ПРОТИВООПУХОЛЕВОЕ СРЕДСТВО

ПРОТИВООПУХОЛЕВОЕ СРЕДСТВО


RU (11) 2093158 (13) C1

(51) 6 A61K31/79, A61K31/79, A61K31:135, A61K31:19 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 18.07.2007 - действует 

--------------------------------------------------------------------------------

(14) Дата публикации: 1997.10.20 
(21) Регистрационный номер заявки: 96103014/14 
(22) Дата подачи заявки: 1996.02.23 
(45) Опубликовано: 1997.10.20 
(56) Аналоги изобретения: Cyanamid. W. Lederle Laboratories division Cyanamid of Great Britain Ltd. под торговой маркой "Novahtrone for injection 20 mg, 10 ml", 1990, с. 1 - 4. 
(71) Имя заявителя: Онкологический научный центр РАМН 
(72) Имя изобретателя: Оборотова Н.А.; Полозкова А.П.; Клочкова Т.И.; Маркова-Яворская Н.П.; Кикоть Б.С.; Игнатьева Е.В.; Сыркин А.Б.; Михайлова Л.М. 
(73) Имя патентообладателя: Онкологический научный центр РАМН 

(54) ПРОТИВООПУХОЛЕВОЕ СРЕДСТВО 

Изобретение относится к лекарственным средствам, а именно к противоопухолевым препаратам и может быть использовано в химиотерапевтической практике для лечения злокачественных новообразований. Предлагаемое средство содержит 1,4-дигидрокси-5,8-бис[2-(2-гидроксиэтил)-аминоэтил-амино] -9,10 атрацендиона-дигидрохлорид и вспомогательные вещества. В качестве вспомогательных веществ использованы поливинилпирролидон, лимонная кислота и вода. Состав предлагаемого средства, мас.%: 1,4-дигидрокси-5-8-бис [2-(2-гидроксиэтил)-аминоэтил-амино] -9,10 атрацендиона-дигидро-хлорид 1,900-2,100; поливинилпирролидон (М. м. 12 600) 5,700 - 6,300; лимонная кислота 0,095 - 0,105; вода для инъекций до 100,0. Предлагаемое средство обладает высокой эффективностью, стабильно при хранении, безопасно для больного. 5 табл. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Изобретение относится к лекарственным средствам, в частности к противоопухолевым препаратам, и может быть использовано в химиотерапевтической практике для лечения злокачественных новообразований.

Известно средство для лечения острых лейкозов, лимфом, рака молочной железы, производное антрахинона, являющееся представителем нового химического класса соединений, полициклическое ароматическое соединение, интеркалирующее в ДНК. Конкретное название: 1,4 дигидрокси-5,8-бис [2-(2-гидроксиэтил)-аминоэтил-амино]-9,10-антрацендиона дигидрохлорид (Mitoxantrone hydrochloride).



C22H28N406 HCl

М.м. 517,4

Известен препарат, выпускаемый фирмой "Cyanamid" США и Lederle laboratories division Cyanamid of ujreat Britain Ltd" под торговой маркой "Novantrone for injection 20 mg in 10 ml" для внутривенного применения, в котором активным веществом является описанное выше соединение.

В состав известного препарата "Novantrone" (Pat. 180 Cyanamid) входят:

1,4-дигидрокси-5,8-бис [2-(2-гидроксиэтил)-аминоэтил-амино] -9, 10-антрацендиона-дигидрохлорид 2,00 mg/ml

Sodium chloride, u. s. p. 8,00 mg/ml

Sodium acetate, anhydrous reagent 0,05 mg/ml

Acetic acid, glacial reagent 0,46 mg/ml

Sodium metabisulfite, anhydrous reagent 0,10 mg/ml

Water for injection. U.S.P. Qsad 1,00 ml

Таким образом, известный препарат для внутривенного введения поступает в продажу во флаконе, в котором в виде раствора содержится описанная выше композиция. В 1 мл раствора содержится 2 мг митоксантрона. Выпускается в формах:

10 мг в 5 мл

20 мг в 10мл

25 мг в 12,5 мл

30 мг в 15 мл

(аннотация на препарат, декабрь 1993 г. прототип, копия прилагается).

