ТВЕРДАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА НА ОСНОВЕ СУЛЬФАМЕТОКСАЗОЛА И ТРИМЕТОПРИМА

ТВЕРДАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА НА ОСНОВЕ СУЛЬФАМЕТОКСАЗОЛА И ТРИМЕТОПРИМА


RU (11) 2141823 (13) C1

(51) 6 A61K9/20, A61K31/635, A61K31/505 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 18.07.2007 - прекратил действие 

--------------------------------------------------------------------------------

(14) Дата публикации: 1999.11.27 
(21) Регистрационный номер заявки: 97105420/14 
(22) Дата подачи заявки: 1997.04.03 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 1997.04.03 
(45) Опубликовано: 1999.11.27 
(56) Аналоги изобретения: 1. JR 2321893 A1, 25.03.77. 2. SU 1072308 A1, 15.12.89. 3. GB 2067900 A, 05.08.81. 4. US 4711777 A, 08.12.87. 5. Машковский М.Д., Лекарственные средства М.: Медицина, 1993, ч.2, с.335. 
(71) Имя заявителя: Открытое акционерное общество "АЙ СИ ЭН Лексредства" (RU) 
(72) Имя изобретателя: Прохода Е.Ф.(RU); Булатов А.Е.(RU); Штейнгарт Марк Вольфович (UA); Скакун Нона Николаевна (UA); Гончаров Николай Иванович (UA); Георгиевский Виктор Петрович (UA); Васильченко Валерий Николаевич (UA) 
(73) Имя патентообладателя: Открытое акционерное общество "АЙ СИ ЭН Лексредства" (RU) 
(98) Адрес для переписки: 117279, Москва, ул.Миклухо-Маклая, 55а, Центр патентных услуг "ПАТИС", Харченко Е.А. 

(54) ТВЕРДАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА НА ОСНОВЕ СУЛЬФАМЕТОКСАЗОЛА И ТРИМЕТОПРИМА 

Изобретение относится к медицине. Твердая лекарственная форма на основе сульфаметоксазола и триметоприма, содержащая 18,82-19,93 мас.% вспомогательных фармацевтически приемлемых веществ. Твердая лекарственная форма представляет собой гранулы, покрытые опудривающим слоем из смеси крахмала и стеарата кальция или магния. При этом гранулы содержат смесь названных действующих веществ, крахмала и поливинилпирролидона, матрицы на основе гидролизата крахмала. Предложенная форма имеет более высокую прочность, лучшую распадаемость после приема внутрь. 3 з.п.ф-лы, 2 табл. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Заявляемое изобретение относится к фармацевтической промышленности, а точнее касается твердой лекарственной формы на основе сульфаметоксазола и триметоприма.

Изобретение найдет применение при лечении путем приема лекарственной формы внутри инфекций дыхательных путей, мочевых путей, желудочно-кишечного тракта, хирургической инфекции и других инфекционных заболеваний.

В основном твердые лекарственные формы для перорального введения состоят из действующего вещества и вспомогательных фармацевтически приемлемых веществ, которые в значительной степени определяют скорость высвобождения действующего вещества, скорость и полноту его всасывания, а также стабильность и прочность лекарственной формы.

Так известна твердая лекарственная форма для перорального введения, содержащая микрочастицы (0,3-0,8 мм) действующего вещества какого-либо действия (например, фторид натрия, придинол, метил-ксантины, кодеин, носкапин, диазепам, эритромицин) и вспомогательные фармацевтически приемлемые вещества, обеспечивающие распад таблетки и высокую вязкость этой лекарственной формы при контакте с водой (EP, 0273005, МКИ A 61 K 9/20, опубл. 1988). В качестве вспомогательных фармацевтически приемлемых веществ эта лекарственная форма содержит микрокристаллическую целлюлозу, аэросил, тальк, стеарат магния, подсластитель, ароматизатор, камедь, лактозу в общем количестве, составляющем 64,9% от массы таблетки. Таблетка такого состава быстро распадается в воде, образуя гомогенную суспензию с высокой вязкостью, легко проглатывается, однако наряду с действующим веществом в организм вводится очень большое количество вспомогательных веществ, являющихся по существу балластом, засоряющим пищеварительную систему.

