ѕ–ќ»«¬ќƒЌџ≈ «јћ≈ў≈ЌЌќ… ‘≈Ќ»Ћѕ–ќѕ»ќЌќ¬ќ…  »—Ћќ“џ  ј  ј√ќЌ»—“џ ј “»¬»–”≈ћќ√ќ ѕ–ќЋ»‘≈–ј“ќ–ќћ ѕ≈–ќ —»—ќћ јЋ№‘ј- –≈÷≈ѕ“ќ–ј „≈Ћќ¬≈ ј 
(PRAR ) —ѕќ—ќЅ » ѕ–ќћ≈∆”“ќ„Ќџ≈ —ќ≈ƒ»Ќ≈Ќ»я ƒЋя »’ ѕќЋ”„≈Ќ»я, ‘ј–ћј÷≈¬“»„≈— јя  ќћѕќ«»÷»я Ќј »’ ќ—Ќќ¬≈, »’ ѕ–»ћ≈Ќ≈Ќ»≈ » —ѕќ—ќЅџ Ћ≈„≈Ќ»я ƒ»—Ћ»ѕ»ƒ≈ћ»» ƒ»јЅ≈“ј 2 6“»ѕј

ѕ–ќ»«¬ќƒЌџ≈ «јћ≈ў≈ЌЌќ… ‘≈Ќ»Ћѕ–ќѕ»ќЌќ¬ќ…  »—Ћќ“џ  ј  ј√ќЌ»—“џ ј “»¬»–”≈ћќ√ќ ѕ–ќЋ»‘≈–ј“ќ–ќћ ѕ≈–ќ —»—ќћ јЋ№‘ј- –≈÷≈ѕ“ќ–ј „≈Ћќ¬≈ ј (PRAR ) —ѕќ—ќЅ » ѕ–ќћ≈∆”“ќ„Ќџ≈ —ќ≈ƒ»Ќ≈Ќ»я ƒЋя »’ ѕќЋ”„≈Ќ»я, ‘ј–ћј÷≈¬“»„≈— јя  ќћѕќ«»÷»я Ќј »’ ќ—Ќќ¬≈, »’ ѕ–»ћ≈Ќ≈Ќ»≈ » —ѕќ—ќЅџ Ћ≈„≈Ќ»я ƒ»—Ћ»ѕ»ƒ≈ћ»» ƒ»јЅ≈“ј 2 “»ѕј


RU (11) 2303031 (13) C2

(51) ћѕ 
C07D 235/20 (2006.01)
C07C 69/712 (2006.01)
A61K 31/165 (2006.01)
A61P 3/00 (2006.01) 

(12) ќѕ»—јЌ»≈ »«ќЅ–≈“≈Ќ»я   ѕј“≈Ќ“” –ќ——»…— ќ… ‘≈ƒ≈–ј÷»» 
—татус: по данным на 15.02.2008 - действует 

--------------------------------------------------------------------------------

ƒокумент: ¬ формате PDF 
(21) «а€вка: 2004116917/04 
(22) ƒата подачи за€вки: 2002.12.18 
(30) ѕриоритетные данные: 0104334-8 2001.12.19 SE 
(24) ƒата начала отсчета срока действи€ патента: 2002.12.18 
(43) ƒата публикации за€вки: 2005.11.10 
(45) ќпубликовано: 2007.07.20 
(56) —писок документов, цитированных в отчете о поиске: JP 2001-261612 ј, 2.09.2001. WO 00/59889 A1, 12.10.2000. WO 00/75103 A1, 14.12.2000. WO 00/61582 A1, 19.10.2000. RU 2176999 C1, 20.12.2001. 
(72) јвтор(ы): јЋ№—“≈–ћј–  Ћ»Ќƒ—“≈ƒ“ Ёва-Ћотте (SE); ќЋ№——ќЌ јнна  ристина (SE); Ћ» Ћанна (SE) 
(73) ѕатентообладатель(и): јстра «енека јЅ (SE) 
(85) ƒата соответстви€ ст.22/39 PCT: 2004.07.19 
(86) Ќомер и дата международной или региональной за€вки: GB 02/05738 (18.12.2002) 
(87) Ќомер и дата международной или региональной публикации: WO 03/051821 (26.06.2003) 
јдрес дл€ переписки: 191036, —анкт-ѕетербург, а/€ 24, "Ќ≈¬»Ќѕј“", пат.пов. ј.¬.ѕоликарпову 

