СРЕДСТВА, ПОДАВЛЯЮЩИЕ РОСТ РАКОВЫХ КЛЕТОК

СРЕДСТВА, ПОДАВЛЯЮЩИЕ РОСТ РАКОВЫХ КЛЕТОК


--- Закажите полную версию данного патента ---
RU (11) 2098096 (13) C1

(51) 6 A61K31/555 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 18.07.2007 - прекратил действие 

--------------------------------------------------------------------------------

(14) Дата публикации: 1997.12.10 
(21) Регистрационный номер заявки: 93047430/14 
(22) Дата подачи заявки: 1993.10.11 
(45) Опубликовано: 1997.12.10 
(56) Аналоги изобретения: 1. Rosenberg B., Van Camp L., Trosko I.E., Mansour V.H., "Nature", London 222, 1969, р.385. 2. Переводчикова Н.И. Противоопухолевая химиотерапия. - М.: Медицина, 1986, с. 203. 3. Neuse E.W., Meirinn M.G., Blom N.F. Organometallis, 1988, 7, р. 2562. 4. Ward S.G., Taylor R.G., Korf-Maier P., Korf H., Balzarini L., De. Clercg E. Apple. Organomet. Chem. 3,1989, р. 491. 5.Kopf-Maier P., Kopf H., Neuse E.W. Aegew.Chem., 1984, 96, p. 446; I.Cancer Res. Clin.Oncol., 1984, 108, р. 336. 6. Neuse E.W., Kanzawa F. "Appl. Orgenometal. Chem.", 1990, 4, p. 19 - 26. 
(71) Имя заявителя: Московский научно-исследовательский онкологический институт им.П.А.Герцена 
(72) Имя изобретателя: Щитков К.Г.; Снегур Л.В.; Морозова Н.Б.; Ильина А.И.; Бабин В.Н.; Борисов В.И.; Русаков И.Г.; Снегирева А.Е.; Бородина Н.П.; Шапошникова Г.М. 
(73) Имя патентообладателя: Московский научно-исследовательский онкологический институт им.П.А.Герцена 

(54) СРЕДСТВА, ПОДАВЛЯЮЩИЕ РОСТ РАКОВЫХ КЛЕТОК 

Использование: в медицине для лечения онкологических заболеваний. Сущность изобретения: применение производных ферроцена формул [C5H5FeC5H4CH(CH3)AzCH(CH3)C5H4FeC5H5]+<IMG SRC="http://www.fips.ru/chr/183.gif" ALIGN=ABSMIDDLE>BF-4 и C5H5FeC5H4CH(CH3)Az, Az=C6H4N3 в качестве средств, подавляющих рост раковых клеток. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Изобретение относится к медицине, а именно к поиску новых средств лечения онкологических заболеваний.

Известны комплексы платины (II) с различными лигандами, использующиеся для химиотерапии злокачественных опухолей различной локализации [1, 2] В частности, в клинической практике используются препараты цисплатин (ДДР, платидиам, цисплатина, платинол) для лечения меланомы в сочетании с блеомицином и метатрексатом, адриамицином и блеомицином, циклофосфаном и адриамицином [2] рака легкого в сочетании с циклофосфаном и адриамицином [2, 3] Цисплатин показывает достаточно высокую эффективность, его применение позволяет достигать значительного увеличения продолжительности ремиссии и уменьшения вероятности развития рецидива. Основным недостатком циспластина, а также других препаратов платины (II) является высокая нефротоксичность.

Известны препараты металлокомплексной природы нового поколения, относящиеся к классу металлоценов [4] Наименьшей токсичностью среди них обладают препараты ряда ферроцена, обнаружившие определенную эффективность по отношению к экспериментальным опухолям животных и in vitro [5, 6] Наиболее близкими по технической сущности к изобретению являются соли феррициния - тетрахлорферрат и трихлорацетат, взятые за прототип [5, 6] В частности, при высокой концентрации (на уровне 10 мкг/мл) показана эффективность этих соединений по отношению к асцитной карциноме Эрлиха у мышей. В экспериментах in vivo установлен ингибирующий эффект тетрахлорферрата феррициния по отношению к клеточной линии карциномы легких PC-9. К недостаткам этих соединений следует отнести сравнительно узкий спектр противоопухолевой активности и низкую эффективность, а также отсутствие данных по их отношению к злокачественным опухолям человека. Повышение эффективности может быть достигнуто за счет введения цисплатина, что приводит, однако, к усилению их токсичности.