Известна также твердая лекарственная форма для перорального введения, состоящая из смеси эффективного количества действующего вещества в форме гранул, покрытых оболочкой из гомогенной смеси не растворимого, но диспергируемого в воде поли-(метил-этилакрилата) и не растворимой, но диспергируемой в воде этилцеллюлозы, талька, коллоидной двуокиси кремния и поливинилпирролидона (FR, A1, 2561524, МКИ A 61 K 47/00, 1985). Подбор вспомогательных веществ обеспечил устойчивость этой лекарственной формы при хранении на фоне быстрого выделения действующего вещества при применении этой формы.

Известна так же твердая лекарственная форма на основе сульфаметаксазола и триметоприма для перорального введения, состоящая из опудренных смесью стеарата кальция (магния) и талька и спрессованных между собой гранул, содержащих названное действующее вещество (смесь сульфаметоксазола и триметоприма, взятых в соотношении 5: 1) в смеси со вспомогательными веществами (маннитолом, лактозой, микрокристаллической целлюлозой, тальком) и матрицу из водного или спиртового раствора тилозы, с которой действующее вещество находится в тесном контакте. Общее количество вспомогательных веществ в этой лекарственной форме составляет не менее 40% от ее общей массы (FR, A1, 2321893, МКИ A 61 K 31/635, 1976).

Указанная лекарственная форма является активным антибактериальным препаратом, эффективным в отношении стрептококков, стифилококков, пневмококков, палочки дизентерии брюшного тифа, кишечной палочки, протея. Лекарственные формы аналогичного состава выпускаются в Польше под торговым названием "Бисептол-480", в Швейцарии фирмой Hofmann la Roche под торговым названием "Бактрим". Однако названные лекарственные формы, ровно как и другие вышеназванные, содержат значительное количество (более 40%) вспомогательных компонентов, часть из которых не разрешена к использованию Государственной Фармакопеей, а другая часть которых, а именно, стеарат кальция/магния, тальк, превышает по содержащемуся количеству ограничения, установленные Государственной Фармакопеей СССР XI издания. Кроме того, присутствие этих веществ в значительном количестве приводит к перепрессовке в процессе изготовления готовой формы, в результате чего замедляется рассасывание таблеток или их распадаемость при приеме внутрь. Простое исключение названных веществ из разработанного состава приводит к ухудшению прочности таблеток в процессе хранения, их внешнего вида и снижению распадаемости таблеток после их приема.

В основу заявляемого изобретения положена задача путем сочетания вспомогательных веществ, качественно и количественно соответствующих разрешению Государственной Фармакопеи СССР XI издания создать твердую лекарственную форму на основе сульфаметоксазола и триметоприма, обладающую высокой прочностью, хорошей распадаемостью после приема и хорошим внешним видом.

Эта цель достигается тем, что твердая лекарственная форма на основе сульфаметоксазола и триметоприма, выполненная в виде покрытых опудривающим слоем и спрессованных между собой гранул, включающих: а) смесь названных действующих веществ, взятых в эффективных количествах, со вспомогательными веществами и б) матрицу, образованную на основе вспомогательного вещества, с которой названные действующие вещества находятся в тесном контакте, согласно заявляемому изобретению содержит от примерно 18,82 до примерно 19,93 мас.% вспомогательных фармацевтически приемлемых веществ, в качестве которых использованы крахмал, поливинилпирролидон, стеарат кальция или магния, при этом указанные гранулы содержат названные действующие вещества в смеси с крахмалом и поливинилпирролидоном и содержат названные матрицы, выполненные из гидролизата крахмала, и имеют опудривающий слой, выполненный из смеси крахмала и стеарата кальция или магния. Благодаря заявляемому изобретению полученная лекарственная форма механически не разрушается при нагрузке, достигающей 6 кг (известная лекарственная форма механически разрушается при нагрузке, достигающей 4 кг), при этом заявляемая лекарственная форма распадается в течение 12 минут.