(54) ѕ–ќ»«¬ќƒЌџ≈ «јћ≈ў≈ЌЌќ… ‘≈Ќ»Ћѕ–ќѕ»ќЌќ¬ќ…  »—Ћќ“џ  ј  ј√ќЌ»—“џ ј “»¬»–”≈ћќ√ќ ѕ–ќЋ»‘≈–ј“ќ–ќћ ѕ≈–ќ —»—ќћ јЋ№‘ј- –≈÷≈ѕ“ќ–ј „≈Ћќ¬≈ ј (PRAR ) —ѕќ—ќЅ » ѕ–ќћ≈∆”“ќ„Ќџ≈ —ќ≈ƒ»Ќ≈Ќ»я ƒЋя »’ ѕќЋ”„≈Ќ»я, ‘ј–ћј÷≈¬“»„≈— јя  ќћѕќ«»÷»я Ќј »’ ќ—Ќќ¬≈, »’ ѕ–»ћ≈Ќ≈Ќ»≈ » —ѕќ—ќЅџ Ћ≈„≈Ќ»я ƒ»—Ћ»ѕ»ƒ≈ћ»» ƒ»јЅ≈“ј 2 “»ѕј

»зобретение относитс€ к S-энантиомерам соединени€ формулы I
где n €вл€етс€ числом 1 или 2. S-энантиомеры соединени€ формулы I выбранны из (2S)-3-(4-{2-[бензил(гексил)амино]-2-оксоэтокси}фенил)-2-этоксипропионовой кислоты и (2S)-2-этокси-3-(4-{2-[гексил(2-фенилэтил)амино]-2-оксоэтокси}фенил)пропионовой кислоты и их фармацевтически приемлемых солей и сольватов. »зобретение относитс€ к фармацевтическому препарату, обладающему агонистической активностью в отношении PPAR (активируемых пролифератором пероксисом альфа-рецепторов человека), включающему в себ€ соединение формулы I в смеси с фармацевтически приемлемыми адъювантами, разбавител€ми и/или носител€ми. S-энантиомер соединени€ формулы I примен€ют в производстве лекарственного средства дл€ лечени€ липидных расстройств (дислипидемии), ассоциированных или не ассоциированных с инсулинорезистентностью. “акже данное соединение используют в лечении или профилактике липидных расстройств (дислипидемии), ассоциированных или не ассоциированных с инсулинорезистентностью, и диабета 2 типа. “ехнический результат - производные замещенной фенилпропионовой кислоты как агонисты активируемого пролифератором пероксисом альфа-рецептора человека (PPAR ). 2 табл., 11 н.з. ф-лы.




ќѕ»—јЌ»≈ »«ќЅ–≈“≈Ќ»я


ќбласть изобретени€

Ќасто€щее изобретение относитс€ к некоторым новым производным (2S)-3-(4-{2-[амино]-2-оксоэтокси}фенил)-2-этоксипропионовой кислоты, способам получени€ таких соединений, их применению в лечении клинических состо€ний, в том числе липидных расстройств (дислипидемий), ассоциированных или не ассоциированных с инсулинорезистентностью и другими про€влени€ми метаболического синдрома, способам их терапевтического применени€ и фармацевтическим композици€м, содержащим их.

ѕредшествующий уровень техники

ћетаболический синдром, включа€ сахарный диабет 2 типа, относитс€ к совокупности про€влений, в том числе инсулинорезистентности с сопутствующими гиперинсулинемией, возможно, сахарным диабетом 2 типа, артериальной гипертензией, центральным (висцеральным) ожирением, дислипидемией, обнаруживаемой по ненормальным уровн€м липопротеинов, типично характеризуемым повышенными концентраци€ми ЋќЌѕ (липопротеинов очень низкой плотности), мелкими плотными частицами ЋЌѕ (липопротеинов низкой плотности) и пониженными концентраци€ми Ћ¬ѕ (липопротеинов высокой плотности), и пониженным фибринолизом.

Ќедавние эпидемиологические исследовани€ подтвердили, что люди с инсулинорезистентностью подвержены значительно повышенному риску заболеваемости сердечно-сосудистой системы и смертности, особенно страда€ от инфаркта миокарда и удара. —осто€ни€, св€занные с атеросклерозом при сахарном диабете 2 типа, €вл€ютс€ причиной до 80% всех смертей.

