СТАБИЛИЗИРОВАННАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ЭФФЕКТИВНАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ, ЕЕ СОДЕРЖАЩИЙ

СТАБИЛИЗИРОВАННАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ЭФФЕКТИВНАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ, ЕЕ СОДЕРЖАЩИЙ


RU (11) 2246943 (13) C2

(51) 7 A61K31/22, A61K31/366, A61K9/14, A61K47/02, A61P3/06 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 18.07.2007 - действует 

--------------------------------------------------------------------------------

Документ: В формате PDF 
(14) Дата публикации: 2005.02.27 
(21) Регистрационный номер заявки: 2002134764/15 
(22) Дата подачи заявки: 2000.06.09 
(30) Приоритетные данные: IB00/00773 2000.06.09 IB 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2000.06.09 
(43) Дата публикации заявки: 2004.05.10 
(45) Опубликовано: 2005.02.27 
(56) Аналоги изобретения: EP 0336298 A, 11.10.1989. WO 9416693 А, 04.08.1994. RU 2121835 С1, 20.11.1998. RU 2142790 C1, 20.12.1999. 
(72) Имя изобретателя: ПФЛАУМ Златко (SI); КЕРЕ Янез (SI) 
(73) Имя патентообладателя: ЛЕК ФАРМАСЬЮТИКАЛ ЭНД КЕМИКАЛ КОМПАНИ Д.Д. (SI) 
(85) Дата соответствия ст.22/39 PCT: 2003.01.09 
(86) Номер и дата международной или региональной заявки: IB 00/00773 (09.06.2000) 
(87) Номер и дата международной или региональной публикации: WO 01/93860 (13.12.2001) 
(98) Адрес для переписки: 119034, Москва, Пречистенский пер., д.14, стр.1, Гоулингз Интернэшнл Инк., пат.пов. В.Н.Дементьеву 

(54) СТАБИЛИЗИРОВАННАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ЭФФЕКТИВНАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ, ЕЕ СОДЕРЖАЩИЙ
Изобретение относится к фармакологии, медицине, в частности к препаратам, снижающим уровень холестерина в крови. Ловастатин, правастатин, симвастатин, мевастатин, аторвастатин и их производные и аналоги известны в качестве ингибиторов HMG-CoA-редуктазы и используются в качестве антигиперхолестеринемических агентов. Вышеупомянутые активные вещества могут быть дестабилизированы в результате воздействия окружающей среды, их деструкция может также быть ускорена при взаимодействии с другими фармацевтическими агентами, такими как наполнители, связующие, смазывающие агенты, вещества, способствующие скольжению, и дезинтегрирующие агенты, следовательно, фармацевтические ингредиенты и способ приготовления фармацевтического препарата должны выбираться тщательно, чтобы избежать вышеуказанных нежелательных взаимодействий и реакций. Данное изобретение относится к ингибитору HMG-CoA-редуктазы, который стабилизирован путем образования гомогенной композиции с буферным веществом или подщелачивающим веществом. Эту гомогенную композицию используют в качестве активного вещества в фармацевтическом препарате для лечения гиперхолестеринемии и гиперлипидемии. Изобретение обеспечивает повышение стабильности и гомогенности препарата. 4 н. и 19 з.п. ф-лы, 2 табл., 3 ил.






ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Данное изобретение относится к стабилизированному ингибитору HMG-CoA-редуктазы, который используется в фармацевтическом препарате, особенно подходящем для лечения гиперхолестеринемии и гипермепемии. 

Более точно, настоящее изобретение относится к стабилизированной и очень гомогенной композиции, содержащей ингибитор HMG-CoA-редуктазы, такой как аторвастатин, правастатин, флувастатин и церивастатин или их фармацевтически активные соли, а также к твердым фармацевтическим препаратам, содержащим вышеупомянутую гомогенную композицию в качестве активного вещества.

Предпосылки создания изобретения. 

Ловастатин, правастатин, симвастатин, мевастатин, аторвастатин, флувастатин и церивастатин, их производные и аналоги известны как ингибиторы HMG-CoA-редуктазы и используются в качестве антигиперхолестеринемических агентов. Большинство из них получают ферментацией с использованием микроорганизмов различных видов, идентифицируемых как виды, относящиеся к роду Aspergillus, Monascus, Nocardia, Amycolatopsis, Mucor или Penicillium. Некоторые из них получают путем обработки продуктов ферментации, включающей методы химического синтеза, например симвастатин, или же они являются продуктами только химического синтеза, например флувастатин, аторвастатин и церивастатин.

Степень чистоты активного вещества является важным фактором процесса изготовления безопасного и эффективного фармацевтического препарата. Максимально возможная степень чистоты такого продукта особенно важна, если фармацевтический препарат нужно принимать в течение длительного времени при лечении или профилактике высокого содержания холестерина в крови. Аккумуляция примесей, содержащихся в лекарственных веществах с низкой степенью чистоты, может привести к возникновению побочных эффектов во время лечения. Кроме того, примеси, которые не могут быть полностью удалены в процессе получения активного вещества, продукты разложения, образующиеся при воздействии на конечный фармацевтический препарат различных факторов, таких как действие температуры, влаги, низкого рН, двуокиси углерода из воздуха и света, также могут создавать значительные проблемы. Ингибиторы HMG-CoA-редуктазы, содержащейся в форме солей в конечном фармацевтическом препарате, такие как аторвастатин, правастатин, флувастатин и церивастатин, особенно чувствительны к кислой окружающей среде, в которой оксикислоты деструктируют с образованием лактона. 

Помимо того фактора, что вышеупомянутые активные вещества могут дестабилизироваться под воздействием факторов внешней среды, их разложение может также ускоряться при взаимодействии с другими ингредиентами препарата, такими как наполнители, связующие, смазывающие вещества, вещества, способствующие скольжению, дезинтегрирующие агенты. Следовательно, ингредиенты препарата и способ его приготовления должны тщательно выбираться для того, чтобы избежать вышеуказанных нежелательных взаимодействий и реакций.