Согласно заявляемому изобретению, целесообразно, чтобы лекарственная форма содержала:

крахмал в количестве от примерно 22,0 до примерно 23,3% от массы действующих веществ,

поливинилпирролидон в количестве от примерно 0,4 до примерно 0,6% от массы действующих веществ,

стеарат кальция или магния в количестве от примерно 0,8 до примерно 1,0% от массы действующих веществ.

Согласно изобретению, целесообразно, чтобы гранулы заявляемой лекарственной формы имели размер от примерно 1 мм до примерно 2 мм.

Согласно изобретению, целесообразно, чтобы опудривающий слой содержал крахмал в количестве 6,60-11,65% от массы действующих веществ, и стеарат кальция или магния в количестве 0,80-1,00% от массы действующих веществ.

Дальнейшие цели и преимущества станут ясны из последующего подробного описания заявляемой твердой лекарственной формы на основе сульфаметоксазола и триметоприма, экспериментальных или клинических испытаний этой лекарственной формы. Заявляемая лекарственная форма является комбинированным антибактериальным препаратом, содержащим два действующих вещества: сульфаниламидный препарат - сульфаметоксазол и производное диаминопиримидина - триметоприм, взятые в соотношении 5:1, соответственно. В дальнейшем эти два соединения будем называть термином в единственном числе - "действующее вещество".

В соответствии с заявляемым изобретением, в качестве вспомогательных фармацевтически приемлемых веществ предлагаемая лекарственная форма содержит крахмал кукурузный, картофельный или рисовый, поливинилпирролидон, стеарат кальция или магния. Общее содержание вспомогательных веществ в заявляемой композиции составляет от 18,82 мас.% до 19,93 мас.%, при этом крахмал содержится в количестве от 17,85 мас.% до 18,65 мас.% (что составляет 22,0-23,0% от массы действующих веществ), поливинилпирролидон в количестве от 0,32 мас. % до 0,48 мас. % (что составляет 0,4-0,6% от массы действующих веществ), стеарат кальция или магния в количестве от 0,65 мас.% до 0,80 мас. % (что составляет 0,8-1,0% от массы действующих веществ).

Заявляемая твердая лекарственная форма структурно представляет собой спрессованные между собой гранулы, в основном размером от 1 до 2 мм, содержащие смесь названного действующего вещества и разрыхлитель - крахмал и поливинилпирролидон, и матрицу из гидролизата крахмала, с которой названное действующее вещество находится в тесном контакте. Гранулы опудрены веществом, способствующим скольжению - смесью крахмала, взятого в количестве 5,35-9,32% от общей массы лекарственной формы (что составляет 6,6-11,65% от массы действующих веществ), и стеарата кальция или магния, взятого в количестве 0,65-0,80% от общей массы лекарственной формы (что составляет 0,8-1,0% от массы действующих веществ).

Целесообразно, чтобы заявляемое содержание крахмала в предлагаемой лекарственной форме было распределено в ее структуре следующим образом (из расчета на массу действующего вещества): 10,0-16,5% крахмала смешено с действующими веществами; 1,1-2,0% крахмала содержится в виде матрицы из гидролизата крахмала; 5,7-10,0% крахмала присутствует в опудривающем слое.

Указанные гранулы спрессованы между собой с образованием таблетки. При этом содержание сульфаметоксазола составляет 400 мг, содержание триметоприма составляет 80 мг. Заявляемая лекарственная форма, рассчитанная на детей до 12-летнего возраста, содержит 200 мг сульфаметоксазола и 40 мг триметоприма.

Получение заявляемой лекарственной формы может быть осуществлено, в основном, в соответствии с известными приемами, а именно, путем смешивания сухого действующего вещества со вспомогательными веществами, наполнителями; перемешивания порошков с гранулирующими жидкостями; собственно гранулирования (протирания влажных масс); сушки; опудривания образованных гранул; спрессования гранул с образованием лекарственной формы заданной конфигурации и размера.

