении насыщенного раствора гидроксида натрия (50 мл) доводят рН до щелочного значения и затем проводят экстракцию этилацетатом (3×100 мл). Органическую фазу сушат (MgSO 4), фильтруют и выпаривают с получением неочищенного продукта. Далее неочищенный продукт подвергают кристаллизации или флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения или его защищенного производного.

Способ получения 1

2-хлор-2'-метил-4-нитробензофенон (Соединение 201)

Основная процедура 2

Исходное соединение VI: 2-бромтолуол

Исходное соединение V: 2-хлор-4-нитробензоилхлорид 

Очистка: хроматография с использованием EtOAc/пентана (1:9) в качестве элюента

13С-ЯМР (CSCl3 ): 195,1, 148,9, 145,5, 140,6, 135,0, 133,1, 132,7, 132,4, 131,9, 130,0, 125,9, 125,4, 121,9, 21,5

Способ получения 2

4-амино-2-хлор-2'-метилбензофенон

(Соединение 202) 

Основная процедура 3

Исходное соединение VI: 2-хлор-2'-метил-4-нитробензофенон (соединение 201)

Очистка: хроматография с использованием в качестве элюента EtOAc/пентана, в соотношении 1:9 и затем 1:4 

13С ЯМР (CDCl3): 196,7, 150,5, 139,5, 137,6, 135,1, 133,9, 131,2, 130,7, 129,5, 127,5, 125,3, 116,0, 112,2, 20,3.

Способ получения З

2-хлор-3'-фтор-2'-метил-4-нитробензофенон

(Соединение 203)

Основная процедура 2

Исходное соединение VI: 2-бром-3-фтортолуол

Исходное соединение V: 2-хлор-4-нитробензоилхлорид 

Очистка: хроматография с использованием EtOAc/пентана (1:20) в качестве элюента

13С ЯМР (CDCl 3): 194,3, 161,8, 149,1, 144,8, 137,6, 133,0, 130,3, 127,2, 126,9, 126,8, 125,5, 122,0, 119,8, 11,7

Способ получения 4

4-амино-2-хлор-3'-фтор-2'-метилбензофенон

(Соединение 204)

Основная процедура 3

Исходное соединение IV: 2-хлор-3'-фтор-2'-метил-4-

нитробензофенон (соединение 203)

Очистка: хроматография с использованием в качестве 

элюента EtOAc/пентана (1:9) и затем CH2Cl 2

13С ЯМР (CDCl3): 195,2, 161,5, 150,7, 142,1, 135,5, 134,2, 127,1, 126,5, 124,5, 117,2, 116,0, 112,2, 11,5

Способ получения 5

2-хлор-4'-метокси-2'-метил-4-нитробензофенон 

(Соединение 205)

Основная процедура 2

Исходное соединение VI: 2-бром-5-метокситолуол

Исходное соединение V: 2-хлор-4-нитробензоилхлорид

Очистка: кристаллизация из МеОН/циклогексана, 10:1

13С ЯМР (CDCl 3): 193,3, 163,3, 148,6, 146,3, 144,3, 135,5, 132,4, 129,6, 127,5, 125,3, 121,9, 118,1, 110,9, 55,5, 22.4.

Способ получения 6

4-амино-2-хлор-4'-метокси-2'-метилбензофенон

(Соединение 206)

Основная процедура 3

Исходное соединение IV: 2-хлор-4-метокси-2-метил-4-нитробензофенон (соединение 205)

Очистка: фильтрование через короткую колонку с силикагелем

13С ЯМР (CDCl3): 195,7, 161,7, 149,6, 141,6, 134,2, 133,3, 132,8, 131,4, 129,1, 117,0, 115,8, 112,4, 110,3, 55,3, 21,3

Способ получения 7

2,4'-дихлор-метил-4-нитробензофенон

(Соединение 207) 

Основная процедура 2

Исходное соединение VI: 2-бром-5-хлортолуол 

Исходное соединение V: 2-хлор-4-нитробензоилхлорид

Очистка: хроматография с использованием в качестве

элюента EtOAc/пентана в соотношении вначале 1:15 и затем 1:10

13С ЯМР (CDCl3): 194,1, 149,0, 145,0, 142,6, 139,4, 133,5, 133,1, 132,7, 132,5, 130,1, 126,1, 125,5, 122,0, 21,4

Способ получения 8

4-амино-2,4'-дихлор-2'-метилбензофенон

(Соединение 208)

Основная процедура 3

Исходное соединение IV: 2,4'-дихлор-2'-мэтил-4-нитробензофенон

(соединение 207)

13С ЯМР (CDCl3): 195,4, 150,5, 139,8, 137,9, 136,5, 135,1,

133,7, 131,2, 130,9, 127,5, 125,6, 115,9, 112,3, 20,2

Способ получения 9

2-хлор-4'-фтор-2'-метил-4-нитробензофенон

(Соединение 209)

Основная процедура 2

Исходное соединение VI: 2-бром-5-фтортолуол

Исходное соединение V: 2-хлор-4-нитробензоилхлорид

Очистка: хроматография с использованием в качестве элюента EtOAc/пентана в соотношении 1:20

13С ЯМР (CDCl3): 193,7, 165,1, 148,9, 145,3, 144,6, 134,7, 132,6, 131/4, 129,9, 125,5, 122,0, 119,5, 113,0, 21,8

Способ получения 10

4-амино-2-хлор-4'-фтор-2'-метилбензофенон

(Соединение 210)

Основная процедура 3

Исходное соединение IV: 2-хлорl-4'-фтор-2'-метил-4-нитробензофенон (соединение 209)

Очистка: фильтрование через короткую колонку с силикагелем 

13С ЯМР (CDCl3): 195,4, 163,9, 150,3, 141,5, 135,5, 134,9, 133,5, 132,2, 128,0, 118,1, 115,9, 112,4, 112,3, 20,6.

Способ получения 11

2-фтор-4-нитро-2'-метилбензофенон

(Соединение 211) 

Основная процедура 2

Исходное соединение VI: 2-бромтолуол 

Исходное соединение V: 2-фтор-4-нитробензоилхлорид

Очистка: кристаллизация из МеОН/циклогексана, 6:1

13С ЯМР (CDCl3): 193,1, 159,9, 150,3, 139,3, 136,4, 133,8, 132,6, 132,1, 131,7, 130,8, 125,8, 119,4, 112,4, 21,0

Способ получения 12

4-амино-2-фтор-2'-метилбензофенон

(Соединение 212) 

Основная процедура 3

Исходное соединение IV: 2-фтор-4-нитро-2'-метилбензофенон (соединение 211)

Очистка: фильтрование через короткую колонку с силикагелем

13С ЯМР (CDCI2): 194,3, 163,8, 153,0, 140,7, 136,1, 134,0, 130,8, 129,9, 127,9, 125,3, 116,8, 110,1, 101,3, 19,8

Способ получения 13

2-хлор-2', 5'-диметил-4-нитробензофенон

(Соединение 213)

Основная процедура 2

Исходное соединение VI: 2-бром-1,4-диметилбензол

Исходное соединение V: 2-хлор-4-нитробензоилхлорид 

Очистка: фильтрование через короткую колонку с силикагелем 

13С ЯМР (CDCl3): 195,3, 148,9, 145,6, 137,4, 135,5, 135,0, 133,9, 132,8, 132,3, 132,2, 130,0, 125,5, 121,9, 21,1, 20,8

Способ получения 14

4-амино-2-хлор-2',5'-диметилбензофенон

(Соединение 214)