Недостатки прототипа: 1) Известный препарат требует жесткого режима хранения. Хранить препарат необходимо при комнатной температуре от +15oC до +25oC. Замораживание препарата запрещено. При несоблюдении режима хранения происходит нарушение стабильности раствора, в результате чего в растворе образуются микрокристаллы, представляющие серьезную опасность для больного при внутривенном введении. Фирмы, выпускающие препарат, рекомендуют разводить инъекции новантрона не менее, чем до 50 мл 0,9% раствором хлорида натрия или 5% раствором глюкозы и вводить больному медленно, используя специальные фильтрующие шприц-насадки разового использования.

2) Известный препарат, требующий такого жесткого режима хранения (+15. +20oC), не подходит к климатическим условиям нашей страны (транспортировка в холодное время года, хранение на складах и т.д.). Микрокристаллы, образующиеся в растворе, тем более представляют опасность для больного, что однажды образовавшись, они не переходят в раствор при нагревании и взбалтывании раствора, а поскольку раствор интенсивно окрашен в синий цвет, осадок невозможно заметить визуально, что является несовместимым с требованием на наличие механических микровключений в инъекционных растворах, предназначенных для внутривенного введения.

3) Известный препарат в указанной композиции недостаточно физиологичен, т.к. содержит уксусную кислоту, ацетат натрия и метабисульфит натрия.

4) Известный препарат очень дорогой.

Срок хранения препарата, при строгом соблюдении указанного режима хранения, не более 2-х лет.

Перечисленные выше недостатки прототипа, а также отсутствие рациональной лекарственной формы, воспроизведенной отечественной субстанции препарата, не позволяют широко и без риска использовать этот эффективный препарат в широкой медицинской практике. В связи с чем перед разработчики была поставлена задача создать лекарственную форму препарата, исключающую перечисленные недостатки.

Целью изобретения является обеспечение стабильности препарата, независимо от температурного режима хранения и полное исключение возможности образования микрокристаллов, увеличение сроков хранения, обеспечение безопасности для больного и возможности внутривенного введения препарата без применения фильтрующих шприц-насадок разового использования.

Поставленная цель достигается тем, что заявляемое противоопухолевое средство содержит 1,4-дигидрокси-5,8-бис [2-(2-гидроксиэтил)-аминоэтил-амино] -9,10-антрацендиона-дигидрохлорида, поливинилпирролидон низкомолекулярный (М. м. 12 600 2,600), лимонную кислоту и воду для инъекций при следующем соотношении компонентов. мас.

1,4-дигидрокси-5,8-бис [2-(2-гидроксиэтил)-аминоэтил-амино] -9,10-антрацендиона дигидрохлорид 1,900 2,100

Поливинилпирролидон (М.м. 12600 12 600) 5,700 6, 300

Лимонная кислота 0,095 0,105

Вода для инъекций до 100,000

Заявляемое противоопухолевое средство получают путем смешивания компонентов в определенной последовательности, после чего раствор подвергают стерильной фильтрации, дозированию во флаконы вместимостью 10,0 мл, замораживанию при температуре (-40-50oC) и сублимационной сушке, в результате чего получается лиофилизированная форма препарата. Перед внутривенным введением заявляемое противоопухолевое средство готовят следующим образом: во флакон с препаратом добавляют для растворения 0,9% раствор хлорида натрия или 5% раствор глюкозы, встряхивают. Препарат практически моментально растворяется.

Применяемые в заявляемом противооупухолевом средстве вспомогательные вещества разрешены в медицинской практике для приготовления препаратов для внутривенного применения и выпускаются отечественной промышленностью: поливинилпирролидон низкомолекулярный медицинский М.м. 12 600 2 600 ФС 42-1194-78, кислота лимонная ГОСТ 3652-69.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами:

Пример 1.

