ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ РАСТВОР

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ РАСТВОР


RU (11) 2028142 (13) C1

(51) 6 A61K9/08 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 18.07.2007 - действует 

--------------------------------------------------------------------------------

(14) Дата публикации: 1995.02.09 
(21) Регистрационный номер заявки: 4894873/14 
(22) Дата подачи заявки: 1991.02.28 
(31) Номер конвенционной заявки: 2-51110 
(32) Дата подачи конвенционной заявки: 1990.03.01 
(33) Страна приоритета: JP 
(45) Опубликовано: 1995.02.09 
(56) Аналоги изобретения: ЕР N 0323042, кл. C 07H 19/01, 1989. 
(71) Имя заявителя: Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд. (JP) 
(72) Имя изобретателя: Сигео Наканиси[JP]; Ивао Яманака[JP] 
(73) Имя патентообладателя: Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд. (JP) 

(54) ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ РАСТВОР 

Использование: в медицине, в частности для внутривенных вливаний, а также во всех случаях, когда особенно желательна иммуноподавляющая активность препарата. Сущность изобретения: фармацевтический раствор содержит соединение общей формулы в количестве 1 мг, поверхностно-активное вещество, выбранное из группы полиоксиэтиленгидрированное касторовое масло, сложный эфир жирной кислоты и глицерина, полиэтиленгликоль полиоксиэтиленсорбит в количестве 1-100 мг и растворитель, выбранный из группы этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и глицерин в количестве 0,02-10 мл. 4 табл. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Изобретение относится к фармацевтическому раствору, который может применяться в различных отраслях медицины; таких, как внутривенное вливание, оральное применение, в жидких медицинских препаратах и т.п.

Соединение, используемое в настоящем изобретении, отвечает следующей общей формуле:

где R1, R2, R8 R23 - водород;

R7, R8 - гидроксил;

R14, R15, R16, R17, R18, R19, R22 - метил;

R10 - аллил;

R20 = Ra20, H/Ra20 - метокси);

Х и Y - кислород;

R21 = Ra21 (Ra21 - гидроксил);

n = 2, R3 и R4, R5 и R6 - образуют еще одну связь между соседними атомами углерода, к которым они присоединены.

Соединение формулы и его фармацевтически применимая соль обладают заметной иммуноподавляющей, антимикробной и другой фармакологической активностями и, как известно, оно обладает ценными свойствами при лечении и профилактике нежелательных реакций на трансплантацию органов или тканей при заболеваниях, связанных с пересадкой тканей, различных автоиммунных заболеваниях и инфекционных заболеваниях. (Японская патентная публикация Кореи N 61-148181/1986 и Европейская патентная публикация N 0323042).

Рассматривается получение таких различных форм медицинских препаратов, как порошок, суспензия, фармацевтический раствор, содержащий соединение формулы и его фармацевтически применимую соль (далее в тексте используется термин "соединение". Однако достаточно трудно получить стабильный фармацевтический раствор соединения, что создает трудности в применении соединения в клинических условиях, где бывает желательно располагать фармацевтическим раствором, например жидкостью для орального применения, раствором для локального распределения, примочкой для закапывания в глаза и т.п.

Цель настоящего изобретения состоит в получении указанного выше фармацевтического раствора в состоянии прозрачного водного раствора, особенно желательном для внутривенных инъекций.

Фармацевтический раствор настоящего изобретения включает в качестве активного ингредиента, указанное выше соединение фармацевтически применимый поверхностно-активный агент и неводный растворитель.

Исходя из указанной выше задачи, изучили растворимость соединения в воде. В качестве тестового соединения было выбрано вещество в свободной форме, которое обладает иммуноподавляющей активностью и далее обозначено, как FK 506.

Растворимость FK 506 в воде при окружающей температуре составляет максимум 3 мкг/м/л. В соответствии с этим решено добавлять поверхностно-активный агент с тем, чтобы повысить растворимость FK 506 в виде до такого значения, когда будет растворяться клинически эффективное количество FK 506. В табл.1 указана растворимость FK 506 при различных условиях, например, в зависимости от природы и концентрации поверхностно-активного агента и температуры. В качестве поверхностно-активного агента для исследования был выбран поверхностно-активный агент на основе касторового масла, например, НСО-10, НСО-40, НСО-60 (торговые наименования компании Никко Кэмикалс).

Из данных, представленных в табл.1, следует, что концентрацию поверхностно-активного агента следует регулировать на значении 1,43 мас.%/об. (около 150 мг поверхностно-активного агента на 1 мг FK 506) с целью растворения 0,1 мг FK 506 в 1 мл воды, в расчете на полученный результат, состоящий в том, что 0,035 мг FK 506 растворяется в 1 мл 0,5 мас./об. водного раствора НСО-60 при 20оС. В соответствии с этим желательно получать водный раствор с концентрацией FK 506 5 мг/мл, причем на основании результата о растворении НСОО-60 в количестве 20 мас.%/об. при 20оС, концентрация поверхностно-активного агента устанавливается из значения до 87 мас.%/об. Такую переносимую высокую концентрацию поверхностно-активного агента в водном растворе не следует реализовать в клинической практике.