Основная процедура 3

Исходное соединение IV: 2-хлор-2',5'-диметил-4-нитробензофенон

(соединение 213)

Очистка: фильтрование через короткую колонку с силикагелем 

13С ЯМР (CDCl3): 196,8, 150,2, 139,3, 135,1, 134,9, 134,5, 133,8, 131,4, 131,1, 130,0, 128,0, 116,0, 112,2, 20,8, 19,9

Способ получения 15

2-хлор-4'-этокси-2'-метил-4-нитробензофенон

(Соединение 215)

Основная процедура 2

Исходное соединение VI: 2-бром-5-этокситолуол

Исходное соединение V: 2-хлор-4-нитробензоилхлорид

Очистка: кристаллизация из МеОН/циклогексана, 10:1

13С ЯМР (CDCl 3): 193,3, 162,8, 148,5, 146,4, 144,3, 135,5, 132,4, 129,5, 127,3, 125,3, 121,9, 118,5, 111,2, 63,8, 22,5, 14,6

Способ получения 16

4-амино-2-хлор-4'-этокси-2'-метилбензофенон

(Соединение 216)

Основная процедура 3

Исходное соединение IV: 2-хлор-4'-этокси-2'-метил-4-нитробензофенон 

Очистка: фильтрование через короткую колонку с силикагелем 

13С ЯМР (CDCl3): 195,7, 161,2, 149,6, 141,7, 134,2, 133,4, 132,7, 131,1, 129,2, 117,5, 115,7, 112,4, 110,8, 63,5, 21,4, 14,7

Способ получения 17

2,3'-дихлор-2'-метил-4-нитробензофенон

(Соединение 217)

Основная процедура 2

Исходное соединение VI: 2-бром-3-хлортолуол

Исходное соединение V: 2-хлор-4-нитробензоилхлорид 

Очистка: кристаллизация из МеОН/циклогексана, 9:1

13С ЯМР (CDCl3): 194,6, 149,2, 144,5, 138,2, 137,3, 137,0, 133,5, 133,2, 130,7, 129,0, 126,5, 125,7, 122,0, 17,3.

Способ получения 18

4-амино-2,3'-дихлор-2'-метилбензофенон

(Соединение 218)

Основная процедура 3

Исходное соединение IV: 2,3'-дихлор-2'-метил-4-нитрофензофенон

Очистка: фильтрование через короткую колонку с силикагелем

13С ЯМР (CDCl3): 195,3, 150,9, 142,4, 135,8, 135,8, 134,8, 134,6, 131,0, 126,8, 126,7, 126,4, 116,2, 112,2, 17,1

Пример 1

2-[[3-хлор-4-(2-метилбензоил)]фениламино]бензонитрил 

(Соединение 101)

К раствору 4-амино-2-хлор-2'-метилбензофенона (10 ммоль) и 2-фторбензонитрила (10 ммоль) в ДМСО (25 мл) добавляют трет-бутоксид калия (2,36 г, 21 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 часов, разбавляют водой (300 мл) и экстрагируют этилацетатом (3×100 мл). Органическую фазу сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением неочищенного продукта. Далее сырой продукт очищают флэш-хроматографией с использованием EtOAc/пентана (1:9), что дает указанное в заголовке соединение, которое кристаллизуют после растирания в пентане.

13С ЯМР (CDCl 3): 196,4, 144,4, 144,3, 138/6, 134,1, 133,6, 133,5, 132,7, 131,6, 131,5, 130,3, 125,5, 122,0, 119,7, 117,4, 116,9, 116,4, 101,9, 20,7

Пример 2

2-хлор-2'-метил-4-(2-метилфениламино)бензофенон 

(Соединение 102)

Общая процедура 1

Исходное соединение II: 2-бромтолуол

Исходное соединение III: 4-амино-2-хлор-2'-метилбензофенон 

Растворитель: 1,4-диоксан

Основание: NaO-трет-Ви 

Очистка: хроматография с использованием в качестве элюента EtOAc/пентана, 1:9

13С ЯМР (CDCl3 ): 196,5, 149,0, 139,4, 138,1, 137,8, 135,2, 133,7, 132,3, 131,4, 131,2, 130,7, 129,6, 128,4, 127,1, 125,4, 125,3, 125,8, 115,8, 112,2, 20,4, 17,9

Пример 3

2-хлор-2'-метил-4-(фениламино)бензофенон 

(Соединение 103)

Общая процедура 1

Исходное соединение II: бромбензол

Исходное соединение III: 4-амино-2-хлор-2-метилбензофенон 

Растворитель: 1,4-диоксан

Основание: NaO- трет -Bu 

Очистка: хроматография с использованием в качестве элюента EtOAc/пентана, 1:9

13С ЯМР (CDCl3 ): 196,5, 147,8, 140,2, 139,2, 137,9, 135,0, 133,5, 131,3, 130,8, 129,7, 129,6, 129,2, 125,4, 123,8, 121,0, 116,4, 112,9, 20,4

Пример 4

2-хлор-4-(2-метоксифениламино)-2'-метилбензофенон 

(Соединение 104)

Общая процедура 1

Исходное соединение II: 2-броманизол

Исходное соединение III: 4-амино-2-хлор-2'-метилбензофенон 

Растворитель: 1,4-диоксан

Основание: NaO- трет -Bu 

Очистка: хроматография с использованием в качестве элюента EtOAc/пентана, 1:9

13С ЯМР (CDCl3 ): 196,4, 149,9, 147,3, 139,2, 137,9, 134,9, 133,4, 131,2, 130,8, 129,7, 129,7, 129,2, 125,4, 123,1, 120,8, 118,6, 117,0, 113,4, 111,1, 55,6, 20,4

Пример 5

2-хлор-4-(2-фторфениламино)-2'-метилбензофенон 

(Соединение 105)

Общая процедура 1

Исходное соединение II: 1-бром-2-фторбензол

Исходное соединение III: 4-амино-2-хлор-2'-метилбензофенон

Растворитель: толуол

Основание: Cs2СО3.

Очистка: хроматография с использованием в качестве элюента EtOAc/пентана, 1:9

13С ЯМР (CDCl3): 196,5, 154,5, 146,7, 138,9, 138,1, 134,8, 133,2, 131,4, 131,0, 130,2, 129,9, 128,6, 125,4, 124,6, 124,0, 121,2, 117,0, 116,2, 113,6, 20,5

Пример 6

2-хлор-4-(2-хлорфениламино)-2'-метилбензофенон 

(Соединение 106)

Общая процедура 1

Исходное соединение II: 1-бром-2-хлорбензол

Исходное соединение III: 4-амино-2-хлор-2'-метилбензофенон

Растворитель: 1,4-диоксан

Основание: NaO- трет -Bu

Очистка: хроматография с использованием в качестве элюента EtOAc/пентана, 1:9

13С ЯМР (CDCl3): 196,4, 146,1, 138,7, 138,3, 137,5, 134,7, 133,1, 131,4, 131,1, 130,9, 130,2, 130,0, 127,7, 125,4, 124,6, 123,5, 119,5, 118,9, 114,6, 20,6

Пример 7

4-(2-трет-бутоксифениламино)-2-хлор-2'-метилбензофенон 

(Соединение 107)