Присутствие в гранулах заявляемой лекарственной формы крахмала в его нативной форме и в виде гидролизата в значительной степени определяет скорость высвобождения, скорость и полноту всасывания действующего вещества, а также его стабильность. Кроме того, крахмал обеспечивает условия для проникновения жидкости (воды и/или пищеварительных соков) в лекарственную форму.

Наличие в гранулах заявляемой лекарственной формы поливинилпирролидона обеспечивает ее прочность и увеличивает скорость высвобождения действующего вещества.

Сочетание названных веществ позволяет придать лекарственной форме, содержащей действующее вещество - сульфаметоксазол и триметоприм, высокую механическую прочность, хорошую распадаемость и фармацевтически безупречный внешний вид - поверхность таблетки ровная, гладкая, без видимых изъянов.

Присутствие в заявляемой лекарственной форме стеарата кальция или магния обеспечивает эффект скольжения, необходимый на стадии прессования, так как именно достижение эффекта скольжения обуславливает однородность механических и физических свойств в объеме лекарственной формы. Однако, поскольку стеарат затрудняет проникновения пищеварительных жидкостей в пористую структуру лекарственной формы и ухудшает ее распадаемость, гранулы заявляемой лекарственной формы опудрены смесью стеарата кальция или магния и крахмала, взятого в количестве 30-50% от общей массы содержащегося крахмала.

Заявляемая лекарственная форма быстро распадается (в течение 12-14 минут) после приема внутрь на индивидуальные гранулы, которые правильно всасываются стенками желудка. Таким образом исключается переконцентрация действующего вещества на каком-либо участке желудочно-кишечного тракта и обеспечивается равномерное всасывание действующего вещества на обширной поверхности желудочно-кишечного тракта. Лекарственная форма, согласно изобретению, имеет высокую стабильность и механическую прочность при хранении (механически не разрушается при нагрузке в 6 кг). Кроме того, благодаря незначительному содержанию вспомогательных фармацевтически приемлемых веществ - менее 20% от общей массы лекарственной формы, в организм при приеме заявляемой лекарственной формы вводится минимальное количество балластных веществ и, значит не происходит засорения желудочно-кишечных путей.

Заявляемая лекарственная форма обладает активностью в отношении как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий, а также ряда простейших. Ее возможно применять при инфекциях мочеполовой системы, кишечника, дыхательных путей, инфекциях кожи к подкожной ткани, посттравматических, постоперационных инфекциях, эндокардите, сепсисе, при пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, у больных СПИДом.

Активность заявляемой лекарственной формы определялась при экспериментальной инфекции мышей, вызванной Klebsiella pneumoniae.

В опытах использовали мышей линии CBA массой 16-18 г. Животных заражали внутрибрюшинно суточной культурой K.pneumoniae, штамм 110. В качестве заражающей дозы была выбрана 2 106 микробных клеток, вызывающая гибель 80-100% контрольных животных. Взвесь бактерий вводили в изотоническом растворе натрия хлорида в смеси с 0,4% агар-агаром в объеме 1 мл.

Лечение заявляемой лекарственной формой начинали непосредственно после заражения, препарат вводили внутрь в дозе 96 мг/кг два раза в сутки в течение 5 дней. Активность препарата оценивали на основании выживаемости и продолжительности жизни животных в течение 15 дней и по высеваемости K.pneumoniae из крови, печени и мезентериальных лимфатических узлов через 24 часа после окончания лечения и суммарно на 15-е сутки опыта. Из органов брюшной полости готовили срезы и окрашивали гематоксилином и эозином.

Мыши, инфицированные K.pneumoiae, были разделены на 3 группы по 30 штук в каждой: 20 мышей - для учета выживаемости, 10 - на высеваемость. Животные 1-й группы не подвергались лечению (служили контролем), 2-й группы - получали внутрь Бисептол, POLFA, Польша, 3-й группы - заявляемую лекарственную форму.

Контрольные (нелеченные) мыши погибали в 100% случаев к 11 суткам со средней продолжительностью жизни (M), равной 4,05 суткам. При вскрытии в их брюшной полости и в органах, а также в крови выявилась K.pneumoniae в количестве 5-9 108 КОЕ/мл, по своим биохимическим свойствам идентичная взятой в опытах.