В табл.2 указан процент оставшегося FK 506 в водном растворе, когда FK 506 растворяют в воде в присутствии большого количества поверхностно-активного агента. На основании данных таблицы было установлено, что указанный выше рецепт не обеспечивает стабильности в течение длительного хранения.

Из результатов проведенного эксперимента видно, что использование поверхностно-активного агента не дает положительного результата в отношении растворения соединения, например, FK 506 в воде.

В табл.3 представлены данные по растворимости FK 506 в нескольких типах неводных растворителей, например, в РЕG (полиэтиленгликоль) 400, этаноле и пропиленгликоле.

Из рассмотрения полученных данных видно, что FK 506 растворяется в экспериментальном растворителе с концентрацией более 40 мг/мл.

При применении в мышечном тракте человека неводный растворитель обычно разбавляют таким водным растворителем, как физиологический раствор поскольку неводный растворитель обладает гемолитическим действием. В связи с этим, разбавляли экспериментальный раствор путем использования неводного раствора (1 мл), описанного в следующих рецептах 1 и 2 с физиологическим раствором (100 мл) и обнаружено, что неводный раствор сразу становится мутным и в смешанной среде осаждаются мелкие кристаллы FK 506 .

(Рецепт 1).

FK 506 10 мг

Этанол До 1 мл (Рецепт 2)

FK 506 10 мг

Пропиленгликоль До 1 мл

На основании полученного результата изучали совместно применение неводного растворителя и поверхностно-активного агента.

Экспериментальный раствор (1 мл), составленный по рецепту 3, состоящий из FK 506, поверхностно-активного агента и неводного растворителя разбавляли физиологическим раствором (100 мл) с целью установления неизменности прозрачного внешнего вида препарата

(Рецепт 3)

FK 506 20 мг

НСО-60 100 мг

Этанол До 1 мл

Получили также некоторые препараты прозрачного раствора, меняя концентрацию FK 506, тип и концентрацию поверхностно-активного агента и их испытывали на предмет изменения прозрачности раствора и выделения кристаллов в условиях различной степени разбавления.

Прозрачный фармацевтический раствор, который не вызывает осаждения соединения при разбавлении физиологическим раствором, может быть получен путем регулирования соотношения между соединением, поверхностно-активным агентом и неводным растворителем в соответствии с типом поверхностно-активного агента в условиях, когда концентрация соединения составляет величину менее 50 мг/мл.

Проведено испытание, направленное на определение оставшегося количества FK 506 после хранения в неводном растворителе, содержащем как FK 506, так и поверхностно-активный агент. В испытуемом растворе концентрацию FK 506 устанавливали из значений 5 мг/мл и в целях сравнения готовили неводный раствор, который содеpжал только FK 506. Полученные экспериментальные результаты представлены в табл.4.

Из результатов, представленных в табл.4, сделан вывод о том, что НСО-60 является наиболее предпочтительным поверхностно-активным агентом с точки зрения стабильности при хранении.

Как следует из приведенных выше экспериментов такое соединение, как FK 506 обладает плохой растворимостью в воде и она улучшается даже в присутствии поверхностно-активного агента, и стабильность при хранении особенно при окружающей температуре достаточно низка и лишь при замораживании стабильность может сохраняться в течение длительного времени.

В то же время было также установлено, что соединение хорошо растворимо в неводном растворителе. Однако этот растворитель вызывает осаждение соединения при разбавлении физиологическим раствором с целью уменьшения гемолизного действия неводного растворителя. Внешний вид осадка позволяет использовать это в клинической практике.

При совместном использовании неводного растворителя и поверхностно-активного агента установлено, что соединение хорошо растворимо и отсутствуют проблемы после длительного хранения и кроме этого не происходит какого-либо осаждения осадка во время разбавления физиологическим раствором.

Настоящее изобретение не ограничивает тип неводного растворителя и может использоваться любой неводной растворитель, если он способен растворять эффективное количество соединения и применим для клинического использования. Может использоваться как индивидуальный неводный растворитель, так и их смесь. Подходящими примерами таких растворителей могут служить этанол, пропиленгликоль, глицерин, полиэтиленгликоль (например, PEG 400, PEG 300, РEG 200 и т.п) или их смесь, исходя из соображений, связанных с их растворимостью и вязкостью и т.д., причем наиболее предпочтительным растворителем является этанол. В качестве примеров поверхностно-активныхеагентов, обеспечивающих длительную стабильность при хранении, можно привести поверхностно-активные агенты на основе касторового масла, из которых наиболее предпочтительным является НСО (поверхностно-активные агенты на основе полиэтиленгликоля отвержденного масла, причем наиболее предпочтительными веществами являются НСО-60, НСО-40 и т.п. Помимо указанных выше поверхностно-активных агентов могут также использоваться сложные эфиры производных жирных кислот и полиоксиэтилен сорбита (например, полисорбат 80 и т.п.), сложноэфирные производные жирных кислот и глицерина (например, монокаприлат глицерина и т. . п. ), сложноэфирные производные жирных кислот и полиоксиэтиленгликоля (например, моностеарат полиоксиэтилена 40 и т.п.) и другие соединения.