Общая процедура 1

Исходное соединение II: 2-бром-1-трет-бутоксибензол

Исходное соединение III: 4 -амино-2-хлор-2'-метилбензофенон

Растворитель: 1,4-диоксан

Основание: NaO- трет -Bu

Очистка: хроматография с использованием в качестве элюента Et2O/пентана, 1:4

13С ЯМР (CDCl3): 196,4, 147,1, 145,9, 139,1, 138,0, 135,0, 134,9, 133,5, 131,3, 130,8, 129,7, 129,4, 125,4, 123,5, 123,4, 122,5, 118,8, 116,7, 113,3, 80,3, 29,0, 20,5

Пример 8

2-хлор-4-(2-гидроксифениламино)-2'-метилбензофенон 

(Соединение 108)

Раствор 4-(2-трет-бутоксифениламино)-2-хлор-2'-метилбензофенона (соединение 107) (1,33 г, 3,4 ммоль) в смеси СН2Cl 2 (5 мл) и трифторэтанола (20 мл) охлаждают до -5°С в атмосфере аргона. Добавляют по каплям трифторуксусную кислоту (423 мг, 3,7 ммоль) и реакционную смесь в течение 1 часа доводят до комнатной температуры. После выдерживания в течение 23 часов при комнатной температуре реакционную смесь выливают в насыщенный раствор NaHCO3 и затем экстрагируют EtOAc и CH 2Cl2. Органические фазы собирают, сушат (MgSO 4), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением неочищенного продукта. Указанный продукт далее очищают флэш-хроматографией с использованием в качестве элюента смеси EtOAc/пентан, 1:4.

13С ЯМР (CDCl3): 197,3, 150,2, 149,2, 139,1, 137,8, 135,1, 133,6, 131,3, 131,0, 129,7, 128,7, 127,0, 126,5, 125,4, 124,2, 121,0, 116,2, 116,1, 112,6, 20,4

Пример 9

2-хлор-4-(3-хлорфениламино)-2'-метилбензофенон 

(Соединение 109)

Общая процедура 1

Исходное соединение II: 1-бром-2-хлорбензол

Исходное соединение III: 4-амино-2-хлор-2'-метилбензофенон

Растворитель: 1,4-диоксан

Основание: NaO- трет -Bu

Очистка: хроматография с использованием в качестве элюента EtOAc/пентана, 1:9

13С ЯМР (CDCl3): 196,5, 146,6, 141,8, 138,8, 138,1, 135,3, 134,9, 133,2, 131,4, 131,1, 130,6, 130,3, 129,9, 125,4, 123,4, 120,1, 118,2, 117,3, 113,7, 20,5

Пример 10

2-хлор-4-(2-[1,1,1-трифторметил]фениламино)-2'-метилбензофенон 

(Соединение 110)

Общая процедура 1

Исходное соединение II: 1-бром-2-(1,1,1-трифторметил)бензол

Исходное соединение III: 4-амино-2-хлор-2'-метилбензофенон

Растворитель: 1,4-диоксан

Основание: NaO- трет -Bu

Очистка: хроматография с использованием в качестве элюента EtOAc/пентана, 1:9

13С ЯМР (CDCl3): 196,4, 146,6, 139,0, 138,6, 138,3, 134,7, 133,1, 133,0, 131,4, 131,2, 131,0, 130,0, 127,2, 125,4, 123,8, 123,3, 122,3, 117,9, 114,5, 20,6

Пример 11

4-(4-бром-2,5-дифторфениламино)-2-хлор-2'-метилбензофенон 

(Соединение 111)

Общая процедура 1

Исходное соединение II: 1-йод-4-бром-2,5-дифторбензол

Исходное соединение III: 4-амино-2-хлор-2'-метилбензофенон

Растворитель: 1,4-диоксан

Основание: NaO- трет -Bu

Очистка: хроматография с использованием в качестве элюента EtOAc/пентана, 1:9

13С ЯМР (CDCl3): 196,4, 155,6, 149,3, 144,5, 138,5, 138,2, 134,6, 132,8, 132,2, 131,6, 131,4, 130,2, 125,5, 120,1, 118,7, 115,1, 106,3, 20,7

Пример 12

2-хлор-4-(2-этилфениламино)-2'-метилбензофенон 

(Соединение 112)

Общая процедура 1

Исходное соединение II: 2-бромэтилбензол

Исходное соединение III: 4-амино-2-хлор-2'-метилбензофенон

Растворитель: 1,4-диоксан 

Основание: NaO- трет -Bu

Очистка: хроматография с использованием в качестве элюента EtOAc/пентана, 1:9

13С ЯМР (CDCl3): 196,4, 149,5, 139,4, 138,6, 137,8, 137,5, 135,2, 133,7, 131,2, 130,7, 129,5, 128,2, 127,0, 125,9, 125,3, 124,7, 115,6, 112,0, 24,4, 20,4, 14,3

Пример 13

2-хлор-4-(3-[1,1,1-трифторметил]фениламино)-2'-метилбензофенон 

(Соединение 113)

Общая процедура 1

Исходное соединение II: 1-бром-3-(1,1,1-трифтор)бензол

Исходное соединение III: 4-амино-2-хлор-2'-метилбензофенон

Растворитель: 1,4-диоксан

Основание: NaO- трет -Bu

Очистка: хроматография с использованием в качестве элюента EtOAc/пентана, 1:9

13С ЯМР (CDCl3): 196,5, 146,4, 141,2, 138,7, 138,2, 134,9, 133,2, 132,2, 131,2, 131,2, 130,7, 130,2, 130,0, 125,5, 122,9, 123,8, 119,8, 117,5, 116,7, 113,7, 20,6

Пример 14

2-хлор-2'-метил-4-(2-фенилфениламино)бензофенон 

(Соединение 114)

Общая процедура 1

Исходное соединение II: 2-бромбифенил

Исходное соединение III: 4-амино-2-хлор-2'-метилбензофенон 

Растворитель: 1,4-диоксан

Основание: NaO- трет -Bu 

Очистка: хроматография с использованием в качестве элюента EtOAc/пентана, 1:9 и затем СН2Cl2/пентана, 1:1

13С ЯМР (CDCl3): 196,4, 148,1, 139,1, 138,4, 138,0, 137,2, 135,0, 134,6, 133,5, 131,3, 131,2, 130,8, 129,7, 129,3, 129,2, 128,9, 128,4, 127,8, 125,3, 124,2, 121,6, 116,5, 113,0, 20,5

Пример 15

2-хлор-2'-метил-4-(3-фенилфениламино)бензофенон

(Соединение 115)

Общая процедура 1

Исходное соединение II: 2-бромбифенил 

Исходное соединение III: 4-амино-2-хлор-2'-метипбензофенон 

Растворитель: 1,4-диоксан

Основание: NaO- трет -Bu 

Очистка: хроматография с использованием в качестве элюента EtOAc/пентана, 1:9

13С ЯМР (CDCl2 ): 196,5, 147,7, 143,0, 140,7, 140,5, 139,1, 138,0, 135,1, 133,5, 131,3, 130,9, 130,0, 129,7, 129,4, 128,9, 127,7, 127,1, 125,4, 122,7, 119,7, 116,7, 113,0, 20,5

Пример 16

2-хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)-2'-метилбензофенон 

(Соединение 116)

Общая процедура 1

Исходное соединение II: 2-бром-5-фторбензол

Исходное соединение III: 4-амино-2-хлор-2'-метилбензофенон

Растворитель: 1,4-диоксан

Основание: CS2CO3

Очистка: хроматография с использованием в качестве элюента EtOAc/пентана, 1:4

13С ЯМР (CDCl3 ): 196,5, 160,5, 149,6, 139,3, 137,8, 136,3, 135,3, 133,7, 131,2, 130,7, 129,5, 128,2, 127,1, 125,3, 117,8, 115,2, 113,8, 111,6, 20,4, 18,1