¬ клинической медицине знают о необходимости увеличени€ чувствительности к инсулину у пациентов с метаболическим синдромом и, таким образом, устранени€ дислипидемии, котора€, как считают, приводит к ускоренному прогрессированию атеросклероза. ќднако в насто€щее врем€ не существует универсальной общеприн€той постановки диагноза с однозначными фармакотерапевтическими показани€ми.

»звестен S-энантиомер соединени€ формулы —, приведенной ниже,



2-этокси-3-[4-(2-{4-метансульфонилоксифенил}этокси)фенил]пропионовой кислоты (публикаци€ согласно –—“ WO 99/62872). —ообщаетс€, что это соединение €вл€етс€ модул€тором активируемых пролифератором пероксисом рецепторов (PPAR, обзор рецепторов PPAR: T.M. Willson et al. J. Med. Chem. 2000, vol 43, 527) и обладает объединенной агонистической активностью по отношению к PPAR /PPAR (Structure, 2001, vol 9, 699, P. Cronet et al.). Ёто соединение эффективно при лечении состо€ний, ассоциированных с инсулинорезистентностью.

¬ насто€щее врем€ неожиданно обнаружен р€д соединений, которые €вл€ютс€ мощными модул€торами PPAR .

ќписание изобретени€

—огласно насто€щему изобретению предложен S-энантиомер соединени€ формулы I,



где n €вл€етс€ числом 1 или 2, и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты, кристаллические формы и пролекарства.

“ермин "пролекарство", используемый в этом описании, включает в себ€ производные группы карбоновой кислоты, которые в млекопитающем, в частности человеке, превращаютс€ в группу карбоновой кислоты, или ее соль или конъюгат. Ќе будучи св€занным с теорией, следует понимать: считаетс€, что ассоциируема€ с пролекарствами активность главным образом €вл€етс€ результатом активности соединени€ формулы I, в которое превращаютс€ пролекарства. ѕролекарства могут быть получены в соответствии со стандартной методологией в рамках возможностей специалистов данной области техники. »з предшествующего уровн€ техники известны различные карбокси-пролекарства. ѕримеры таких производных пролекарств описаны:

a) "Design of Prodrugs", edited by H. Bundgaard (Elsevier, 1985) и "Methods in Enzymology". 42: 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);

6) "A Textbook of Drug Design and Development", edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", by H. Bundgaard, p.113-191 (1991);

в) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8: 1-38 (1992);

г) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77: 285 (1988) и

д) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32: 692 (1984).

”пом€нутые выше документы ((а)-(д)) включены в этот документ посредством ссылки.

—ложные эфиры, расщепл€емые in vivo, €вл€ютс€ только одним из типов пролекарств исходной молекулы. √идролизуемый (или расщепл€емый) in vivo сложный эфир соединени€ формулы (I), которое содержит карбоксигруппу, представл€ет собой, например, фармацевтически приемлемый сложный эфир, который гидролизуетс€ в организме человека или животного с образованием исходной кислоты. ‘армацевтически приемлемые сложные эфиры, подход€щие дл€ карбоксигруппы, включают в себ€ —1-6алкоксиметиловые эфиры, например метоксиметиловый; —1-6алканоилоксиметиловые эфиры, например пивалоилоксиметиловый; фталидиловые эфиры; — 3-8циклоалкоксикарбонилокси—1-6алкиловые эфиры, например, 1-циклогексилкарбонилоксиэтиловый; 1,3-диоксолен-2-онилметиловые эфиры, например, 5-метил-1,3-диоксолен-2-онилметиловый; и — 1-6алкоксикарбонилоксиэтиловые эфиры, например, 1-метоксикарбонилоксиэтиловый; и могут быть образованы у любой карбоксигруппы соединений по этому изобретению.

—оединени€ формулы I обладают активностью лекарственных средств. ¬ частности, соединени€ формулы I €вл€ютс€ очень мощными агонистами PPAR .  роме того, соединени€ формулы I также €вл€ютс€ агонистами PPAR . “ермин агонисты, используемый в этом документе, включает в себ€ частичные агонисты.

 онкретными соединени€ми по изобретению €вл€ютс€:

(2S)-3-(4-{2-[бензил(гексил)амино]-2-оксоэтокси}фенил)-2-этоксипропионова€ кислота, и

(2S)-2-этокси-3-(4-{2-[гексил(2-фенилэтил)амино]-2-оксоэтокси}фенил)пропионова€ кислота,

и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и кристаллические формы.