Целью изобретения является повышение эффективности лечения злокачественных опухолей различных локализаций.

Цель достигается использованием азолсодержащих производных ферроцена формул:



обладающих противоопухолевой активностью.

Соединения тетрафтороборат 1,3-бис(ферроценилэтил)бензотриазолия (1) и 1-(ферроценилэтил)бензотриазол (2) были синтезированы в Институте элементоорганических соединений им. А.Н.Несмеянова (лаборатория механизмов химических реакций) и апробированы на противоопухолевую активность в МНИОИ им. П. А.Герпена и Институте эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф.Гамалеи (в опытах in vivo и in vitro).

Первоначально была исследована цитотоксичность заявляемых препаратов in vitro на мышиных фибробластах линии L-929. Клетки линии L-929 выращивали на 96-луночных плато до состояния монослоя. Препараты вводили в концентрациях 5-500 мкг/мл. Результаты учитывали через 24 и 48 ч после из введения. Оценку токсичности проводили посредством микроскопии клеточных культур. Критериями повреждающего действия препаратов (цитотоксичности) являлось увеличение числа округленных, потемневших клеток и отторжение их от стенки лунки.

Наблюдения показали, что в концентрации 500 мкг/мл испытанные препараты токсичны. В то же время при концентрации 50 мкг/мл оба препарата оказались нетоксичными. Существенно отметить, что эта концентрация препаратов на 1 2 порядка меньше той, которая была использована в последующих опытах на животных.

Острая токсичность препаратов 1 и 2 была изучена на интактных животных (мыши-самки линии C 57 B 1/6). Использовали возрастающие дозы испытываемых образцов препаратов. ЛД50 рассчитывали по экспресс-методу В.Г.Прозоровского.

Установлено, что испытанные образцы производных ферроцена мало токсичны. ЛД50 для соединений 1 и 2 составляли 300 и 320 мг/кг соответственно. Даже при использовании максимальной из взятых доз препаратов 500 мг/кг видимых проявлений токсического действия на организм не наблюдали (не было падения веса тела, адинамии, ринитов, гнойных конъюктивитов и т.д.).

На аутопсии животных, получивших испытываемые препараты в дозах меньших ЛД50 (забивали животных путем декапитации на 4 6-й день после введения препаратов), не было выявлено существенных патоанатомических изменений в легких, печени, почках, надпочечниках и других органах по сравнению с соответствующим возрастным контролем. В частности, отсутствовали какие-либо видимые изменения в органах иммунокомпетентной системы (в весе и размерах тимуса, селезенки и лимфатических узлах). Это косвенно свидетельствует о том, что изученные препараты ферроценового ряда 1 и 2 не оказывают иммунодепрессивного действия на организм.

Исследование противоопухолевой активности заявляемых препаратов - производных ферроценов было проведено на 200 мышах-самцах и самках линии C 57 B 1/6 (исходная масса животных составляла 20 22 г). Использовали штаммы опухолей, рекомендованные Фармкомитетом СССР в качестве обязательных моделей для испытания новых химиопрепаратов аденокарциномы 755 и меланомы B 16, а также дополнительно штамм саркомы MX-11, индуцированной метилхолантреном. Опухоли перевивали подкожно.

Введение препаратов животным с опухолью делали внутрибрюшинно по различным схемам: ежедневно 5 дней подряд или 2 раза в неделю до гибели животных от опухоли в дозах 1/8, 1/6, 1/4 от ЛД50. Эти дозы составляли для препарата 1: 37,5, 50,0 и 75.0 мг/кг; для препарата 2 32,6, 43,3 и 65,5 мг/кг соответственно.

