ПРОТИВООПУХОЛЕВОЕ СРЕДСТВО

ПРОТИВООПУХОЛЕВОЕ СРЕДСТВО


--- Закажите полную версию данного патента ---
RU (11) 2093158 (13) C1

(51) 6 A61K31/79, A61K31/79, A61K31:135, A61K31:19 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 18.07.2007 - действует 

--------------------------------------------------------------------------------

(14) Дата публикации: 1997.10.20 
(21) Регистрационный номер заявки: 96103014/14 
(22) Дата подачи заявки: 1996.02.23 
(45) Опубликовано: 1997.10.20 
(56) Аналоги изобретения: Cyanamid. W. Lederle Laboratories division Cyanamid of Great Britain Ltd. под торговой маркой "Novahtrone for injection 20 mg, 10 ml", 1990, с. 1 - 4. 
(71) Имя заявителя: Онкологический научный центр РАМН 
(72) Имя изобретателя: Оборотова Н.А.; Полозкова А.П.; Клочкова Т.И.; Маркова-Яворская Н.П.; Кикоть Б.С.; Игнатьева Е.В.; Сыркин А.Б.; Михайлова Л.М. 
(73) Имя патентообладателя: Онкологический научный центр РАМН 

(54) ПРОТИВООПУХОЛЕВОЕ СРЕДСТВО 

Изобретение относится к лекарственным средствам, а именно к противоопухолевым препаратам и может быть использовано в химиотерапевтической практике для лечения злокачественных новообразований. Предлагаемое средство содержит 1,4-дигидрокси-5,8-бис[2-(2-гидроксиэтил)-аминоэтил-амино] -9,10 атрацендиона-дигидрохлорид и вспомогательные вещества. В качестве вспомогательных веществ использованы поливинилпирролидон, лимонная кислота и вода. Состав предлагаемого средства, мас.%: 1,4-дигидрокси-5-8-бис [2-(2-гидроксиэтил)-аминоэтил-амино] -9,10 атрацендиона-дигидро-хлорид 1,900-2,100; поливинилпирролидон (М. м. 12 600) 5,700 - 6,300; лимонная кислота 0,095 - 0,105; вода для инъекций до 100,0. Предлагаемое средство обладает высокой эффективностью, стабильно при хранении, безопасно для больного. 5 табл. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Изобретение относится к лекарственным средствам, в частности к противоопухолевым препаратам, и может быть использовано в химиотерапевтической практике для лечения злокачественных новообразований.

Известно средство для лечения острых лейкозов, лимфом, рака молочной железы, производное антрахинона, являющееся представителем нового химического класса соединений, полициклическое ароматическое соединение, интеркалирующее в ДНК. Конкретное название: 1,4 дигидрокси-5,8-бис [2-(2-гидроксиэтил)-аминоэтил-амино]-9,10-антрацендиона дигидрохлорид (Mitoxantrone hydrochloride).



C22H28N406 HCl

М.м. 517,4

Известен препарат, выпускаемый фирмой "Cyanamid" США и Lederle laboratories division Cyanamid of ujreat Britain Ltd" под торговой маркой "Novantrone for injection 20 mg in 10 ml" для внутривенного применения, в котором активным веществом является описанное выше соединение.

В состав известного препарата "Novantrone" (Pat. 180 Cyanamid) входят:

1,4-дигидрокси-5,8-бис [2-(2-гидроксиэтил)-аминоэтил-амино] -9, 10-антрацендиона-дигидрохлорид 2,00 mg/ml

Sodium chloride, u. s. p. 8,00 mg/ml

Sodium acetate, anhydrous reagent 0,05 mg/ml

Acetic acid, glacial reagent 0,46 mg/ml

Sodium metabisulfite, anhydrous reagent 0,10 mg/ml

Water for injection. U.S.P. Qsad 1,00 ml

Таким образом, известный препарат для внутривенного введения поступает в продажу во флаконе, в котором в виде раствора содержится описанная выше композиция. В 1 мл раствора содержится 2 мг митоксантрона. Выпускается в формах:

10 мг в 5 мл

20 мг в 10мл

25 мг в 12,5 мл

30 мг в 15 мл

(аннотация на препарат, декабрь 1993 г. прототип, копия прилагается).