Стабильность активного вещества в кислой среде является одной из важных проблем в случае статинов в форме солей. Одно из возможных решений вышеупомянутой проблемы описано в ЕР 0 336 298, где раскрыт стабильный фармацевтический препарат на основе правастатина. Существенной характеристикой этого препарата является поддержание щелочной среды таким образом, чтобы водная дисперсия фармацевтического препарата имела рН выше 9, предпочтительно около 10. Помимо активного вещества правастатина композиция по изобретению включает подщелачивающий агент, например окись магния, который повышает рН водной дисперсии вышеуказанного препарата до величины, превышающей 9,0. Вследствие стабильности активного вещества такой состав является эффективным. Однако локальная щелочная среда в месте растворения фармацевтического препарата может оказывать отрицательное воздействие на слизистую оболочку желудка с его обычно кислой средой, особенно вследствие того, что сравнительно высокое количество подщелачивающего агента необходимо для обеспечения приемлемой стабильности. Это негативное воздействие особенно очевидно в случае больных с травмированной мукозной мембраной в желудке, где слизистая оболочка per se не способна создать достаточно кислую среду в желудке для нормального пищеварения. Это особенно важно в случае хронических заболеваний, как в случае профилактики или лечения с применением ингибиторов HMG-CoA-редуктазы.

Другой подход к созданию стабильного фармацевтического препарата описан в более ранней заявке РСТ №PCT/IB99/01749, поданной данным заявителем.

Сущность изобретения. 

Целью данного изобретения является создание фармацевтического препарата, содержащего в качестве активного вещества ингибитора HMG-CoA-редуктазы, который обладает превосходной стабильностью при отсутствии вышеуказанных недостатков. Особой целью является создание стабильного активного вещества как такового, то есть до приготовления на его основе фармацевтического препарата, в котором ингибитор HMG-CoA-редуктазы защищен от разложения.

Еще одной целью изобретения является создание способа получения стабилизированного ингибитора HMG-CoA-редуктазы, который обладает превосходной стабильностью при отсутствии вышеуказанных недостатков. 

Эти и другие цели достигаются в данном изобретении.

В соответствии с данным изобретением предусмотрена композиция, содержащая гомогенную смесь ингибитора HMG-CoA-редуктазы с буферным веществом или подщелачивающим веществом, причем эту композицию получают сокристаллизацией и/или соосаждением указанного ингибитора HMG-CoA-редуктазы и указанного буферного вещества или подщелачивающего вещества.

Посредством совместной кристаллизации и/или совместного осаждения получаемый высушенный ингибитор HMG-CoA-редуктазы смешивается с буферным веществом или подщелачивающим веществом с получением очень гомогенной и тонкодисперсной формы. Полагают, что буферное вещество или подщелачивающее вещество тонко диспергируется вокруг кристаллов ингибитора HMG-CoA-редуктазы, образуя при этом защитное “микроокружение”. Этот защитный эффект гораздо более эффективен, чем в случае простого смешения или гранулирования исходных порошков, даже в процессе мокрого смешения, что осуществляется в заявке ЕР-А-0 336 298. Более того, поскольку уже сам ингибитор HMG-CoA-редуктазы (в массе) эффективно защищен от вредного воздействия окружающей среды благодаря превосходному гомогенному распределению буферного вещества или подщелачивающего вещества, ингибитор HMG-СоА-редуктазы лучше хранится и стабилен при хранении сам по себе, если это желательно, до добавления к фармацевтическому составу.

В особенности, гомогенная композиция согласно изобретению обладает высокой стойкостью к отрицательному воздействию двуокиси углерода и влаги из воздуха, и гораздо более эффективная защита от действия низкого рН достигается, когда композиция, содержащая ингибитор HMG-CoA-редуктазы, вводится в качестве активного вещества в фармацевтический препарат.

Соответственно, данное изобретение предусматривает также стабилизированный фармацевтический препарат, содержащий вышеупомянутую композицию в качестве активного вещества. Согласно данному изобретению предусмотрен также способ получения стабилизированного ингибитора HMG-CoA-редуктазы, который включает стадию кристаллизации и/или осаждения ингибитора HMG-CoA-редуктазы вместе с буферным веществом или подщелачивающим веществом.

Краткое описание чертежей.

На Фиг. 1А представлена диаграмма, показывающая увеличение веса образца правастатина в кристаллической форме и образца лиофилизированного правастатина под действием влаги воздуха. На Фиг. 1В показана соответствующая разница между начальным весом и весом во времени.

На Фиг. 2 представлена диаграмма, показывающая образование лактонной формы правастатина, когда правастатин растворен в различных буферных растворах с рН в интервале 7-11 (F=фосфат, С=цитрат, В=борат).

На Фиг. 3 представлена диаграмма, показывающая образование различных продуктов разложения (примесей), когда правастатин растворен в различных буферных растворах с рН в интервале 7-11 (F=фосфат, С=цитрат, В=борат). 

Подробное описание предпочтительных вариантов.

В процессе исследований изобретатели обнаружили, что существуют три основные причины нестабильности в случае фармацевтического препарата, содержащего активное вещество, и в случае рыхлого активного вещества.

Во-первых, активное вещество, как таковое, является очень гигроскопичным и невозможно удалить из него всю воду. Это иллюстрируется следующим опытом: 111,07 мг правастатина в кристаллической форме (prava izh) и 109,8 мг лиофилизированного правастатина (prava liо) подвергали действию влаги воздуха. Их вес определяли в разное время. Увеличение веса обоих образцов и разница между начальным весом и весом во времени показана на Фиг.1А и 1В.