Пример 17

2-хлор-2'-метил-4-(3-метилфениламино)бензофенон 

(Соединение 117)

Общая процедура 1

Исходное соединение II: 3-бромтолуол

Исходное соединение III: 4-амино-2-хлор-2'-метилбензофенон 

Растворитель: 1,4-диоксан

Основание: NaO-трет-Bu 

Очистка: хроматография с использованием в качестве элюента CH2Cl2 /пентана, 2:1

13 С ЯМР (CDCl3): 196,5, 148,0, 140,1, 139,6, 139,2, 137,9, 135,1, 133,5, 131,3, 130,8, 129,6, 129,4, 129,0, 124,7, 121,8, 118,1, 116,4, 112,9, 21,5, 20,4

Пример 18

2-хлор-4-(3-метоксифениламино)-2'-метилбензофенон 

(Соединение 118)

Общая процедура 1

Исходное соединение II: 3-броманизол

Исходное соединение III: 4-амино-2-хлор-2'-метилбензофенон 

Растворитель: 1,4-диоксан

Основание: NaO-трет-Bu 

Очистка: хроматография с использованием в качестве элюента EtOAc/пентана, 1:9

13С ЯМР (CDCl3 ): 196,5, 160,8, 147,5, 141,5, 139,1, 137,9, 135,0, 133,4, 131,3, 130,9, 130,4, 129,7, 129,4, 125,4, 116,8, 113,3, 113,1, 108,9, 106,7, 55,3, 20,5

Пример 19

2-хлор-4-(4-хлорфениламино)-2'-метилбензофенон 

(Соединение 119)

Общая процедура 1

Исходное соединение II: 1-бром-4-хлорбензол

Исходное соединение III: 4-амино-2-хлор-2'-метилбензофенон

Растворитель: 1,4-диоксан

Основание: NaO- трет -Bu

Очистка: хроматография с использованием в качестве элюента EtOAc/пентана, 1:9, с последующим растиранием в Et2O/пентане, 1:1

13 С ЯМР (CDCl3): 196,5, 147,3, 138,9, 138,0, 135,0, 133,4, 131,4, 131,0, 129,8, 129,7, 128,7, 125,4, 122,1, 122,0, 116,6, 113,2, 20,5

Припер 20

2-хлор-2'-метил-4-(4-фенилфениламино)бензофенон

(Соединение 120)

Общая процедура 1

Исходное соединение II: 4-бромбифенил

Исходное соединение III: 4-амино-хлор-метилбензофенон 

Растворитель: 1,4-диоксан

Основание: NaO- трет -Bu 

Очистка: хроматография с использованием в качестве элюента EtOAc/пентана, 1:9

13С ЯМР (CDCl3 ): 196,5, 147,5, 140,4, 139,5, 139,1, 137,9, 136,6, 135,1, 133,5, 131,3, 130,9, 129,7, 129,4, 128,8, 128,2, 127,1, 126,7, 125,4, 121,0, 116,6, 113,2, 20,5

Пример 21

4-(4-бромфениламино)-2-хлор-2'-метилбензофенон 

(Соединение 121)

Общая процедура 1

Исходное соединение II: 1-йод-4-бромбензол

Исходное соединение III: 4-амино-2-хлор-2'-метилбензофенон

Растворитель: 1,4-диоксан 

Основание: NaO- трет -Bu

Очистка: хроматография с использованием в качестве элюента EtOAc/пентана, 1:9

13С ЯМР (CDCl3): 196,5, 147,1, 139,5, 138,9, 138,1, 135,0, 133,3, 132,6, 131,4, 131,0, 129,9, 129,8, 125,4, 122,3, 116,8, 116,0, 113,3, 20,5

Пример 22

4-(4-бром-4-фторфениламино)-2-хлор-2'-метилбензофенон 

(Соединение 122)

Общая процедура 1

Исходное соединение II: 1-йод-4-бром-3-фторбензол

Исходное соединение III: 4-амино-2-хлор-2'-метилбензофенон

Растворитель: 1,4-диоксан

Основание: NaO- трет -Bu

Очистка: хроматография с использованием в качестве элюента EtOAc/пентана, 1:9

13С ЯМР (CDCl3): 196,5, 159,6, 145,9, 141,7, 138,6, 138,3, 134,8, 134,1, 133,1, 131,5, 131,2, 131,0, 130,0, 125,5, 117,8, 116,5, 114,2, 107,7, 101,5, 20,6

Пример 23

4-(2-бромфениламино)-2-хлор-2'-метилбензофенон 

(Соединение 123)

Общая процедура 1

Исходное соединение II: 1-йод-2-бромбензол

Исходное соединение III: 4-амино-2-хлор-2'-метилбензофенон

Растворитель: 1,4-диоксан 

Основание: NaO- трет -Bu

Очистка: хроматография с использованием в качестве элюента EtOAc/пентана, 1:9

13С ЯМР (CDCl3): 196,4, 146,2, 138,7, 138,2, 134,7, 133,4, 133,1, 131,4, 131,1, 130,9, 130,0, 128,3, 125,4, 124,0, 119,8, 118,0, 115,3, 114,6, 20,6

Пример 24

2-хлор-4-(4-хлор-2-метилфениламино)-2'-метилбензофенон 

(Соединение 124)

Общая процедура 1

Исходное соединение II: 2-бром-5-хлортолуол

Исходное соединение III: 4-амино-2-хлор-2'-метилбензофенон

Растворитель: 1,4-диоксан

Основание: NaO- трет -Bu

Очистка: хроматография с использованием в качестве элюента EtOAc/пентана, 1:9

13С ЯМР (CDCl3): 196,5, 148,5, 139,1, 137,9, 136,9, 135,1, 134,2, 133,5, 131,3, 131,2, 130,8, 130,3, 129,7, 129,0, 127,1, 125,4, 124,9, 116,0, 112,4, 20,4, 17,8

Пример 25

2-хлор-4-(4-хлор-3-фторфениламино)-2'-метилбензофенон 

(Соединение 125)

Общая процедура 1

Исходное соединение II: 1-бром-4-хлор-3-фторбензол

Исходное соединение III: 4 -амино-2-хлор-2'-метилбензофенон

Растворитель: 1,4-диоксан

Основание: NaO- трет -Bu

Очистка: хроматография с использованием в качестве элюента EtOAc/пентана, 1:9

13С ЯМР (CDCl3): 196,6, 158,6, 146,1, 140,9, 138,6, 138,2, 134,8, 133,1, 131,5, 131,2, 130,8, 130,0, 125,5, 117,6, 116,2, 114,0, 108,0, 20,6

Пример 26

2-хлор-4-(3-фторфениламино)-2'-метилбензофенон 

(Соединение 126)

Общая процедура 1

Исходное соединение II: 1-бром-3-фторбензол

Исходное соединение III: 4-амино-2-хлор-2'-метилбензофенон

Растворитель: 1,4-диоксан

Основание: NaO- трет -Bu

Очистка: хроматография с использованием в качестве элюента EtOAc/пентана, 1:9

13С ЯМР (CDCl3): 196,6, 163,6, 146,6, 142,3, 138,8, 138,1, 134,9, 133,2, 131,4, 131,1, 130,8, 130,3, 129,9, 125,4, 117,4, 115,5, 113,8, 110,0, 107,0, 20,5