Недостатки прототипа: 1) Известный препарат требует жесткого режима хранения. Хранить препарат необходимо при комнатной температуре от +15oC до +25oC. Замораживание препарата запрещено. При несоблюдении режима хранения происходит нарушение стабильности раствора, в результате чего в растворе образуются микрокристаллы, представляющие серьезную опасность для больного при внутривенном введении. Фирмы, выпускающие препарат, рекомендуют разводить инъекции новантрона не менее, чем до 50 мл 0,9% раствором хлорида натрия или 5% раствором глюкозы и вводить больному медленно, используя специальные фильтрующие шприц-насадки разового использования.

2) Известный препарат, требующий такого жесткого режима хранения (+15. +20oC), не подходит к климатическим условиям нашей страны (транспортировка в холодное время года, хранение на складах и т.д.). Микрокристаллы, образующиеся в растворе, тем более представляют опасность для больного, что однажды образовавшись, они не переходят в раствор при нагревании и взбалтывании раствора, а поскольку раствор интенсивно окрашен в синий цвет, осадок невозможно заметить визуально, что является несовместимым с требованием на наличие механических микровключений в инъекционных растворах, предназначенных для внутривенного введения.

3) Известный препарат в указанной композиции недостаточно физиологичен, т.к. содержит уксусную кислоту, ацетат натрия и метабисульфит натрия.

4) Известный препарат очень дорогой.

Срок хранения препарата, при строгом соблюдении указанного режима хранения, не более 2-х лет.

Перечисленные выше недостатки прототипа, а также отсутствие рациональной лекарственной формы, воспроизведенной отечественной субстанции препарата, не позволяют широко и без риска использовать этот эффективный препарат в широкой медицинской практике. В связи с чем перед разработчики была поставлена задача создать лекарственную форму препарата, исключающую перечисленные недостатки.

Целью изобретения является обеспечение стабильности препарата, независимо от температурного режима хранения и полное исключение возможности образования микрокристаллов, увеличение сроков хранения, обеспечение безопасности для больного и возможности внутривенного введения препарата без применения фильтрующих шприц-насадок разового использования.

Поставленная цель достигается тем, что заявляемое противоопухолевое средство содержит 1,4-дигидрокси-5,8-бис [2-(2-гидроксиэтил)-аминоэтил-амино] -9,10-антрацендиона-дигидрохлорида, поливинилпирролидон низкомолекулярный (М. м. 12 600 2,600), лимонную кислоту и воду для инъекций при следующем соотношении компонентов. мас.

1,4-дигидрокси-5,8-бис [2-(2-гидроксиэтил)-аминоэтил-амино] -9,10-антрацендиона дигидрохлорид 1,900 2,100

Поливинилпирролидон (М.м. 12600 12 600) 5,700 6, 300

Лимонная кислота 0,095 0,105

Вода для инъекций до 100,000

Заявляемое противоопухолевое средство получают путем смешивания компонентов в определенной последовательности, после чего раствор подвергают стерильной фильтрации, дозированию во флаконы вместимостью 10,0 мл, замораживанию при температуре (-40-50oC) и сублимационной сушке, в результате чего получается лиофилизированная форма препарата. Перед внутривенным введением заявляемое противоопухолевое средство готовят следующим образом: во флакон с препаратом добавляют для растворения 0,9% раствор хлорида натрия или 5% раствор глюкозы, встряхивают. Препарат практически моментально растворяется.

Применяемые в заявляемом противооупухолевом средстве вспомогательные вещества разрешены в медицинской практике для приготовления препаратов для внутривенного применения и выпускаются отечественной промышленностью: поливинилпирролидон низкомолекулярный медицинский М.м. 12 600 2 600 ФС 42-1194-78, кислота лимонная ГОСТ 3652-69.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами:

Пример 1.