Другой факт заключается в том, что двуокись углерода из воздуха может необратимо и обратимо связываться с активным веществом и может вызывать снижение рН. Это иллюстрируется следующим опытом: 5 г натриевой соли правастатина растворяли в 30 мл метанола, рН доводили до 10 при помощи 3%-ного водного раствора NaOH. Добавляли 40 мл этилацетата, образовывались кристаллы натриевой соли правастатина. Кристаллы отфильтровывали и высушивали и затем помещали их в три различные среды: обычный воздух, атмосферу азота и атмосферу двуокиси углерода. В атмосфере обычного воздуха и в атмосфере азота рН оставался тем же самым в течение 24 часов (обычный воздух: 9,2, азот: 9,5), но в атмосфере двуокиси углерода рН снизился в первые две минуты от 9,2 до 6,9. Через 12 минут рН стал равным 6,6 и через 1 час рН равнялся 6,5. Затем рН оставался постоянным.

Третье наблюдение свидетельствует о том, что достаточная стабилизация активного вещества достигается уже при рН, равном, по меньшей мере, 7,0, но относительно высокая стабильность достигается при рН, равном, по меньшей мере, 8,0. Авторы заметили, что при рН ниже 8 происходит образование лактона и также увеличивается количество других примесей. Присутствие влаги в воздухе и богатая двуокисью углерода атмосфера еще более увеличивает отрицательный эффект при низком рН. Это иллюстрирует следующий опыт: правастатин растворяли в различных буферных растворах с рН в интервале 7-11 (F=фосфат, С=цитрат, В=борат). Образование лактонной формы правастатина и образование различных продуктов разложения (примесей) определялось через 1, 5, 13 и 28 дней. Результаты показаны на Фиг.2 и 3.

Согласно данному изобретению неожиданно установили, что достаточная стабильность активного вещества, которое представляет собой ингибитор HMG-CoA-редуктазы, предпочтительно, в виде соли, может быть также достигнута при использовании фармацевтического препарата, который не образует заметную щелочную среду в водной дисперсии. Для достижения этого важно, чтобы ингибитор HMG-CoA-редуктазы был в гомогенной смеси, полученной путем совместной кристаллизации и/или соосаждения вместе с буферным веществом или подщелачивающим веществом, в композиции по изобретению перед тем, как композицию введут в фармацевтический препарат в качестве активного вещества. Композиция по изобретению, которая представляет собой фармацевтически активное вещество, может содержать только указанные гомогенные совместно кристаллизованные или соосажденные ингибитор HMG-CoA-редуктазы и буферное или подщелачивающее вещество, но может дополнительно содержать другие компоненты и добавки, если это желательно.

Другим неожиданно установленным обстоятельством является то, что достаточная стабильность ингибитора HMG-CoA-редуктазы в виде соли в массе может быть достигнута даже в том случае, когда количество буферного вещества или подщелачивающего вещества, кристаллизованного или осажденного вместе с ингибитором HMG-CoA-редуктазы, является небольшим. При осуществлении обычной стабилизации, описанной в ЕР-А-0 336 298, подщелачивающее вещество добавляется в фармацевтический препарат в количестве от 1 до 75 вес. %, а в примерах количество подщелачивающего вещества в расчете на правастатин составляет 33-500%.

Согласно данному изобретению защитный эффект может быть достигнут при небольших количествах буферного вещества или подщелачивающего вещества, например, менее 30 вес.%, предпочтительно, это количество составляет 10 вес.% или менее, более предпочтительно 5 вес.% или менее и, особенно, 1 вес.% или менее в расчете на количество совместно кристаллизованного или соосажденного ингибитора HMG-CoA-редуктазы. Низший предел в основном зависит от условий окружающей среды и вида и количества других используемых компонентов, входящих в состав фармацевтического препарата, но обычно для достижения желаемого защитного эффекта достаточно, по меньшей мере, 0,05 или 0,1 вес.% буферного вещества или подщелачивающего вещества в расчете на ингибитор HMG-CoA-редуктазы. Такое добавление небольших количеств буферных веществ или подщелачивающих веществ позволяет избежать отрицательного воздействия воды, уже содержащейся в массе вещества, и влаги из воздуха, избежать отрицательного воздействия низкого рН, вызванного наличием других ингредиентов, которые будут добавляться в фармацевтический препарат, а также избежать возможного снижения рН, вызванного наличием двуокиси углерода.

Соответственно, активное вещество и фармацевтический препарат согласно данному изобретению предназначены для того, чтобы избежать негативного воздействия воды, содержащейся в рыхлом объемном веществе и в фармацевтическом препарате, избежать негативного действия низкого рН, который может быть вызван другими ингредиентами фармацевтического препарата, и избежать возможного снижения рН, вызванного наличием двуокиси углерода.

Далее, мы установили, что защитный эффект, особенно стойкость к негативному воздействию двуокиси углерода, выше, когда буферное вещество или подщелачивающее вещество совместно кристаллизуется или соосаждается, а не тогда, когда оно просто смешивается при измельчении и гранулировании, что как предполагается, вызвано более гомогенным и тонким распределением в композиции по изобретению. Соответственно, соответствующий стабилизирующий эффект может быть достигнут с меньшими количествами буферного или подщелачивающего вещества.

Таким образом, можно смешивать ингибитор HMG-CoA-редуктазы с другими ингредиентами, не опасаясь, что при контактировании ингибитора HMG-CoA-редуктазы с кислыми ингредиентами может произойти его разложение, поскольку микроокружение ингибитора HMG-CoA-редуктазы приобрело слабоосновный или заметно щелочной характер благодаря добавлению небольших количеств буферного вещества или подщелачивающего вещества. Это добавление буферного вещества или подщелачивающего вещества является важным также для большей технологичности объемной композиции на основе ингибитора HMG-CoA-редуктазы, в этом случае не предъявляются требования к тому, чтобы в окружающей среде не содержалось двуокиси углерода.

Далее, нами было установлено, что с целью обеспечения стабильности и усвояемости фармацевтического препарата предпочтительно регулировать рН состава в водной среде (обычно представляющей собой дисперсию) и рН активного вещества (то есть самой композиции, содержащей ингибитор HMG-CoA-редуктазы).