Концентрацию соединения определяют, исходя из типа и концентрации неводного растворителя и поверхностно-активного агента, их соотношения, стабильности после разбавления физиологическим раствором и стабильности при хранении. Подходящий интервал определенный таким образом концентрации обычно составляет 0,1-50 мг/мл, предпочтительно 1-20 мг/мл.

Что касается количества поверхностно-активного агента, то следует отметить, что оно должно быть ниже рассчитанного значения. Из экспериментального расчета, базирующегося на результатах, представленных в табл.1, для получения насыщенного водного раствора, содержащего 1 мг соединения, необходимо использовать около 150 мг поверхностно-активного агента. Однако согласно настоящему изобретению, соединение растворяют в смешенном растворителе из неводного растворителя, поверхностно-активного агента и воды с получением стабильного сверхнасыщенного состояния и поэтому необходимое количество поверхностно-активного агента становится все более низким, чем расчетное значение. Такое специфическое действие, т.е. низкая скорость осаждения кристаллов из сверхнасыщенного раствора, основывается на характеристическом свойстве соединения. Интервал соотношений поверхностно-активного агента и соединение, составляющий 1-100 мг/мл, более предпочтительно 30-60 мг/мг, будет достаточным для предотвращения осаждения во время разбавления для клинического использования.

Фармацевтический раствор настоящего изобретения, если необходимо, может содержать также другие агенты, как стабилизатор, анодин и т.п.

Фармацевтический раствор настоящего изобретения стабилен в ходе длительного хранения и в нем при разбавлении не происходит осаждения кристаллического вещества. Поэтому такой раствор применим в различных медицинских формах, например, для внутривенных инъекций, в глазных каплях, в препарате для закапывания в нос, для внутрикишечных инъекций, в растираниях для подкожного применения, в препаратах для местного распределения, в агентах для орального применения, (например, сиропе и т.п.), и т.д.

Рецепт 1. FK 506 10 мг

НСО-60 400 мг

Этанол До 1 мл

Раствор, включающий указанные выше ингредиенты, готовили растворением FK 506 и НСО-60 в этаноле, осуществляемым традиционным методом.

Аналогичным способом готовили также следующие растворы.

Рецепт 2. FK 506 5 мг НСО-40 200 мг PEG 400 До 1 мл

Рецепт 3 FK 506 2 мг Полисорбат 80 50 мг Пропиленгликоль До 1 мл Рецепт 4. FK 506 2 мг Полисорбат 10 мг Глицерин 0,5 Этанол До 1 мл Рецепт 5 FK 506 2 мг НСО-60 20 мг Пропиленгликоль До 1 мл Рецепт 6. FK 506 1 мг Моностеарат полиоксиэтиле- на (40) 20 мг Пропиленгликоль До 1 мл Рецепт 7. FK 506 10 мг НСО-60 400 мг Этанол До 1 мл Рецепт 8. FK 506 5 мг НСО-60 400 мг Этанол До 1 мл Рецепт 9. FK 506 25 мг НСО-60 400 мг Этанол До 1 мл Рецепт 10. FK 506 2 мг НСО-60 10 мг Глицерин 0,5 Этанол До 1 мл

Таким образом, полученный неводный фармацевтический раствор, содержащий соединение, устойчив в течение длительного хранения и не вызывает осаждения во время разбавления физиологическим раствором, глюкозным раствором для инъекции, водой, фруктовым соком, молоком и пр. в целях клинического применения. В соответствии с этим фармацевтический раствор настоящего изобретения применим в различных разделах медицинской практики, например, для внутривенных инъекций, в качестве агента для орального применения и пр., в тех случаях, когда чрезвычайно желательна в клиническом отношении иммуноподавляющая активность соединения. Наиболее предпочтительной медицинской формой неводного фармацевтического раствора настоящего изобретения является препарат для внутривенной инъекции, получаемый разбавлением физиологическим раствором. 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ РАСТВОР, содержащий соединение общей формулы



где R1, R2, R8 и R23 - водород;

R7 и R8 - гидроксил;

R14 - R22 - метил;

R10 - аллил;

R20=R2a0, H(R2a0-метокси);

X и Y - кислород;

R21=R2a1, H(R2a1-гидроксил),

n = 2;

R3, R4 и R5, R6 образуют еще одну связь между соседними атомами углерода, к которым они присоединены,

поверхностно-активное вещество (ПАВ), выбранное из группы, содержащей полиоксиэтиленгидрированное касторовое масло, сложный эфир жирной кислоты и глицерина, полиэтиленгликоль, полиоксиэтиленсорбит и растворитель, выбранный из группы: этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и глицерин, при следующем соотношении компонентов:

Соединение указанной формулы, мг - 1

ПАВ, мг - 1 - 100

Растворитель, мл - 0,02 - 10,0