Средняя продолжительность жизни инфицированных мышей, получавших таблетки Бисептола, POLFA, и заявляемую лекарственную форму составляла 13,15 и 13,6 суток, а выживаемость 85% и 90% соответственно (см. таблицу 1), при этом суммарная высеваемость из крови и органов леченных животных на 6-е сутки составляла 6,67% и 3,3%, а на 15-е сутки - 20% и 16,67% (см. таблицу 2).

При проведении гистологических исследований брыжейки, лимфоузлов, селезенки, почек, печени, сердца обнаружились типичные признаки разлитого перитонита. Микроскопически в серозных оболочках брюшины отмечались резко выраженный отек, расширение и переполнение кровью сосудов, местами с диапедезными кровоизлияниями. Выражена лимфолейкоцитарная инфильтрация всей толщи серозной оболочки. В инфильтрате преобладали нейтрофильные лейкоциты, относительно часто встречались лимфоциты, реже плазмобласты и плазмоциты. Последние иногда образовывали очаговые скопления в средних отделах серозного листка. На поверхности брюшины отмечались очаговые отложения фибриноида, а в толще ее - очаги фибриноидного некроза.

В стенке тонкого кишечника (подвздошная кишка) отмечались отек слизистой оболочки, инфильтрация ее, а также подслизистого слоя лейкоцитами с примесью лимфоцитов и плазматических клеток.

В лимфоидных фолликулах подслизистого слоя очагово отмечались явление "дырчатого" просветления и усиление плазматизации.

В случае лечения Бисептолом, POLFA, и заявляемой лекарственной формой гистологически в этих органах отмечались лишь незначительные явления воспаления.

Таким образом, заявляемая лекарственная форма оказалась эффективной в терапевтической дозе 36 мг/кг веса два раза в сутки для лечения экспериментальной инфекции у мышей, вызванной K.pneumoniae. Ее эффективность не уступала Бисептолу, POLFA.

Второй моделью для изучения терапевтической эффективности заявляемой лекарственной формы был выбран экспериментальный простатит. Крысы весом 250-300 г были разделены на две группы по 10 штук в каждой. Простатит вызывали с помощью штамма E.coli АТСС 25922, предварительно адаптированного к организму крыс.

E.coli выращивали на мартеновском бульоне в течение 12 часов. Клетки собирали центрифугированием при 3000 об/мин в течение 15 минут, 3 раза отмывали мартеновским бульоном и доводили до концентрации 108 КОЕ/мл. Крыс анестезировали тиопенталом натрия, область пениса обрабатывали 70% спиртом, после чего животных катетеризовали стерильным катетером и в проток вентральной предстательной железы вводили по 0,2 мл суспензии бактерий E.coli.

Животные 1-й группы служили контролем, получали перорально по 2 мл изотонического раствора. Животные 2-й группы перорально через зонд 1 раз в сутки получали заявляемую лекарственную форму из расчета 96 мг/кг веса в течение 7 суток, начиная через 2 часа после заражения. На 10 сутки животных забивали декапитацией, извлекали предстательную железу, в которой определяли количество бактерий на 1 г ткани (гомогенизируя часть предстательной железы и высевая гомогенат на пластинчатый агар). Готовили срезы, окрашивали гематоксилином и эозином.

При вскрытии у 8 из 10 крыс первой группы развивался простатит с уретритом и даже парауретритом. При гистологических исследованиях у этих животных на срезах ацинусы облитерировали, гликокаликс высоко гидратизирован, отмечалась пролиферация фибробластов и гистеоцитов на ацинарной базисной мембране, инфильтрация лимфоцитов в ацинусы. У таких животных из предстательной железы высевалась E.coli в концентрации 100-350 КОЕ/г ткани. У 2-х крыс наступило спонтанное освобождение от бактерий и признаки простатита отсутствовали. Такой показатель спонтанного освобождения животных от бактерий является характерным для данного способа получения простатита.