Самая приемлемая стабильность активного вещества в препаратах достигается у вышеуказанной композиции, являющейся этим активным веществом, которая способна обеспечить рН в интервале от 7 до 12 и предпочтительно от 8 до 11. Величина рН - это та величина, которая достигается при измерении рН водной среды, содержащей указанную композицию. В стабильном фармацевтическом препарате согласно данному изобретению щелочной рН активного вещества имеет минимальное влияние на рН препарата. Путем создания локального окружения вокруг активного вещества, которое позволяет достичь самой высокой стабильности активного вещества, уменьшается негативное действие других ингредиентов композиции фармацевтического препарата, и возможные реакции между активным веществом и остальными ингредиентами композиции фармацевтического препарата также затрудняются. Соответственно, конкретная композиция или активное вещество поддерживаются в стабильной форме, когда активное вещество, способное обеспечить величину рН в водной среде в интервале от 7 до 12, предпочтительно в интервале от 8 до 11, добавляется в фармацевтический препарат.

Ингибитор HMG-CoA-редуктазы, используемый для получения композиции или активного вещества по изобретению, обычно находится в виде соли и может быть выбран из группы, состоящей из правастатина, аторвастатина, флувастатина, церивастатина. Поскольку стабилизирующий эффект особенно четко выражен в этих случаях, ингибитор HMG-CoA-редуктазы предпочтительно представляет собой кальциевую соль аторвастатина (аторвастатин Са) и наиболее предпочтительно является натриевой солью правастатина (правастатин Na). Тем не менее стабильность может быть улучшена согласно данному изобретению также в случае других ингибиторов HMG-CoA-редуктазы.

Далее будет описан способ, пригодный для приготовления вышеупомянутой конкретной композиции, включающей стабилизированный ингибитор HMG-CoA-редуктазы. Отличительной стадией является кристаллизация или осаждение как ингибитора HMG-CoA-редуктазы, так и буферного вещества или подщелачивающего вещества из одной и той же среды. Эту стадию можно осуществлять как конечную в процессе обычного выделения и очистки ингибитора HMG-CoA-редуктазы, но ее также можно проводить, используя уже выделенный ингибитор HMG-CoA-редуктазы, который имеет степень чистоты (ЖХВР), по меньшей мере, 98%, предпочтительно, по меньшей мере, 99,5%. Вначале готовят раствор или дисперсию ингибитора HMG-CoA-редуктазы и буферного вещества или подщелачивающего вещества. Для получения такого раствора или дисперсии можно использовать обычные растворитель или среду, например низшие алифатические спирты, такие как метанол, этанол, пропанол и изопропиловый спирт, низшие алифатические кетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон, гликолевые эфиры, содержащие низший алкил, такие как метилгликоль, этилгликоль, пропилгликоль и этилдигликоль, и биполярные апротонные растворители, такие как N,N-диметилформамид (DMF), Н,1М-диметилацетамид (DMA) и диметилсульфоксид (DMSO), включая смеси этих растворителей. Предпочтительными являются ацетон и низшие алифатические спирты, такие как метанол. Затем добавляется органический растворитель, в котором соединения растворяются мало или с трудом или не растворяются, для того, чтобы ингибитор HMG-CoA-редуктазы и буферное вещество или подщелачивающее вещество кристаллизовались и/или совместно осаждались. Примеры такого органического растворителя включают высшие алифатические спирты, такие как бутанол, изобутанол, амиловый спирт, гексанол, 2-этил-гексанол, бензиловый спирт и циклогексанол, высшие алкилкетоны, такие как метилбутилкетон, метилизобутилкетон, циклогексанон, сложные эфиры, такие как метилацетат, этилацетат, н-пропил-(и изопропил)ацетат, н-бутил-(и изобутил-или втор.бутил)ацетат и амилацетат, простые эфиры, такой как диэтиловый эфир и изопропиловый эфир, хлорированные углеводороды, такие как метиленхлорид и хлороформ, ацетонитрил и т.п., включая смеси указанных растворителей. Особенно предпочтителен в качестве органического растворителя этилацетат. 

рН композиции (активного вещества) регулируется предпочтительно в вышеуказанном интервале при помощи совместно кристаллизованного или соосажденного буферного вещества или подщелачивающего вещества. 

Буферное вещество или агент выбирают из группы, состоящей из солей неорганических кислот, солей органических оснований или солей органических кислот. Примеры солей неорганических кислот включают цитрат натрия или калия, фосфат натрия или калия, кислый фосфат натрия или калия, двухосновной фосфат натрия, карбонат натрия, калия, магния или кальция или кислый карбонат натрия, калия, магния или кальция, сульфаты или смеси таких буферных агентов и т.п.; предпочтительными являются такие агенты, как карбонат натрия или фосфат натрия. Примеры солей органических оснований включают карбонат или кислый карбонат аминогуанидина, карбонат или кислый карбонат гуанидина, карбонат или кислый карбонат сукцинимида, карбонат или кислый карбонат 1-ада-мантиламина, N,N'-бис(2-гидроксиэтил)этилендиамина карбонат или кислый карбонат, карбонат или кислый карбонат трис(гидроксиметил)аминометана, карбонат или кислый карбонат D(-)-N-метилглюкамина и т.п. Примеры солей органических кислот включают калиевую или натриевую соли уксусной кислоты, лимонной кислоты, молочной кислоты, аскорбиновой кислоты, малеиновой кислоты, фенилуксусной кислоты, бензойной кислоты, лаурилсерной кислоты или т.п.