Пример 27

2-хлор-4-(3,5-дифторфениламино)-2'-метилбензофенон 

(Соединение 127)

Общая процедура 1

Исходное соединение II: 1-бром-3,5-дифторбензол

Исходное соединение III: 4-амино-2-хлор-2'-метилбензофенон

Растворитель: 1,4-диоксан

Основание: NaO- трет -Bu

Очистка: хроматография с использованием в качестве элюента EtOAc/пентана, 1:9

13С ЯМР (CDCl3): 196,6, 164,0, 163,8, 145,4, 143,5, 138,4, 134,6, 132,9, 131,5, 131,4, 130,1, 125,5, 118,5, 114,9, 101,7, 101,7, 97,9, 20,6

Пример 28

4-(3-бромфениламино)-2-хлор-2'-метилбензофенон 

(Соединение 128)

Общая процедура 1

Исходное соединение II: 1-йод-2-бромбензол

Исходное соединение III: 4 -амино-2-хлор-2' -метилбензофенон

Растворитель: 1,4-диоксан 

Основание: NaO- трет -Bu

Очистка: хроматография с использованием в качестве элюента EtOAc/пентана, 1:9

13С ЯМР (CDCl3): 196,5, 146,6, 142,0, 138,8, 138,1, 134,9, 133,3, 131,4, 131,1, 130,9, 130,3, 129,9, 126,3, 125,4, 123,2, 123,1, 118,7, 117,3, 113,7, 20,5

Пример 29

2-хлор-4-(3,4-дифторфениламино)-2'-метилбензофенон 

(Соединение 129)

Общая процедура 1

Исходное соединение II: 1-бром-3,4-дифторбензол

Исходное соединение III: 4-амино-2-хлор-2'-метилбензофенон

Растворитель: 1,4-диоксан

Основание: NaO- трет -Ви

Очистка: хроматография с использованием в качестве элюента СН2Cl2 /пентана, 2:1

13С ЯМР (CDCl3): 196,5, 147,2, 138,8, 138,1, 135,0, 133,3, 131,4, 131,1, 130,1, 129,9, 125,4, 118,2, 117,9, 117,1, 116,6, 113,1, 110,6, 20,5

Пример 30

2-хлор-4-(5-фтор-2-метилфениламино)-2'-метилбензофенон 

(Соединение 130)

Общая процедура 1

Исходное соединение II: 2-бром-4-фтортолуол

Исходное соединение III: 4-амино-2-хлор-2-метилбензофенон 

Растворитель: 1,4-диоксан

Основание: NaO- трет -Bu 

Очистка: хроматография с использованием в качестве элюента Et2O/пентана, 1:4

13С ЯМР (CDCl 3): 196,5, 161,6, 147,6, 139,7, 139,0, 138,0, 135,0, 133,4, 132,1, 131,3/ 131,0, 129,8, 129,7, 126,2, 125,4, 116,9, 113,2, 111,1, 108,8, 20,5, 17,2

Пример 31

2-хлор-4-(3-фтор-2-метилфениламино)-2'-метилбензофенон 

(Соединение 131)

Общая процедура 1

Исходное соединение II: 2-бром-6-фтортолуол

Исходное соединение III: 4-амино-2-хлор-2'-метилбензофенон

Растворитель: 1,4-диоксан

Основание: NaO- трет -Bu

Очистка: хроматография с использованием в качестве элюента Et2O/пентана, 1:2

13С ЯМР (CDCl3): 196,5, 162,0, 148,3, 140,1, 139,1, 138,0, 135,0, 133,4, 131,3, 130,9, 129,7, 129,3, 127,2, 125,4, 119,3, 118,6, 116,4, 112,8, 111,7, 20,5, 9,6

Пример 32

Этил 2-[[3-хлор-4-(2-метилбензоил)]фениламино]бензоат 

(Соединение 132)

Общая процедура 1

Исходное соединение II: Этил 2-бромбензоат

Исходное соединение III: 4-амино-2-хлор-2'-метилбензофенон

Растворитель: толуол 

Основание:Cs2СО3

Очистка: хроматография с использованием в качестве элюента EtOAc/пентана, 1:50

13С ЯМР (CDCl3): 196,5, 168,3, 145,1, 144,9, 138,6, 138,4, 134,4, 134,0, 132,7, 131,8, 131,5, 131,2, 130,1, 125,4, 120,4, 119,6, 117,0, 116,0, 114,8, 61,1, 20,6, 14,3

Пример 33

2-хлор-3'-фтор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)-2'-метилбензофенон 

(Соединение 133)

Общая процедура 1

Исходное соединение II: 2-бром-5-фтортолуол

Исходное соединение III: 4-амино-2-хлор-3'-фтор-2'-метилбензофенон

Растворитель: толуол

Основание: Cs2СО3 

Очистка: хроматография с использованием в качестве элюента EtOAc/пентана, 1:9

13С ЯМР (CDCl3 ): 195,0, 161,5, 160,7, 150,1, 142,1, 136,5, 135,7, 134,1, 133,6, 127,4, 126,5, 124,5, 124,5, 117,9, 117,2, 115,2, 113,9, 111,5, 18,1, 11,5

Пример 34

2-[[3-хлор-4-(2-метилбензоил)]фениламино]бензойная кислота

(Соединение 134)

К раствору 50 мг этил-2-[[3-хлор-4-(2-метилбензоил)] фениламино] бензоата (соединение 132) в метаноле (2,0 мл) добавляют водный NaOH (2H, 0,5 мл) и затем кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь немного подкисляют водной HCl (1н.) и затем проводят экстракцию EtOAc (3×10 мл). Органическую фазу промывают водой, насыщенным раствором соли, затем сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением чистого указанного в заголовке соединения.

13 С ЯМР (CDCl3): 196,6, 173,2, 146,0, 144,5, 138,6, 138,3, 135,3, 134,3, 132,9, 132,6, 132,5, 131,6, 131,4, 130,3, 125,5, 121,3, 119,7, 117,8, 115,8, 112,9, 20,7

Пример 35

2-хлор-4-(4-фтор-2-метип-N-метилфениламино)-2'-метилбензофенон 

(Соединение 135)

К раствору 2-хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)-2'-метилбензофенона (соединение 116) (105 мг) в N-метил-2-пирролидиноне (2,0 мл) при перемешивании добавляют в виде одной порции гидрид натрия (14 мг). После обработки в течение 10 минут при 0°С добавляют метилиодид (47 мг) и реакционную смесь перемешивают в течение 4 часов при комнатной температуре и затем 18 часов при 100°С. Далее реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют EtOAc. Органические фазы отделяют, сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией при использовании в качестве элюента смеси диэтиловый эфир/пентан, 1:4, с получением указанного в заголовке соединения.