В группе, получавшей заявляемую лекарственную форму, у всех крыс ни гистологически, ни бактериологически простатит диагностирован не был. Таким образом, заявляемая лекарственная форма проявляет выраженный терапевтический эффект при лечении экспериментального простатита у крыс в случае орального назначения.

В острых опытах на крысах обоего пола при введении внутрь заявляемой лекарственной формы в дозе 10,0 г/кг по действующему веществу и мышах обоего пола при введении внутрь заявляемой лекарственной формы в дозе 5 г/кг веса по действующему веществу гибели животных не наблюдалось и заявляемую лекарственную форму можно отнести к практически нетоксичным препаратам.

Таким образом, полученные результаты исследований заявляемой лекарственной формы и Бисептола 480, POLFA, Польша, свидетельствуют о том, что заявляемая лекарственная форма по своей противомикробной активности в отношении эталонных и клинических штаммов в опытах in virto, терапевтической эффективности при применении внутрь на моделях инфекции у мышей, вызванной K. pneumoniae, и эшерихиозном простатите у крыс, по основным фармакокинетическим параметрам и биодоступности не уступают таблеткам Бисептола 480, POLFA, Польша, и при сравнении с литературными данными сопоставимы по этим показателям с аналогичными препаратами других фирм. Заявляемая лекарственная форма в острых опытах не проявила токсичности в дозе 10 г/кг веса.

Кроме того, были проведены клинические испытания заявляемой лекарственной формы.

Изучались фармакинетические параметры заявляемой лекарственной формы.

В работу включены 12 здоровых добровольцев, разбитых на 2 группы (группа А и группа Б). Группы были рандомизированы по полу, возрасту, массе тела. Все испытуемые до включения в исследование были подвергнуты общему медицинскому осмотру и исследованиям. Испытуемые ранее (в течение 2-х недель) не получали аналогичные препараты и не принимали других лекарств во время исследования. Каждый доброволец утром натощак принимал 1 таблетку препарата, которую запивал 100 мл кипяченой воды комнатной температуры. Группа А получала по 1-й таблетке заявляемой лекарственной формы, а группа Б - по 1-й таблетке препарата Bactrim (фирма Hofmannla Roche, Швейцария). Через 7 дней (период отмывки) группа А получала 1 таблетку Bactrim, а группа Б - 1 таблетку заявляемой лекарственной формы. Таким образом был применен двойной перекрестный метод исследования.

Критерии включения: В исследование включались здоровые добровольцы, возраст 20-50 лет, масса тела 45-85 кг, отсутствие хронических заболеваний и аллергии к препарату.

Критерии исключения: В исследование не включались беременные женщины, лица с аллергическими заболеваниями, нарушениями функций почек и печени, желудочно-кишечного тракта, тучные и истощенные люди. Пробы крови в количестве 4-5 мл получали из локтевой вены методом венопункции или из установленного в локтевой вене катетера. Пробы отбирали в стерильные, герметично закрывающиеся одноразовые пластиковые пробирки. Из крови готовили сыворотку обычным способом (инкубация при комнатной температуре 30-45 мин, центрифугирование при 3500 об/мин, 10 мин) и замораживали полученную сыворотку при -18oC. Анализ сыворотки на содержание в ней триметоприма и сульфаметоксазола проводили не позже, чем через 3 суток. Пробы крови отбирали до и через 1,0; 2,0; 3,0; 5,0; 70 и 24 часа после приема препарата.

К 0,5 мл сыворотки крови, полученной обычным способом, приливали 0,05 мл 0,1 н HCL и 3 мл хлороформа. Смесь энергично встряхивали на вибромиксере "Vortex" в течение 2-х минут, затем центрифугировали при 5500 об/мин 15 минут. Нижний органический слой количественно (2,4 мл) переносили в другую пробирку и упаривали досуха в токе азота при 40oC. Сухой остаток растворяли в 100 мкл подвижной фазе и 50 мкл полученного раствора вводили в хроматографическую колонку.