Подщелачивающее вещество или агент выбирают из группы, состоящей из окислов металлов, неорганических оснований, органических оснований щелочного типа. Примеры окислов металла включают окись магния или окись алюминия. Примеры неорганических оснований включают гидроокиси щелочных металлов, такие как гидроокись натрия, гидроокись калия, гидроокиси щелочноземельных металлов, такие как гидроокись кальция или гидроокись магния. Примеры органических оснований включают сукцинимид, 1-ада-мантиламин, Н№бис(2-гидроксиэтил)этилендиамин, трис(гидроксиметил)-аминометан, D(-)-N-метилглюкамин или т.п. Примеры органических кислот основного характера включают 3-(N-морфолино)пропансульфоновую кислоту, 4-[циклогексиламино]-1-бутансульфокислоту, 4-[циклогексиламино]-1-этансульфокислоту и щелочные и щелочноземельные соли этих кислот, аргинин, орнитин, лизин и т.п.

Буферное или подщелачивающее вещество может быть также получено in situ, например, путем добавления гидроокиси щелочного металла или щелочноземельного металла в раствор и затем пропускания двуокиси углерода через раствор до достижения нужной величины рН.

Композиция или активное вещество по изобретению, описанное выше, затем вводится в конечный фармацевтический препарат по обычной технологии приготовления лекарственного средства. Помимо композиции (фармацевтически активного вещества) по изобретению фармацевтический препарат согласно данному изобретению может также содержать, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, состоящей из наполнителя, связующего, дезинтегрирующего агента, агента, способствующего скольжению, буферного агента; он может также содержать, по меньшей мере, один компонент, выбранный из красителей, красочных лаков, ароматизаторов, адсорбентов, пленкообразователей и пластификаторов.

При добавлении дополнительного буферного или подщелачивающего вещества к препарату можно эффективно повысить и поддерживать стойкость конечного состава к действию двуокиси углерода за счет нейтрализации ее подкисляющего эффекта. Любое из вышеописанных буферных или подщелачивающих веществ может быть использовано для фармацевтического препарата. Для того чтобы избежать отрицательного воздействия на слизистую оболочку желудка больного во время приема этого фармацевтического препарата, предпочтительно использовать дополнительное буферное вещество и регулировать рН препарата, а именно получить рН раствора или дисперсии фармацевтического препарата в интервале менее 9, предпочтительно менее 8,5, в то время как нижний предел рН фармацевтического препарата составляет 6, предпочтительно 7. Количество дополнительного буферного или подщелачивающего вещества может составлять 20 вес.% или менее, более предпочтительно 10 вес.% или менее в расчете на общий вес таблетки.

Фармацевтический препарат по изобретению может включать в добавление к ингибитору HMG-CoA-редуктазы, который чувствителен к низкому рН, один или несколько наполнителей, таких как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, сахара, крахмалы, модифицированный крахмал, маннит, сорбит и другие полиолы, декстрин, декстран, мальтодекстрин, карбонат кальция, фосфат и/или кислый фосфат кальция, сульфат кальция, одно или несколько связующих, таких как лактоза, крахмалы, модифицированный крахмал, декстрин, декстран и мальтодекстрин, микрокристаллическая целлюлоза, сахара, полиэтиленгликоли, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, желатин, смола акации, трагакант, поливинилпирролидон, силикат магния/алюминия, один или несколько дезинтегрирующих агентов, таких как натриевая соль кроскармеллозы, сшитый поливинилпирролидон, сшитый карбоксиметилированный крахмал, крахмалы и микрокристаллическая целлюлоза, силикат магния/алюминия, полиакрилат калия, один или несколько агентов, облегчающих скольжение, такие как стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, бегенат кальция, стеарилфумарат натрия, тальк, трисиликат магния, стеариновая кислота, пальмитиновая кислота, карнаубский воск, двуокись кремния, один или несколько буферных агентов, таких как цитрат натрия или калия, фосфат натрия, двухосновный фосфат натрия, карбонат кальция, кислый фосфат, фосфат, сульфат кальция, карбонат натрия или магния, аскорбинат натрия, бензоат натрия, кислый карбонат натрия или калия, лаурилсульфат натрия или калия или смеси таких буферных агентов.

Если это необходимо, препарат также может включать поверхностно-активные вещества и другие обычные компоненты для твердых фармацевтических препаратов, такие как красители, красочные лаки, ароматизаторы и адсорбенты. В качестве поверхностно-активных веществ могут быть использованы ионные поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия, или неионные поверхностно-активные вещества, такие как различные полоксамеры (сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена), природные или синтетические лейцитины, эфиры сорбитана и жирных кислот (такие как Span®, выпускаемый Atlas Chemie), эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот (такие как Tween®, выпускаемый Atlas Chemie), полиоксиэтилированное гидрированное касторовое масло (такое как Cremophor®, выпускаемое BASF), полиоксиэтиленстеараты (такие как Brij, выпускаемый Atlas Chemie), диметилполисилоксан или любое сочетание вышеупомянутых поверхностно-активных веществ.

Если твердый фармацевтический препарат приготовлен в виде таблетки с покрытием, покрытие может быть получено из, по меньшей мере, одного пленкообразующего вещества, такого как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, по меньшей мере, одного пластификатора, такого как полиэтиленгликоли, дибутилсебацинат, триэтилцитрат и других фармацевтических вспомогательных добавок, применяющихся для пленочных веществ, таких как пигменты, наполнители и т.д.