Об эффективности терапии судили на основании данных по продолжительности латентного периода выхода опухолей, скорости их роста и продолжительности жизни животных в опыте по сравнению с контролем. Регистрировали также общее состояние животных. При вскрытии визуально оценивали состояние легких, печени, почек, надпочечников и лимфоидных органов (тимус, селезенка, лимфатические узлы).

Пример 1. Опыты с использованием в качестве экспериментальной модели меланомы B 16.

Введение животным с этой опухолью препарата 1 в максимальной из взятых доз (1/4 от ЛД50 75.0 мг/кг) сопровождалось увеличением продолжительности латентного периода и продолжительности жизни животных на 12 сут (с 25 сут в контроле до 37 сут в опыте). Аналогичная картина имела место и при использовании препарата 2. Продолжительность жизни подопытных животных возросла до 35 сут при том же контроле, что и в опытах с препаратом 1.

Пример 2. Опыты с использованием в качестве экспериментальной модели аденокарциномы 755.

При введении препарат 1 во всех испытанных дозах наблюдали увеличение продолжительности латентного периода примерно на 50% (с 6,5 до 11 13 сут) и замедление темпов роста возникающих опухолей. Продолжительность жизни животных увеличилась на 30% (21 и 28 30 сут в опыте и контроле соответственно).

Введение животным с карциномой препарата 2 сопровождалось увеличением продолжительности латентного выхода опухолей при использовании всех доз (за исключением 1/8 от ЛД50 32,6 мг/кг на 5 7-е сут) с 5,4 до 11-13 сут в контроле и опыте соответственно и замедлением темпов роста опухолей. Продолжительность жизни подопытных животных возросла на 45% (33,5 и 23,0 сут в опыте и контроле соответственно).

Пример 3. Опыты с использованием в качестве экспериментальной модели саркомы MX-11, индуцированной метилхолантреном.

Препарат 1 вводили внутримышечно через 24 ч после перевивки опухоли в дозах 0,5 и 5,0 мг/кг. Были выявлены определенные отличия между опытом и контролем по срокам (скорости) гибели животных. Гибель животных в контроле и опыте начиналась с 15-го дня после перевивки опухоли. Доля первично погибших мышей составила 6,7% и 14,2% при введении препарата в дозе 0,5 и 5,0 мг/кг соответственно; в контрольной группе 21,4% Была проведена оценка скорости гибели животных как InN/N0 f(t), где N0 число животных в группе; N число животных, выживающих к данному сроку наблюдения; t день от перевивки MX-11. Для подопытных групп величина InN/N0 составляла 0,32 и 0,09 соответственно при дозах 0,5 и 5,0 мг/кг; в контроле 0,65. Таким образом, скорость гибели животных, которым вводили препарат 1, замедляется в 2,03 и 7,20 раза (дозы 0,5 и 5,0 мг/кг соответственно) по сравнению с контролем.

Предлагаемые комплексные азолсодержащие производные ферроцена проявляют относительно высокую противоопухолевую активность при лечении животных с различными перевивными опухолями (меланома B 16, аденокарцинома 755, саркома MX-11). Наряду с этим изученные препараты обладают значительно более низкой токсичностью по сравнению с применяемыми в настоящее время в клинике металлокомплексными соединениями (цисплатин и др.). Заявляемые комплексные соединения выгодно отличаются от других противоопухолевых препаратов подобного рода также и тем, что не оказывают иммунодепрессивного действия на организм.

Несомненным преимуществом предлагаемых препаратов является существенно более широкий терапевтический интервал (эффективная доза соединений 0,5 - 65,5 мг/кг). В то же время, например, цисплатин характеризуется сравнительно небольшой широтой терапевтического действия (5 8 мг/кг), что осложняет проведение химиотерапии.

Приведенные экспериментальные данные свидетельствуют о перспективности использования предлагаемых комплексных соединений как в качестве противоопухолевых агентов, так и при разработке более рациональных схем химиотерапии, в частности, в сочетании с применяемыми цитостатиками с целью повышения эффективности их действия. 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



Применение производных ферроцена формул





в качестве средств, подавляющих рост раковых клеток.