Разделение проводили на колонке "Силасорб SPH-ODS" зернением 6 мк, (2 мм внутреннего диаметра и 250 мм длины) фирма-изготовитель ЭЛСИКО (Москва, Россия). В качестве элемента использовали смесь ацетонитрил: 0,015М раствор однозамещенного фосфата аммония в соотношении 15:85, pH доводили до 5,6 с помощью 84,9% о-фосфорной кислоты. Скорость элюирования составляла 0,3 мл/мин. Время удерживания пика триметоприма в этих условиях составляло примерно 3,5 мин, а сульфаметоксазола - 7,5 мин.

В качестве детектора был использован переменноволновой спектрофотометр Алтекс-Хитачи 155-40 (США) на оптимальной длине волны, определенной с помощью спектрофотометра Шимадзу УВ-160 271 нм.

Концентрации препаратов рассчитывали по методу абсолютной калибровки. Калибровку проводили следующим образом: к 0,5 мл интактной сыворотки добавляли известное количество триметоприма и сульфаметоксазола. Для триметоприма получали концентрации 50, 100, 250, 500 и 1000 нг/мл, а для сульфаметоксазола 0,05; 0,1; 1,0; 5,0; 10,0; 20,0 и 40,0 мкг/мл. Далее обрабатывали и анализировали образцы описанным выше способом. Калибровочные графики в изученном интервале представляли собой прямые линии (rT = 0,9998, rS = 0,996), порог чувствительности метода для треметоприма не ниже 20 нг/кл, для сульфаметоксазола - 50 нг/мл.

Результаты фармакокинетического исследования показали, что препарат из исследуемых форм быстро всасывается в организме. В обоих случаях к трем часам после введения содержание его в крови достигает максимального значения затем концентрация сульфаметоксазола в крови монотонно убывает и составляет через сутки после приема заявляемой формы и Bactrim 1,90,2 и 2,20,1 мкг/мл, соответственно.

Содержание триметоприма в крови после приема заявляемой лекарственной формы и Bactrim также практически не отличается. Препарат также быстро всасывается и, также, к трем часам после приема препарата достигается его максимальное содержание в крови. Затек концентрация его в крови падает и составляет через сутки после приема исследуемых лекарственный форм 14623 и 1727 нг/мл, соответственно. Наблюдаемые различия в концентрациях триметоприма и сульфаметоксазола в крови добровольцев после приема препаратов являются достоверными.

Кинетика триметоприма и сульфаметоксазола после приема исследуемых лекарственных форм удовлетворительно описывается однокамерными моделями с внемодельным всасыванием, и также одночатевыми моделями.

Практически все параметры, характеризующие кинетику циркуляции триметоприма и сульфаметоксазола в организме, их распределение и элиминацию, при приеме изучаемых лекарственных форм достоверно не отличаются (ke1, t1/2, MRT). Основные параметры, характеризующие биодоступность сравниваемых лекарственных форм, отличаются также незначительно, причем эти различия связаны с относительно несколько более высокими концентрациями триметоприма в случае применения заявляемой лекарственной формы. Так, для триметоприма - величина максимальной концентрации (Cmax) при приеме заявляемой лекарственной формы и Bactrim - 73438 и 70414 нг/мл, соответственно, при времени ее достижения в обоих случаях - 3 часа. Однако эти значения достоверно не отличаются. Относительная биодоступность триметоприма при приеме заявляемой лекарственной формы и Bactrim составляет 91,8%.

Для сульфаметоксазола - величина максимальной концентрации (Cmax) при приеме заявляемой лекарственной формы и Bactrim составляет 11,51,1 и 12,80,6 мкг/мл сыворотки крови, соответственно при времени ее достижения в обоих случаях 3 часа.

Относительная биодоступность сульфамтоксазола при приеме заявляемой лекарственной формы составляет 85,4%.

Полученные результаты позволяют сделать вывод о хорошем совпадении основных фармакокинетических параметров исследуемых лекарственных форм.