Твердые фармацевтические препараты согласно настоящему изобретению могут быть получены, как описано ниже: 

- смесь активного вещества, наполнителя, связующего, буферного вещества, дезинтегратора и, если требуется, поверхностно-активного вещества и других общепринятых при получении твердых фармацевтических препаратов ингредиентов гомогенизируют, используя подходящие смесители. Добавляют вещества, способствующие скольжению, и/или смазывающие вещества и смесь вновь подвергают гомогенизации. Из полученной смеси прессуют таблетки или заполняют этой смесью капсулы. Если необходимо, можно нанести на таблетки покрытие; 

- смесь активного вещества, наполнителя, связующего, буферного вещества, дезинтегратора и, если требуется, поверхностно-активного вещества и других общепринятых при получении твердых фармацевтических препаратов ингредиентов гомогенизируют, используя подходящие смесители, гранулируют, используя подходящий растворитель, такой как вода, этанол, метанол, изопропиловый спирт, н-бутиловый спирт, ацетон, диэтиловый эфир, этилацетат, изопропилацетат, метилацетат, дихлорметан, и смеси этих растворителей, такие как этанол и ацетон, метанол и ацетон, дихлорметан и метанол, и их смеси. Полученный гранулят сушат в подходящих сушилках, таких как обычные тарельчатые сушилки, сушилки с псевдоожиженным слоем, вакуумные и микроволновые сушилки. К высушенному грануляту добавляют вещества, способствующие скольжению, и/или смазывающие вещества и, если требуется, другие обычные ингредиенты, применяемые при получении твердых фармацевтических препаратов. Полученную смесь вновь подвергают гомогенизации и прессуют в таблетки или заполняют ею капсулы. Можно наносить на таблетки покрытие.

Данное изобретение ниже иллюстрируется, но никоим образом не ограничивается, следующими примерами.

Примеры.

В примерах используются следующие приборы:

Система ЖВХ ЖХВР: колонка Lichrospher, (30·4,6) мм, детектор 236 нм, образец500 мг/л, интектор 5 мкл, мобильная фаза А: 15% АЦН, мобильная фаза В: 90% АЦН, градиент 0':100% А, 3,5' 100% В, скорость потока 2,8 мл/мин;

рН-метр: Iskra МА 5741.

(I) Стабилизация ингибитора HMG-CoA-редуктазы путем добавления солей неорганических кислот.

Пример 1: Стабилизация натриевой соли правастатина путем добавления карбоната натрия.

Натриевую соль правастатина (I-17226103В, 5 г) с хроматографической степенью чистоты 99,5% и рН 7,4(1%)/7,7(5%) растворяли в метаноле (30 мл), добавляли карбонат натрия (10 мг, растворенные в 0,15 мл воды) и затем этилацетат (400 мл, содержится 2% воды). Через 1 час полученные кристаллы отфильтровывали, промывали свежим этилацетатом (50 мл) и сушили при 40°С в вакууме в течение 6 часов. Степень хроматографической чистоты полученных кристаллов (4,3 г) составляла 99,6%, и рН равнялся 9,5(1%)/9,8(5%).

Результаты измерения стабильности приведены в Таблице 1.

Пример 2: Стабилизация натриевой соли правастатина путем добавления кислого карбоната натрия.

Натриевую соль правастатина (I-17226103B, 5 г) с хроматографической степенью чистоты 99,5% и рН 7,4(1%)/7,7(5%) растворяли в метаноле (30 мл), добавляли кислый карбонат натрия (10 мг, растворенные в 0,15 мл воды) и затем этилацетат (400 мл, содержится 2% воды). Через 1 час полученные кристаллы отфильтровывали, промывали свежим этилацетатом (50 мл) и сушили при 40°С в вакууме в течение 6 часов. Степень хроматографической чистоты полученных кристаллов (4,4 г) составляла 99,6%, и рН равнялся 9,2 (1%)/9,6 (5%).

Результаты измерения стабильности приведены в Таблице 1.

Пример 3: Стабилизация путем добавления динатриевой соли кислого фосфата.

Натриевую соль правастатина (I-17226103В, 5 г) с хроматографической степенью чистоты 99,5% и рН 7,4(1%)/7,7(5%) растворяли в метаноле (30 мл), добавляли динатриевую соль кислого фосфата (10 мг, растворенные в 0,15 мл воды) и затем этилацетат (400 мл, содержит 2% воды). Через 1 час полученные кристаллы отфильтровывали, промывали свежим этилацетатом (50 мл) и сушили при 40°С в вакууме в течение 6 часов. Степень хроматографической чистоты полученных кристаллов (4,3 г) составляла 99,6%, и рН равнялся 8,0(1%)/8,4(5%).

Результаты измерения стабильности приведены в Таблице 1.

Пример 4: Стабилизация гидроокисью натрия и двуокисью углерода.

Натриевую соль правастатина (I-17226103В, 5 г) с хроматографической степенью чистоты 99,5% и рН 7,4(1%)/7,7(5%) растворяли в метаноле (30 мл), добавляли гидроокись натрия для достижения рН, равного 8,3 (равновесие), и затем этилацетат (400 мл, содержит 2% воды). Через 1 час полученные кристаллы отфильтровывали, промывали свежим этилацетатом (50 мл) и сушили при 40°С в вакууме в течение 6 часов. Степень хроматографической чистоты полученных кристаллов (4,3 г) составляла 99,6%, и рН равнялся 7,7(1%)/8,3(5%).

Результаты измерения стабильности приведены в Таблице 1.

(II) Стабилизация натриевой соли правастатина путем добавления солей органического основания.

Пример 5: Стабилизация путем добавления кислого карбоната аминогуанидина.

Натриевую соль правастатина (I-17226103В, 5 г) с хроматографической степенью чистоты 99,5% и рН 7,4(1%)/7,7(5%) растворяли в метаноле (30 мл), добавляли кислый карбонат аминогуанидина (10 мл, растворенные в 1 мл воды) и затем этилацетат (400 мл, содержит 2% воды). Через 1 час полученные кристаллы отфильтровывали, промывали свежим этилацетатом (50 мл) и сушили при 40°С в вакууме в течение 6 часов.

Степень хроматографической чистоты полученных кристаллов (4,2 г) составляла 99,6%, и рН равнялся 8,1(1%)/8,8(5%). 

Результаты измерения стабильности приведены в Таблице 1.

(Ill) Стабилизация натриевой соли правастатина путем добавления солей органических кислот.

Пример 6: Стабилизация ацетатом натрия.