13С ЯМР (CDCl3): 196,2, 161,2, 151,7, 140,3, 139,5, 138,7, 137,2, 135,1, 133,5, 130,8, 130,2, 129,7, 129,0, 125,8, 125,0, 118,0, 114,5, 113,3, 109,6, 38,9, 20,0, 17,5

Пример 36

4-(4-бром-2-метилфениламино)-2-хлор-2'-метилбензофенон 

(Соединение 136)

Общая процедура 1

Исходное соединение II: 5-бром-2-йодтолуол

Исходное соединение III: 4-амино-2-хлор-2'-метилбензофенон

Растворитель: толуол 

Основание: Cs2СО3

Очистка: хроматография с использованием в качестве элюента Et2 О/пентана, 1:3,. затем 1:2

13С ЯМР (CDCl 3): 196,6, 148,5, 139,1, 137,8, 137,5, 135,1, 134,5, 134,0, 133,6, 131,2, 130,8, 130,0, 129,6, 128,7, 125,4, 125,1, 117,9, 116,0, 112,4,20,4, 17,8

Пример 37

4-(4-бром-2-хлорфениламино)-2-хлор-2'-метилбензофенон 

(Соединение 137)

Общая процедура 1

Исходное соединение II: 4-бром-2-хлор-1-йодбензол

Исходное соединение III: 4-амино-2-хлор-2'-метилбензофенон

Растворитель: 1,4-диоксан

Основание: Cs2СО3

Очистка: хроматография с использованием в качестве элюента EtOAc/пентана, 1:9

13С ЯМР (CDCl3 ): 196,4, 145,3, 138,4, 138,4, 137,0, 134,6, 132,9, 132,6, 131,6, 131,5, 131,3, 130,7, 130,1, 125,4, 125,0, 120,0, 118,5, 115,1, 114,4, 20,6

Пример 38

4-(4-бром-2-метилфениламино)-2-хлор-4'-метокси-2'-метилбензофенон 

(Соединение 138)

Общая процедура 1

Исходное соединение II: 5-бром-2-йодтолуол

Исходное соединение III:4-амино-2-хлор-4'-метокси-2'-мэтилбензофенон 

Растворитель: толуол

Основание: Cs2СО 3

Очистка: хроматография с использованием в качестве

элюента EtOAc/пентана, 1:4

13 С ЯМР (CDCl3): 195,5, 161,9, 147,5, 141,9, 137,8, 134,2, 134,0, 133,9, 133,6, 132,4, 131,0, 130,5, 130,0, 124,4, 117,5, 117,1, 116,1, 112,9, 110,4, 55,3, 21,5, 17,8

Пример 39

4-(4-бром-2-метилфениламино)-2,4'-дихлор-2'-метилбензофенон 

(Соединение 139)

Общая процедура 1

Исходное соединение II: 5-бром-2-йодтолуол

Исходное соединение III: 4-амино-2,4'-дихлор-2'-метилбензофенон

Растворитель: толуол

Основание:Cs2CO3

Очистка: хроматография с использованием в качестве элюента EtOAc/пентана, 1:3

13С ЯМР (CDCl3): 195,3, 148,6, 140,0, 137,6, 137,3, 136,7, 135,1, 134,5, 134,1, 133,4, 131,3, 131,0, 130,1, 128,6, 125,6, 125,1, 118,1, 116,0, 112,6, 20,3, 17,8

Пример 40

4-(4-бром-2-метилфениламино)-2-хлор-4'-фтор-2'-метилбензофенон 

(Соединение 140)

Общая процедура 1

Исходное соединение II: 5-бром-2-йодтолуол

Исходное соединение III: 4-амино-2-хлор-4'-фтор-2'-метилбензофенон

Растворитель: толуол

Основание: Cs2СО3

Очистка: хроматография с использованием в качестве элюента EtOAc/пентана, 1:6

13С ЯМР (CDCl3): 195,3, 164,0, 148,4, 141,7, 137,4, 135,2, 134,9, 134,4, 134,1, 133,2, 132,4, 130,1, 129,1, 125,0, 118,2, 118,0, 116,0, 112,7, 112,3, 20,7, 17,8

Пример 41

4-(4-бром-2-метилфениламино)-2-фтор-2'-метилбензофенон 

(Соединение 141)

Общая процедура 1

Исходное соединение II: 5-бром-2-йодтолуол

Исходное соединение III: 4-амино-2-фтор-2'-метилбензофенон

Растворитель: толуол 

Основание: Cs2СО3

Очистка: хроматография с использованием в качестве элюента EtOAc/пентана, 1:6

13С ЯМР (CDCl3): 194,2, 163,7, 151,0, 140,4, 137,1, 136,3, 134,9, 134,1, 133,9, 130,9, 130,1, 128,1, 125,7, 125,3, 118,5, 117,8, 110,2, 101,1, 19,9, 17,7

Пример 42

4-(4-бром-2-метилфениламино)-2-хлор-2', 5'-диметилбензофенон

(Соединение 142)

Общая процедура 1

Исходное соединение II: 5-бром-2-йодтолуол

Исходное соединение III: 4-амино-2-хлор-2',5'-диметилбензофенон 

Растворитель: толуол

Основание: Cs2СО 3

Очистка: хроматография с использованием в качестве элюента EtOAc/пентана, 1:8

13С ЯМР (CDCl3): 196,6, 148,2, 139,0, 137,5, 135,1, 134,9, 134,7, 134,2, 134,1, 133,5, 131,6, 131,2, 130,1, 129,2, 124,8, 117,8, 116,2, 112,6, 20,8, 19,9, 17,8

Пример 43

2-хлор-4-(4-циано-2-метилфениламино)-2'-метилбензофенон 

(Соединение 143)

Общая процедура 1

Исходное соединение II: 4-бром-3-метилбензонитрил

Исходное соединение III: 4-амино-2-хлор-2'-метилбензофенон

Растворитель: толуол

Основание: Cs2CO3

Очистка: хроматография с использованием в качестве элюента EtOAc/пентана, 1:3

13С ЯМР (CDCl3): 196,4, 145,0, 143,8, 138,5, 138,2, 134,8, 134,5, 132,8, 132,2, 131,6, 131,4, 131,4, 130,2, 128,1, 125,5, 119,5, 119,2, 117,4, 116,0, 105,1, 20,7, 17,7

Пример 44

4-(4-бром-2-метил-N-этилфениламино)-2-хлор-2'-метилбензофенон 

(Соединение 144)

К раствору 4-(4-бром-2-метилфениламино)-2-хлор-2'-метилбензофенона (соединение 136) (110 мг) в сухом тетрагидрофуране (2,0 мл) при перемешивании добавляют в виде одной порции гидрид натрия (19 мг). После выдерживания в течение 10 минут при комнатной температуре добавляют этилиодид (124 мг) и реакционную смесь перемешивают в течение 18 часов при кипячении с обратным холодильником, затем выливают в воду и экстрагируют EtOAc. Органические фазы отделяют, сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией при использовании в качестве элюента смеси EtOAc/пентан, 1:8, с получением указанного в заголовке соединения в виде масла.

13С ЯМР (CDCl3 ): 196,3, 150,8, 142,0, 139,7, 139,2, 137,4, 135,5, 134,7, 133,9, 131,1, 131,0, 130,4, 129,2, 126,0, 125,2, 121,2, 113,7, 109,9, 46,0, 20,2, 17,7, 12,4

Пример 45

2-хлор-4-(4-бром-2-метилфениламино)-4'-этокси-2'-метилбензофенон 

(Соединение 145)

Общая процедура 1

Исходное соединение II: 5-бром-2-йодтолуол

Исходное соединение III 5 бром-2 хлор-4'-этокси-2-метилбензофенон

Растворитель: толуол

Основание: Cs2СО3

Очистка: хроматография с использованием в качестве элюента EtOAc/пентана, 1:4

13С ЯМР (CDCl3): 195,5, 161,4, 147,5, 142,0, 137,9, 134,2, 134,0, 133,8, 133,7, 132,4, 130,7, 130,6, 130,0, 124,4, 117,6, 117,4, 116,1, 113,0, 110,8, 63,5, 21,5, 17,8, 14,7