1,4-дигидрокси-5,8-бис [2-(2-гидроксиэтил)-аминоэтил-амино] -9,10-антрацендиона дигидрохлорид 1,900 г

Поливинилпирролидон (М.м. 12 600 2 600) 5,700 г

Лимонная кислота 0,095 г

Вода для инъекций до 100,000 мл

Пример 2

1,4-дигидрокси-5,8-бис [2-(2-гидроксиэтил)-аминоэтил-амино] -9, 10-антрацендиона дигидрохлорид 2,000 г

Поливинилпирролидон (М.м.12 600 2 600) 6,000 г

Лимонная кислота 0,100 г

Вода для инъекций до 100,000 мл

Пример 3

1,4-дигидрокси-5,8-бис [2-(2-гидроксиэтил)-аминоэтил-амино] -9,10-антрацендиона дигидрохлорид 2,100 г

Поливинилпирролидон (М.м. 12600 2,600) 6,300 г

Лимонная кислота 0,105 г

Вода для инъекций до 100,000 мл

Преимущества заявляемого противоопухолевого средства в новой лекарственной форме:

1. Заявляемое противоопухолевое средство стабильно при хранении при температурах от +25oC до 50oC (табл. 1).

Из таблицы видно, что заявляемое противоопухолевое средство стабильно при колебаниях температуры от 50oC до +25oC.

2. При внутривенном введении не требуется использовать специальные фильтрующие шприц-насадки для экстемпоральной фильтрации раствора.

3. Заявляемое средство более физиологично.

4. Заявляемое средство может храниться более 2-х лет (табл. 2).

Из таблицы видно, что заявляемое средство, заложенное на хранение (пять разных серий) удовлетворяет по всем показателям качества требованиям ВФС. Срок годности препарата более 2-х лет (исследования продолжаются).

Противоопухолевую активность заявляемого средства, и прототипа "Новатрон" изучали в опытах на мышах-гибридах первого поколения BDF1 с перевиваемыми солидными опухолями аденокарциномой молочной железы Ca-755, меланомой В-16 и лимфоцитарной лейкемией р-388. Препарат вводили внутрибрюшинно в дозе 3,1 мг/кг 3 раза с интервалом в 96 ч (1,5 и 9 сутки после перевивки). Параллельно в той же дозе изучали "Новантрон", который является прототипом табл. 3,4,5.

Критериями эффективности служили: процент торможения роста опухолей (ТРО) по отношению к нелеченному контролю, который вычисляли на 7,10-11, 13-14 дни после прививки опухолей, и увеличение продолжительности жизни (УПЖ) мышей с лимфолейкозом по отношению к нелеченному контролю. Активными в противоопухолевом отношении считались препараты, вызывающие торможение роста опухоли на 50% и более, или увеличение продолжительности жизни более чем на 25% (средние данные по трем опытам).

Из данных, представленных в табл. 3,4,5 видно, что противоопухолевая и противолейкозная активность всех образцов заявляемого средства соответствовала таковой субстанции, на основе которых они приготовлены. Проведенные биологические исследования продемонстрировали высокую противоопухолевую и противолейкозную активность заявляемого средства как на высокочувствительных опухолях (Ca-755 и p-388), так и на опухолях со средней и низкой чувствительностью (меланома В-16).

Таким образом, заявляемое противоопухолевое средство, наряду с высокой противоопухолевой активностью, стабильно при длительном хранении в широком интервале температур, удобно при транспортировке, не требует экстемпоральной фильтрации с использованием шприц-насадок разового применения, физиологично и, следовательно, средство безопасно для больного. 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



Противопухолевое средство, содержащее 1,4-дигидрокси-5,8-бис [2-(2-гидроксиэтил)-аминоэтил-амино] -9,10-антрацендиона дигидрохлорид, органическую кислоту и воду, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит поливинилпирролидон низкомолекулярный (мол.м. 126000 2600), а в качестве органической кислоты лимонную кислоту при следующем соотношении компонентов, мас.