1,4-дигидрокси-5,8-бис [2-(2-гидроксиэтил)-аминоэтил-амино] -9,10-антрацендиона дигидрохлорид 1,900 г

Поливинилпирролидон (М.м. 12 600 2 600) 5,700 г

Лимонная кислота 0,095 г

Вода для инъекций до 100,000 мл

Пример 2

1,4-дигидрокси-5,8-бис [2-(2-гидроксиэтил)-аминоэтил-амино] -9, 10-антрацендиона дигидрохлорид 2,000 г

Поливинилпирролидон (М.м.12 600 2 600) 6,000 г

Лимонная кислота 0,100 г

Вода для инъекций до 100,000 мл

Пример 3

1,4-дигидрокси-5,8-бис [2-(2-гидроксиэтил)-аминоэтил-амино] -9,10-антрацендиона дигидрохлорид 2,100 г

Поливинилпирролидон (М.м. 12600 2,600) 6,300 г

Лимонная кислота 0,105 г

Вода для инъекций до 100,000 мл

Преимущества заявляемого противоопухолевого средства в новой лекарственной форме:

1. Заявляемое противоопухолевое средство стабильно при хранении при температурах от +25oC до 50oC (табл. 1).

Из таблицы видно, что заявляемое противоопухолевое средство стабильно при колебаниях температуры от 50oC до +25oC.

2. При внутривенном введении не требуется использовать специальные фильтрующие шприц-насадки для экстемпоральной фильтрации раствора.

3. Заявляемое средство более физиологично.

4. Заявляемое средство может храниться более 2-х лет (табл. 2).

Из таблицы видно, что заявляемое средство, заложенное на хранение (пять разных серий) удовлетворяет по всем показателям качества требованиям ВФС. Срок годности препарата более 2-х лет (исследования продолжаются).

Противоопухолевую активность заявляемого средства, и прототипа "Новатрон" изучали в опытах на мышах-гибридах первого поколения BDF1 с перевиваемыми солидными опухолями аденокарциномой молочной железы Ca-755, меланомой В-16 и лимфоцитарной лейкемией р-388. Препарат вводили внутрибрюшинно в дозе 3,1 мг/кг 3 раза с интервалом в 96 ч (1,5 и 9 сутки после перевивки). Параллельно в той же дозе изучали "Новантрон", который является прототипом табл. 3,4,5.

Критериями эффективности служили: процент торможения роста опухолей (ТРО) по отношению к нелеченному контролю, который вычисляли на 7,10-11, 13-14 дни после прививки опухолей, и увеличение продолжительности жизни (УПЖ) мышей с лимфолейкозом по отношению к нелеченному контролю. Активными в противоопухолевом отношении считались препараты, вызывающие торможение роста опухоли на 50% и более, или увеличение продолжительности жизни более чем на 25% (средние данные по трем опытам).

Из данных, представленных в табл. 3,4,5 видно, что противоопухолевая и противолейкозная активность всех образцов заявляемого средства соответствовала таковой субстанции, на основе которых они приготовлены. Проведенные биологические исследования продемонстрировали высокую противоопухолевую и противолейкозную активность заявляемого средства как на высокочувствительных опухолях (Ca-755 и p-388), так и на опухолях со средней и низкой чувствительностью (меланома В-16).

Таким образом, заявляемое противоопухолевое средство, наряду с высокой противоопухолевой активностью, стабильно при длительном хранении в широком интервале температур, удобно при транспортировке, не требует экстемпоральной фильтрации с использованием шприц-насадок разового применения, физиологично и, следовательно, средство безопасно для больного. 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



Противопухолевое средство, содержащее 1,4-дигидрокси-5,8-бис [2-(2-гидроксиэтил)-аминоэтил-амино] -9,10-антрацендиона дигидрохлорид, органическую кислоту и воду, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит поливинилпирролидон низкомолекулярный (мол.м. 126000 2600), а в качестве органической кислоты лимонную кислоту при следующем соотношении компонентов, мас.

1,4-Дигидрокси-5,8-бис[2-(2-гидроксиэтил)-аминоэтил-амино]-9,10- антрацендиона дигидрохлорид 1,9 2,1

Поливинилпирролидон 5,7 6,3

Лимонная кислота 0,095 0,105

Вода для инъекции До 100