Пример 1

Лекарственная таблетка из спрессованных между собой гранул размером 1-2 мм. Каждая гранула содержит смесь сульфаметоксазола и триметоприма (общее количество в таблетке 400 мг и 80 мг, соответственно), крахмала рисового (общее количество в таблетке 46,32 мг) и поливинилпирролидона (общее количество в таблетке 2,88 мг), а также каждая гранула содержит матрицы из гидролизата крахмала (9,6 мг рисового крахмала), с которыми действующие вещества находятся в тесном контакте. Каждая гранула на своей поверхности имеет опудривающий слой из крахмала рисового (55,92 мг на таблетку) и стеарата кальция (4,8 мг на таблетку).

Лекарственная таблетка имеет гладкую, без изъянов поверхность, не крошится. При нагрузке в 6 кг разрушения таблетки не наблюдают.

В водной среде таблетка распадается в течение 13 минут.

Пример 2

Лекарственная таблетка из спрессованных между собой гранул размером 1-2 мм. Каждая гранула содержит смесь сульфаметоксазола и триметоприма (общее количество в таблетке 200 мг и 40 мг, соответственно), крахмала маисового (общее количество в таблетке 36,48 мг) и поливинилпирролидона (общее количество в таблетке 0,96 мг), а также каждая гранула содержит матрицы из гидролизата крахмала (2,64 мг маисового крахмала), с которыми действующие вещества находятся в тесном контакте. Каждая гранула на своей поверхности имеет опудривающий слой из маисового крахмала (13,68 мг на таблетку), смешанного со стеаратом магния (1,92 мг на таблетку).

Лекарственная форма имеет гладкую, без изъянов поверхность, не крошится. При нагрузке в 6 кг разрушения таблетки не наблюдают. В водной среде таблетка распадается в течение 11 минут.

Пример 3

Лекарственная таблетка из спрессованных между собой гранул размером 1-2 мм. Каждая гранула содержит смесь судльфаметоксазола и триметоприма (общее количество в таблетке 400 мг к 80 мг, соответственно), крахмала картофельного (общее количество в таблетке 60,0 мг) и поливинилпирролидона (общее количество в таблетке 2,4 мг), а также каждая гранула содержит матрицы из гидролизата крахмала (7,2 мг картофельного крахмала), с которыми действующие вещества находятся в тесном контакте. Каждая гранула имеет поверхностный опудривающий слой из крахмала картофельного (43,2 мг на таблетку) и стеарата кальция (4,32 мг на таблетку).

Лекарственная таблетка имеет гладкую, без изъянов поверхность, не крошится. При нагрузке в 6 кг разрушения таблетки не наблюдают. В водной среде таблетка распадается в течение 14 минут. 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



1. Твердая лекарственная форма на основе сульфаметоксазола и триметоприма, выполненная в виде покрытых опудривающим слоем и спрессованных между собой гранул, включающих а) смесь названных действующих веществ, взятых в эффективных количествах, со вспомогательными веществами и б) подложку на основе вспомогательного вещества, с которой названные действующие вещества находятся в тесном контакте, отличающаяся тем, что она содержит 18,82 - 19,93 мас. % вспомогательных фармацевтически приемлемых веществ, в качестве которых использованы крахмал, гидролизат крахмала, поливинилпирролидон, стеарат кальция и/или магния, при этом указанные гранулы содержат названные действующие вещества в смеси с крахмалом и поливинилпирролидоном и содержат названную подложку, выполненную из гидролизата крахмала, и имеют опудривающий слой, выполненный из смеси крахмала и стеарата кальция или магния.

2. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что она содержит крахмал в количестве 20,0 - 22,2% от массы действующих веществ, гидролизат крахмала в количестве 1,1 - 2% от массы действующих веществ, поливинилпирролидон в количестве 0,4 - 0,6% от массы действующих веществ, стеарат кальция или магния в количестве 0,8 - 1,0% от массы действующих веществ.

3. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что опудривающий слой содержит крахмал в количестве 5,7 - 11,65% от массы действующих веществ и стеарат кальция или магния в количестве 0,8 - 1,0% от массы действующих веществ.

4. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что гранулы имеют размер от примерно 1 до примерно 2 мм.