Пример 46

2,3'-дихлор-4-(4-бром-2-метилфениламино)-2'-метилбензофенон 

(Соединение 146)

Общая процедура 1

Исходное соединение II: 5-бром-2-йодтолуол

Исходное соединение III: 4-амино-2,3'-дихлор-2'-метилбензофенон

Растворитель: толуол

Основание: Cs2СО3

Очистка: хроматография с использованием в качестве элюента ацетона/толуола, 1:99

13С ЯМР (CDCl3): 195,2, 149,1, 142,1, 137,1, 135,9, 135,8, 134,9, 134,7, 134,3, 134,1, 131,1, 130,1, 127,7, 126,8, 126,4, 125,5, 118,4, 116,1, 112,3, 17,8, 17,1

Пример 47

Таблетка, содержащая соединение 102

Соединение 102 (активное вещество) 50 мг 
Лактоза 125 мг 
Крахмал 12 мг 
Метилцеллюлоза 2 мг 
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза 10 мг 
Стеарат магния 1 мг 


Активное вещество, лактозу и крахмал перемешивают до гомогенного состояния в подходящем смесителе и увлажняют 5%-ным водным раствором метилцеллюлозы с вязкостью 15 сПз. Перемешивание продолжают до образования гранул. При необходимости влажный гранулят пропускают через подходящее сито и сушат до достижения содержания воды менее 1% в подходящей сушилке, например в псевдоожиженном слое или в сушильной печи. Высушенные гранулы пропускают через сито с размером пор 1 мм и перемешивают до гомогенного состояния с натрийкарбоксиметилцеллюлозой. Затем добавляют стеарат магния и еще в течение недолгого времени продолжают перемешивание. Таблетки весом 200 мг получают из гранулята с помощью таблетировочной машины.

Пример 48

Композиция для инъекции, содержащая соединение 102

Соединение 102 (активное вещество) 1% 
Хлорид натрия q.s. 
Этанол 10% 
Вода для инъекции до 100% 


Активное вещество растворяют в этаноле (10%) и затем, добавляя воду для инъекций, которую с помощью хлорида натрия делают изотоничной, доводят до 100%. Полученной смесью наполняют ампулы и стерилизуют их.

Пример 49

Композиция в виде крема, содержащая соединение 102

Соединение 102 (10 г) растворяют в октилдодецилмиристате (250 г) с образованием Части А. Метилпарабен (1 г) и пропилпарабен (0,2 г), растворяют в феноксиэтаноле (6 г) и смешивают с 0,025 М фосфатным буфером, рН 7,5 (632,8 г) с образованием Части В. Цетостеариловый спирт (50 г) и Arlacel 165® (50 г) расплавляют в сосуде при 70-80°С. Добавляют Часть А и нагревают до 60-70°С. Аналогично нагревают водную фазу до 60-70°С и медленно добавляют к расплавленной масляной фазе при высокой скорости перемешивания. Гомогенизированные компоненты охлаждают до комнатной температуры.




ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


1. Лекарственное средство для лечения или профилактики акне, отличающееся тем, что в качестве активного ингредиента оно содержит соединение формулы I



где R1 означает заместитель, выбираемый из группы, состоящей из галогена, амино, (С1-C3 ) алкила, (С1-C3) алкокси, (С1 -C3) алкоксикарбонила или нитро;

R2 означает один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбираемых из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, меркапто, трифторметила, амино, (С1-C3) алкила, (С2-С3) олефиновой группы, (С 1-C3) алкокси, (С1-C3) алкилтио, (C1-С6) алкиламино, (С1 -C3) алкоксикарбонила, циано, -CONH2, фенила и нитро;

R3 означает один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбираемых из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, меркапто, трифторметила, циано, карбокси, карбамоила, (С1-С10) алкила, (С2-С10) олефиновой группы, (С3 -С8) моноциклической углеводородной группы, (C 1-С10) алкокси, (С1-С10 ) алкилтио, (C1-С10) алкоксикарбонила и фенила;

R4 означает водород;

R5 означает один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбираемых из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, меркапто, трифторметила, амино, (С1-C3) алкила, (С2-С3) олефиновой группы, (С 1-C3) алкокси, (С1-C3) алкилтио, (C1-С6) алкиламино, (С1 -C3) алкоксикарбонила, циано, -CONH2, фенила и нитро;

Х означает кислород,

или его фармацевтически приемлемые соли,

при условии, что когда Х означает кислород, тогда R1, R2 и R5 вместе не содержат более 8 атомов фтора в качестве заместителей, и при условии, что формула I не охватывает следующие соединения:

2-хлор-4'-(2-хлорфениламино)бензофенон,

2-хлор-4'-(фениламино)бензофенон, 

2-метокси-4'-(2-метоксифениламино)бензофенон и

2-метил-4'-(4-метоксифениламино)бензофенон.

2. Соединение общей формулы VII



где R1 означает заместитель, выбираемый из группы, состоящей из галогена, амино, (С1-C3 ) алкила, (С1-C3) алкокси, (С1 -C3) алкоксикарбонила и нитро;

R2 означает заместитель, выбираемый из группы, состоящей из галогена, амино и метила;

R3 означает один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбираемых из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, меркапто, трифторметила, циано, карбокси, карбамоила, (C1-С10) алкила, (С2-С10) олефиновой группы, (С3 -C8) моноциклической углеводородной группы, (C 1-С10) алкокси, (С1-С10 ) алкилтио, (C1-С10) алкоксикарбонила и фенила;

R4 означает водород;

R5 означает один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбираемых из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, меркапто, трифторметила, амино, (С1-C3) алкила, (С2-С3) олефиновой группы, (С 1-C3) алкокси, (С1-C3) алкилтио, (C1-С6) алкиламино, (С1 -C3) алкоксикарбонила, циано, -CONH2, фенила и нитро;

Х означает кислород,

и его соли с фармацевтически приемлемыми кислотами, гидраты и сольваты.

3. Соединение по п.2, отличающееся тем, что R1 означает заместитель, выбираемый из группы, состоящей из фтора, хлора, амино, метила, метокси и нитро.

4. Соединение по любому из пп.2 и 3, отличающееся тем, что R2 означает заместитель, выбираемый из группы, состоящей из метила, хлора и амино.

5. Соединение по любому из пп.2-4, отличающееся тем, что R3 означает один или несколько, одинаковых или различных заместителей, выбираемых из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, брома, гидрокси, трифторметила, (C1-С6) алкила, (С2 -С6) алкенила, (C1-С6) алкокси, (C1-С6) алкоксикарбонила, циано, карбокси и -CONH2.

6. Соединение по любому из пп.2-5, отличающееся тем, что R5 означает один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбираемых из группы, состоящей из водорода, амино, метокси, фтора, хлора и метоксикарбонила.

7. Соединение по любому из пп.2-6, отличающееся тем, что R1 означает заместитель, выбираемый из группы, состоящей из хлора, метила и амино.

8. Соединение по любому из пп.2-7, отличающееся тем, что R3 означает один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбираемых из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, брома, гидрокси, метила, винила, метокси, циано, этоксикарбонила и карбокси.

9. Соединение по любому из пп.2-8, отличающееся тем, что R 5 означает один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбираемых из группы, состоящей из водорода, метокси, метила, этокси, метоксикарбонила, амино, фтора и хлора.

10. Соединение по любому из пп.2-9, отличающееся тем, что указанный галоген выбирают из группы, состоящей из фтора, хлора и брома. 

11. Соединение по п.2, отличающееся тем, что R2 означает атом галогена.