Натриевую соль правастатина (I-17226103 В, 5 г) с хроматографической степенью чистоты 99,5% и рН 7,4(1%)/7,7(5%) растворяли в метаноле (30 мл), добавляли ацетат натрия (10 мл, растворенные в 0,15 мл воды) и затем этилацетат (400 мл, содержит 2% воды). Через 1 час полученные кристаллы отфильтровывали, промывали свежим этилацетатом (50 мл) и сушили при 40°С в вакууме в течение 6 часов.

Степень хроматографической чистоты полученных кристаллов (4,3 г) составляла 99,6%, и рН равнялся 7,9(1%)/8,3(5%). 

Результаты измерения стабильности приведены в Таблице 1.

(IV) Стабилизация натриевой соли правастатина путем добавления неорганического основания.

Пример 7: Стабилизация окисью магния.

Натриевую соль правастатина (I-17226103В, 5 г) с хроматографической степенью чистоты 99,5% и рН 7,4(1%)/7,7(5%) растворяли в метаноле (30 мл), добавляли окись магния (10 мг) и затем этилацетат (400 мл, содержит 2% воды). Через 1 час полученные кристаллы отфильтровывали, промывали свежим этилацетатом (50 мл) и сушили при 40°С в вакууме в течение 6 часов.

Степень хроматографической чистоты полученных кристаллов (4,3 г) составляла 99,6%, и рН равнялся 8,7(1%)/9,3(5%).

Результаты измерения стабильности приведены в Таблице 1.

(V) Стабилизация натриевой соли правастатина путем добавления органического основания. 

Пример 8: Стабилизация L-аргинином.

Натриевую соль правастатина (I-17226103В, 5 г) с хроматографической степенью чистоты 99,5% и рН 7,4(1%)/7,7(5%) растворяли в метаноле (30 мл), добавляли L-аргинин (10 мг, растворены в 0,15 мл воды) и затем этилацетат (400 мл, содержит 2% воды). Через 1 час полученные кристаллы отфильтровывали, промывали свежим этилацетатом (50 мл) и сушили при 40°С в вакууме в течение 6 часов.

Степень хроматографической чистоты полученных кристаллов (4,3 г) составляла 99,6%, и рН равнялся 8,9(1%)/9,3(5%).

Результаты измерения стабильности приведены в Таблице 1.

(VI) Результаты примеров 1-8.

Таблица 1.

Опыт После приготовления Через 1 неделю на воздухе 
Образец Буфер/подщелачивающее в-во рН(1%) рН (5%) рН(1%) рН (5%) 
I-17226103B Сырые кристаллы 7,4 7,7 7,2 7,6 
Пример 1 Nа2СО3 9,5 9,8 9,5 9,8 
Пример 2 NаНСО3 9,2 9,6 9,3 9,7 
Пример 3 Nа2НР04 8,0 8,4 8,0 8,4 
Пример 4 NaOH/CO2, 7,7 8,3 7,7 8,4 
Пример 5 аминогуанин НСО3 8,1 8,8 8,2 8,9 
Пример 6 СН3СООNа 7,9 8,3 8,0 8,4 
Пример 7 MgO 8,7 9,3 8,8 9,5 
Пример 8 L-аргинин 8,9 9,3 8,9 9,3 


(VII) Стабилизация натриевой соли правастатина путем добавления солей органических кислот основного характера. 

Пример 9: Стабилизация натриевой соли правастатина путем добавления натриевой соли 3-(N-морфолино)пропансульфокислоты(МОРS). 

Натриевую соль правастатина (I-17226103 В, 5 г) с хроматографической степенью чистоты 99,5% и рН 7,4(1%)/7,7(5%) растворяли в метаноле (30 мл), добавляли натриевую соль 3-(N-морфолино)пропансульфокислоты (50 мг, растворенные в 0,3 мл воды) и затем этилацетат (400 мл, содержит 2% воды). Через 1 час полученные кристаллы отфильтровывали, промывали свежим этилацетатом (50 мл) и сушили при 40°С в вакууме в течение 6 часов.

Степень хроматографической чистоты полученных кристаллов (4,3 г) составляла 99,5%, и рН равнялся 8,1(1%)/8,5(5%).

(VIII) Стабилизация натриевой соли правастатина путем добавления органического основания.

Пример 10: Стабилизация путем добавления трис(гидроксиметил)аминометана. 

Натриевую соль правастатина (I-17226103 В, 5 г) с хроматографической степенью чистоты 99,5% и рН 7,4(1%)/7,7(5%) растворяли в метаноле (30 мл), добавляли трис(гидроксиметил)аминометан (50 мг, растворенные в 0,4 мл воды) и затем этилацетат (400 мл, содержит 2% воды). Через 1 час полученные кристаллы отфильтровывали, промывали свежим этилацетатом (50 мл) и сушили при 40°С в вакууме в течение 6 часов.

Степень хроматографической чистоты полученных кристаллов (4,3 г) составляла 99,6%, и рН равнялся 8,0(1%)/8,3(5%). 

Пример 11: Стабилизация путем добавления N,N'-бис(2-гидроксиэтил)этилендиамина. 

Натриевую соль правастатина (I-17226103 В, 5 г) с хроматографической степенью чистоты 99,5% и рН 7,4 (1%)/7,7 (5%) растворяли в метаноле (30 мл), добавляли N,N'-бис(2-гидроксиэтил)этилендиамин (50 мг, растворенные в 0,4 мл воды) и затем этилацетат (400 мл, содержит 2% воды). Через 1 час полученные кристаллы отфильтровывали, промывали свежим этилацетатом (50 мл) и сушили при 40°С в вакууме в течение 6 часов.

Степень хроматографической чистоты полученных кристаллов (4,3 г) составляла 99,6%, и рН равнялся 8,3(1%)/8,9(5%). 

(VI) Результаты примеров 9-11.

Таблица 2.