ПРОЧИТАТЬ НУЖНО ВСЕМ !
Судьба пионерских изобретений и научных разработок, которым нет и не будет аналогов на планете еще лет сорок, разве что у инопланетян



Независимый научно технический портал

Подборка патентов изобретений и технологий относящихся к медицине, а именно:
  • Все от зачатия и до рождения ребенка. Акушерство, гинекология, сексология и сексопатология

  • Гастроэнтерология, гепатология и панкреатология

  • Дерматология и дерматовенерология

  • Иммунология. Способы диагностики и лечения (ВИЧ) и приобретенного иммунодефицита (СПИД)

  • Кардиология и кардиохирургия

  • Фармацевтика. Лекарственные и косметические средства и композиции

  • Медицинская техника

  • Наркология. Средства выявления и профилактики различного вида зависимостей

  • Неврология, невропатология и неонатология

  • Онкология и радиология

  • Оториноларингология

  • Офтальмология

  • Вирусология, паразитология и инфектология

  • Педиатрия и неонатология

  • Психиатрия, психотерапия

  • Пульмонология и фтизиатрия

  • Стоматология

  • Способы диагностики функционального состояния организма человека

  • Травматология, артрология и ортопедия

  • Терапия. Мануальная терапия. Физиотерапия. Рефлексотерапия. Биотерапия и фитотерапия

  • Урология, нефрология и андрология

  • Физиотерапия

  • Хирургия

  • Эндокринология

  • Косметология. Санитария и гигиена


Медицина






СОВЕРШЕННО БЕСПЛАТНО!
Вам нужна ПОЛНАЯ ВЕРСИЯ данного патента? Сообщите об этом администрации портала. В сообщении обязательно укажите ссылку на данную страницу.


ПОИСК ИНФОРМАЦИИ В БАЗЕ ДАННЫХ


Режим поиска:"и" "или"

Инструкция. Ключевые слова в поле ввода разделяются пробелом или запятой. Регистр не имеет значения.

Режим поиска "и" означает, что будут найдены только те страницы, где встречается каждое из ключевых слов. Например, при запросе "лечение бесплодия" будет найдено словосочетание "лечение бесплодия". При использовании режима "или" результатом поиска будут все страницы, где встречается хотя бы одно ключевое слово ("лечение" или "бесплодия").

В любом режиме знак "+" перед ключевым словом означает, что данное ключевое слово должно присутствовать в найденных файлах. Если вы хотите исключить какое-либо слово из поиска, поставьте перед ним знак "-". Например: "+лечение -бесплодия".

Поиск выдает все данные, где встречается введенное Вами слово. Например, при запросе "бесплодие" будут найдены слова "бесплодия", "бесплодию" и другие. Восклицательный знак после ключевого слова означает, что будут найдены только слова точно соответствующие запросу "бесплодие!".

Акушерство, гинекология, сексология и сексопатология | Гастроэнтерология, гепатология и панкреатология | Дерматология и дерматовенерология | Иммунология. Вирусология. Способы лечения синдрома приобретенного иммунного дефицита (спид) | Кардиология и кардиохирургия | Лекарственные и косметические средства и композиции | Медицинская техника | Наркология. Средства выявления и профилактики различного вида зависимостей | Неврология, невропатология и неонатология | Онкология и радиология | Оториноларингология | Офтальмология | Вирусология, паразитология и инфектология | Педиатрия и неонатология | Психиатрия, психотерапия и психофизиология | Пульмонология и фтизиатрия | Стоматология | Травматология. Артрология и ортопедия | Терапия. Мануальная терапия. Физиотерапия. Рефлексотерапия. Биотерапия и фитотерапия. Диагностика заболеваний и функционального состояния организма человека | Урология, нефрология, андрология | Хирургия | Эндокринология | Косметология


Rambler's Top100 Webalta Уровень доверия Цитирование