12. Соединение по любому из пп.2-11, отличающееся тем, что R2 означает атом хлора.

13. Соединение по п.2, выбираемое из группы, включающей

2-[[3-хлор-4-(2-метилбензоил)]фениламино]бензонитрил (соединение 101),

2-хлор-2'-метил-4-(2-метилфениламино)бензофенон (соединение 102),

2-хлор-2'-метил-4-(фениламино)бензофенон (соединение 103),

2-хлор-4-(2-метоксифениламино)-2'-метилбензофенон (соединение 104),

2-хлор-4-(2-фторфениламино)-2'-метилбензофенон (соединение 105),

2-хлор-4-(2-хлорфениламино)-2'-метилбензофенон (соединение 106),

4-(2-трет-бутилоксифениламино)-2-хлор-2'-метилбензофенон (соединение 107),

2-хлор-4-(2-гидроксифениламино)-2'-метилбензофенон (соединение 108),

2-хлор-4-(3-хлорфениламино)-2'-метилбензофенон (соединение 109),

2-хлор-4-(2-[1,1,1-трифторметил] фениламино)-2'-метилбензофенон (соединение 110),

4-(4-бром-2,5-дифторфениламино)-2-хлор-2'-метилбензофенон (соединение 111),

2-хлор-4-(2-этилфениламино)-2'-метилбензофенон (соединение 112),

2-хлор-4-(3-[1,1,1-трифторметил]фениламино)-2'-метилбензофенон (соединение 113),

2-хлор-2'-метил-4-(2-фенилфениламино)бензофенон (соединение 114),

2-хлор-2'-метил-4-(3-фенилфениламино)бензофенон (соединение 115),

2-хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)-2'-метилбензофенон (соединение 116),

2-хлор-2'-метил-4-(3-метилфениламино)бензофенон (соединение 117),

2-хлор-4-(3-метоксифениламино)-2'-метилбензофенон (соединение 118),

2-хлор-4-(4-хлорфениламино)-2'-метилбензофенон (соединение 119),

2-хлор-2'-метил-4-(4-фенилфениламино)бензофенон (соединение 120),

4-(4-бромфениламино)-2-хлор-2'-метилбензофенон (соединение 121),

4-(4-бром-3-фторфениламино)-2-хлор-2'-метилбензофенон 

(соединение 122),

4-(2-бромфениламино)-2-хлор-2'-метилбензофенон (соединение 123),

2-хлор-4-(4-хлор-2-метилфениламино)-2'-метилбензофенон (соединение 124),

2-хлор-4-(4-хлор-3-фторфениламино)-2'-метилбензофенон (соединение 125),

2-хлор-4-(3-фторфениламино)-2'-метилбензофенон (соединение 126),

2-хлор-4-(3,5-дифторфениламино)-2'-метилбензофенон (соединение 127),

4-(3-бромфениламино)-2-хлор-2'-метилбензофенон (соединение 128),

2-хлор-4-(3,4-дифторфениламино)-2'-метилбензофенон (соединение 129),

2-хлор-4-(5-фтор-2-метилфениламино-2'-метилбензофенон (соединение 130),

2-хлор-4-(3 -фтор-2-метилфениламино)-2'-метилбензофенон (соединение 131),

Этил 2-[[3-хлор-4-(2-метилбензоил)]фениламино]бензоат (соединение 132),

2-хлор-3'-фтор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)-2'-метилбензофенон (соединение 133),

2-[[3-хлор-4-(2-метилбензоил)] фениламино] бензойная кислота (соединение 134),

4-(4-бром-2-метилфениламино)-2-хлор-2'-метилбензофенон (соединение 136),

4-(4-бром-2-хлорфениламино)-2-хлор-2'-метилбензофенон (соединение 137),

4-(4-бром-2-метилфениламино)-2-хлор-4'-метокси-2'-метилбензофенон (соединение 138),

4-(4-бром-2-метилфениламино)-2,4'-дихлор-2'-метилбензофенон (соединение 139),

4-(4-бром-2-метилфениламино)-2-хлор-4'-фтор-2-метилбензофенон (соединение 140),

4-(4-бром-2-метилфениламино)-2-фтор-2'-метилбензофенон (соединение 141),

4-(4-бром-2-метилфениламино)-2-хлор-2',5'-диметилбензофенон (соединение 142),

2-хлор-4-(4-циано-2-метилфениламино)-2'-метилбензофенон (соединение 143),

2-хлор-4-(4-бром-2-метилфениламино)-4'-этокси-2'-метилбензофенон (соединение 145),

2,3'-дихлор-4-(4-бром-2-метилфениламино)-2'-метилбензофенон (соединение 146),

и его соли с фармацевтически приемлемыми кислотами, гидраты и сольваты.

14. Соединение формулы VII по любому из пп.2-13 в виде его соли, которая образована с фармацевтически приемлемой кислотой, выбираемой из группы, состоящей из хлористоводородной, бромистоводородной и йодистоводородной кислот, фосфорной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, метансульфоновой кислоты, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, янтарной кислоты, бензойной кислоты и малеиновой кислоты.

15. Фармацевтическая композиция, способная ингибировать секрецию интерлейкина 1 (ИЛ-1), или фактора некроза опухоли (TNF-), или полиморфноядерного (ПМЯ-) супероксида содержащая в качестве активного ингредиента соединение формулы I



где R1 означает заместитель, выбираемый из группы, состоящей из галогена, амино, (С1-C3 ) алкила, (С1-C3) алкокси, (С1 -C3) алкоксикарбонила или нитро;

R2 означает один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбираемых из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, меркапто, трифторметила, амино, (С1-C3) алкила, (С2-С3) олефиновой группы, (С 1-C3) алкокси, (С1-C3) алкилтио, (C1-С6) алкиламино, (С1 -С3) алкоксикарбонила, циано, -CONH2, фенила и нитро;

R3 означает один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбираемых из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, меркапто, трифторметила, циано, карбокси, карбамоила, (С1-С10) алкила, (С2-С10) олефиновой группы, (С3 -C8) моноциклической углеводородной группы, (C 1-С10) алкокси, (C1-С10 ) алкилтио, (С1-С10) алкоксикарбонила и фенила;

R4 означает водород;

R5 означает один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбираемых из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, меркапто, трифторметила, амино, (С1-C3) алкила, (С2-С3) олефиновой группы, (С 1-C3) алкокси, (С1-C3) алкилтио, (C1-С6) алкиламино, (С1 -C3) алкоксикарбонила, циано, -CONH2, фенила и нитро;

Х означает кислород,

или его фармацевтически приемлемые соли,

при условии, что когда Х означает кислород, тогда R1, R2 и R3 вместе не содержат более 8 атомов фтора в качестве заместителей, и при условии, что формула I не охватывает следующие соединения:

2-хлор-4'-(2-хлорфениламино)бензофенон,

2-хлор-4'-(фениламино)бензофенон, 

2-метокси-4'-(2-метоксифениламино)бензофенон и

2-метил-4'-(4-метоксифениламино)бензофенон,

вместе с фармацевтически приемлемым носителем.

16. Фармацевтическая композиция по п.15, отличающаяся тем, что активный ингредиент представляет собой соединение по любому из пп.2-14.

17. Фармацевтическая композиция по п.15 или 16, отличающаяся тем, что активный ингредиент составляет от 0,1 до 100 мас.% от всей композиции.

18. Фармацевтическая композиция по любому из пп.15-17 в стандартной дозированной форме, содержащая от 0,07 мг до 1 г активного ингредиента.