Опыт После приготовления Через 1 неделю на воздухе 
Образец Буфер/подщелачивающее в-во рН (1%) рН (5%) рН (1%) рН (5%) 
Сырые кристаллы 7,4 7,7 7,2 7,6 
Пример 9 MOPS натриевая соль 8,1 8,5 8,1 8,6 
Пример 10 трис(гидроксиметил)аминометан 8,0 8,3 8,0 8,3 
Пример 11 N,N'-бис(2-гидроксиэтил)-этилендиамин 8,3 8,9 8,3 8,8 


(X) Оценка результатов. 

Основной причиной нестабильности ингибитора HMG-CoA-редуктазы, такого как натриевая соль правастатина, в массе является двуокись углерода из воздуха и последующее уменьшение рН активного вещества. В результате уменьшения рН натриевая соль правастатина превращается в лактонную форму.

Используя различные буферы или подщелачивающие агенты в процессе соосаждения и совместной кристаллизации с ингибитором HMG-CoA-редуктазы, можно получить очень гомогенную композицию в качестве фармацевтически активного вещества, где ингибитор HMG-CoA-редуктазы эффективно защищен от дестабилизации (см. результаты, приведенные в Таблицах 1 и 2). В то же самое время рН рыхлого активного вещества может быть доведен до соответствующей желаемой величины. Например, натриевая соль правастатина стабильна, особенно при рН 8-10.

В вышеприведенных примерах использовали 0,2% буферного или подщелачивающего вещества в расчете на натриевую соль правастатина, но меньшие или большие количества также работают эффективно.

Композиции согласно данному изобретению, полученные как описано выше, могут вводиться в фармацевтический препарат в обычных количествах, например, как описано в более ранней заявке PCT/IB99/01749, при замене активного вещества композициями по изобретению.




ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


1. Композиция, содержащая гомогенную смесь ингибитора HMG-CoA-редуктазы с буферным веществом или подщелачивающим веществом, полученная совместной кристаллизацией и/или соосаждением ингибитора HMG-CoA-редуктазы и буферного или подщелачивающего вещества, причем ингибитор HMG-CoA-редуктазы выбран из группы, включающей ловастатин, симвастатин, правастатин, аторвастатин, флувастатин, церивастатин и их фармацевтически приемлемые соли.

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что буферное или подщелачивающее вещество содержится в гомогенной смеси в количестве 10 вес.% или менее в расчете на количество ингибитора HMG-CoA-редуктазы.

3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что буферное или подщелачивающее вещество содержится в гомогенной смеси в количестве 1 вес.% или менее в расчете на количество ингибитора HMG-CoA-редуктазы.

4. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она практически состоит только из указанной гомогенной смеси.

5. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что буферное вещество выбирают из группы, состоящей из солей неорганических кислот, солей органических оснований и солей органических кислот. 

6. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что подщелачивающее вещество выбирают из группы, состоящей из окисей металлов, неорганических оснований, органических оснований и органических кислот основного характера.

7. Композиция по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что она способна обеспечить рН в интервале от 7 до 12.

8. Композиция по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что она способна обеспечить рН в интервале от 8 до 11.

9. Композиция по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что ингибитор HMG-CoA-редуктазы находится в виде соли.

10. Композиция по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что ингибитор HMG-CoA-редуктазы имеет степень чистоты, по меньшей мере, 98%.

11. Композиция, содержащая гомогенную смесь натриевой соли привастатина с буферным веществом или подщелачивающим веществом, полученная совместной кристаллизацией и/или соосаждением указанной натриевой соли правастатина и буферного или подщелачивающего вещества.

12. Фармацевтический препарт, содержащий в качестве активного вещества композицию по любому из пп.1-11.

13. Фармацевтический препарат по п.12, отличающийся тем, что он способен обеспечить рН в интервале от 6 до 9.

14. Фармацевтический препарат по п.12, отличающийся тем, что он способен обеспечить рН в интервале от 7 до 8,5.

15. Фармацевтический препарат по п.12, отличающийся тем, что он дополнительно содержит дополнительное количество буферного вещества.

16. Фармацевтический препарат по любому из пп.12-15, отличающийся тем, что он дополнительно содержит, по меньшей мере, один ингредиент, выбранный из группы, состоящей из наполнителя, связующего, дезинтегрирующего агента, вещества, способствующего скольжению, буферного агента; причем он дополнительно возможно содержит, по меньшей мере, еще один ингредиент, выбранный из красителей, красочных лаков, ароматизаторов, адсорбентов, пленкообразователей и пластификаторов.

17. Способ получения стабилизированного ингибитора HMG-CoA-редуктазы, включающий стадию кристаллизации и/или осаждения ингибитора HMG-CoA-редуктазы, выбранного из группы, включающей ловастатин, симвастатин, правастатин, аторвастатин, флувастатин, церивастатин и их фармацевтически приемлемые соли вместе с буферным или подщелачивающим веществом. 

18. Способ по п.19, отличающийся тем, что стадия кристаллизации и/или осаждения включает получение раствора, содержащего ингибитор HMG-CoA-редуктазы и буферного или подщелачивающего вещества, и затем добавление органического растворителя к указанному раствору для того, чтобы обеспечить кристаллизацию и/или осаждение ингибитора HMG-CoA-редуктазы и буферного или подщелачивающего вещества.

19. Способ по п.17 или 18, отличающийся тем, что буферное вещество выбирают из группы, состоящей из солей неорганических кислот, солей органических оснований и солей органических кислот. 

20. Способ по п.17 или 18, отличающийся тем, что подщелачивающее вещество выбирают из группы, состоящей из окисей металлов, неорганических оснований, органических оснований и органических кислот основного характера.

21. Способ по п.18, отличающийся тем, что органический растворитель представляет собой этилацетатю

22. Способ по п.17 или 18, отличающийся тем, что указанный ингибитор HMG-CoA-редуктазы, используемый для совместной кристаллизации и/или соосаждения, находится в виде соли.

23. Способ по п.22, отличающийся тем, что ингибитор HMG-CoA-редуктазы представляет собой натриевую соль правастатина или кальциевую соль аторвастатина.