1,4-Дигидрокси-5,8-бис[2-(2-гидроксиэтил)-аминоэтил-амино]-9,10- антрацендиона дигидрохлорид 1,9 2,1

Поливинилпирролидон 5,7 6,3

Лимонная кислота 0,095 0,105

Вода для инъекции До 100




ПРОЧИТАТЬ НУЖНО ВСЕМ !
Судьба пионерских изобретений и научных разработок, которым нет и не будет аналогов на планете еще лет сорок, разве что у инопланетян



Независимый научно технический портал

Подборка патентов изобретений и технологий относящихся к медицине, а именно:
  • Все от зачатия и до рождения ребенка. Акушерство, гинекология, сексология и сексопатология

  • Гастроэнтерология, гепатология и панкреатология

  • Дерматология и дерматовенерология

  • Иммунология. Способы диагностики и лечения (ВИЧ) и приобретенного иммунодефицита (СПИД)

  • Кардиология и кардиохирургия

  • Фармацевтика. Лекарственные и косметические средства и композиции

  • Медицинская техника

  • Наркология. Средства выявления и профилактики различного вида зависимостей

  • Неврология, невропатология и неонатология

  • Онкология и радиология

  • Оториноларингология

  • Офтальмология

  • Вирусология, паразитология и инфектология

  • Педиатрия и неонатология

  • Психиатрия, психотерапия

  • Пульмонология и фтизиатрия

  • Стоматология

  • Способы диагностики функционального состояния организма человека

  • Травматология, артрология и ортопедия

  • Терапия. Мануальная терапия. Физиотерапия. Рефлексотерапия. Биотерапия и фитотерапия

  • Урология, нефрология и андрология

  • Физиотерапия

  • Хирургия

  • Эндокринология

  • Косметология. Санитария и гигиена


Медицина






СОВЕРШЕННО БЕСПЛАТНО!
Вам нужна ПОЛНАЯ ВЕРСИЯ данного патента? Сообщите об этом администрации портала. В сообщении обязательно укажите ссылку на данную страницу.


ПОИСК ИНФОРМАЦИИ В БАЗЕ ДАННЫХ


Режим поиска:"и" "или"

Инструкция. Ключевые слова в поле ввода разделяются пробелом или запятой. Регистр не имеет значения.

Режим поиска "и" означает, что будут найдены только те страницы, где встречается каждое из ключевых слов. Например, при запросе "лечение бесплодия" будет найдено словосочетание "лечение бесплодия". При использовании режима "или" результатом поиска будут все страницы, где встречается хотя бы одно ключевое слово ("лечение" или "бесплодия").

В любом режиме знак "+" перед ключевым словом означает, что данное ключевое слово должно присутствовать в найденных файлах. Если вы хотите исключить какое-либо слово из поиска, поставьте перед ним знак "-". Например: "+лечение -бесплодия".

Поиск выдает все данные, где встречается введенное Вами слово. Например, при запросе "бесплодие" будут найдены слова "бесплодия", "бесплодию" и другие. Восклицательный знак после ключевого слова означает, что будут найдены только слова точно соответствующие запросу "бесплодие!".

Акушерство, гинекология, сексология и сексопатология | Гастроэнтерология, гепатология и панкреатология | Дерматология и дерматовенерология | Иммунология. Вирусология. Способы лечения синдрома приобретенного иммунного дефицита (спид) | Кардиология и кардиохирургия | Лекарственные и косметические средства и композиции | Медицинская техника | Наркология. Средства выявления и профилактики различного вида зависимостей | Неврология, невропатология и неонатология | Онкология и радиология | Оториноларингология | Офтальмология | Вирусология, паразитология и инфектология | Педиатрия и неонатология | Психиатрия, психотерапия и психофизиология | Пульмонология и фтизиатрия | Стоматология | Травматология. Артрология и ортопедия | Терапия. Мануальная терапия. Физиотерапия. Рефлексотерапия. Биотерапия и фитотерапия. Диагностика заболеваний и функционального состояния организма человека | Урология, нефрология, андрология | Хирургия | Эндокринология | Косметология


Rambler's Top100 Webalta Уровень доверия Цитирование