¬ насто€щем описании выражение "фармацевтически приемлемые соли" предназначено дл€ определени€ основных солей, таких как соли щелочных металлов, соли щелочно-земельных металлов, аммониевые соли, соли с основными аминокислотами и соли с органическими аминами, но не ограничиваетс€ ими.

“акже следует понимать, что некоторые соединени€ по насто€щему изобретению могут существовать в сольватированной форме, например гидратированной, а также в несольватированных формах. —ледует понимать, что насто€щее изобретение охватывает все такие сольватированные формы. Ќекоторые соединени€ по насто€щему изобретению могут существовать в виде таутомеров. —ледует понимать, что насто€щее изобретение охватывает все такие таутомеры.

—пособы получени€

—оединени€ по изобретению могут быть получены так, как изложено ниже. ќднако изобретение не ограничиваетс€ этими способами, соединени€ также могут быть получены, как это описано в предшествующем уровне техники дл€ структурно родственных соединений. –еакции можно проводить в соответствии со стандартными методиками или как описано в экспериментальной части.

—оединени€ формулы I могут быть получены путем взаимодействи€ S-энантиомера соединени€ формулы II,



в котором n €вл€етс€ таким, как определено выше, и R представл€ет собой защитную группу дл€ карбоксильной гидроксигруппы, как описано в книге "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd Edition (1991), Greene and Wuts, с реагентом дл€ удалени€ защитной группы. «ащитной группой также может быть смола, така€ как смола ¬анга (Wang resin) или 2-хлортритилхлоридна€ смола. «ащитные группы могут быть удалены в соответствии с методиками, хорошо известными специалистам в данной области техники. ќдной из таких защитных групп R €вл€етс€ группа, представл€юща€ собой C1-6алкоксигруппу или арилалкоксигруппу, например бензилокси, так, что COR представл€ет собой сложный эфир. “акие сложные эфиры можно подвергать взаимодействию с реагентом дл€ удалени€ защитной группы, например, гидролизующим реагентом, например, гидроксидом лити€ в смеси тетрагидрофурана (“√‘) и воды, при температуре в пределах от 0 до 100∞—, с образованием соединений формулы I.

—оединени€ формулы II могут быть получены путем взаимодействи€ S-энантиомера соединени€ формулы III,



в котором R €вл€етс€ таким, как определено выше, с соединением формулы IV,



в котором n €вл€етс€ таким, как определено выше, в инертном растворителе, например дихлорметане, в присутствии агента сочетани€, например карбодиимида (например, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида), и, возможно, в присутствии катализатора, например основного катализатора (например, 4-диметиламинопиридина), при температуре в пределах от -25∞— до 150∞—.

—оединени€ формулы III и IV могут быть получены способами, описанными в примерах, или аналогичными способами, известными специалистам в данной области техники.

—оединени€ формулы II и III €вл€ютс€ полезными промежуточными соединени€ми при получении соединений формулы I, и полагают, что они €вл€ютс€ новыми. —оединени€ формулы II и III за€влены в этом документе в качестве еще одного аспекта изобретени€. S-энантиомеры соединений формулы II и III €вл€ютс€ предпочтительными. —оединени€ по изобретению могут быть выделены из их реакционных смесей с использованием традиционных методик.

—пециалисты в данной области техники должны понимать, что дл€ получени€ соединений по изобретению альтернативным и в некоторых случа€х более удобным способом, отдельные технологические операции, упом€нутые выше, можно выполн€ть в другом пор€дке, и/или отдельные реакции можно проводить на другой стадии общего пути (то есть химические превращени€ можно осуществл€ть с промежуточными соединени€ми, отличными от тех, которые приведены выше дл€ конкретной реакции).

¬ыражение "инертный растворитель" относитс€ к растворителю, который не взаимодействует с исходными веществами, реагентами, промежуточными соединени€ми или продуктами в такой степени, чтобы оказывать неблагопри€тное вли€ние на выход целевого продукта.

‘армацевтические препараты

—оединени€ по изобретению обычно будут вводить пероральным, парентеральным, внутривенным, внутримышечным, подкожным или другими способами введени€ при помощи инъекции, трансбуккальным, ректальным, вагинальным, трансдермальным и/или назальным путем и/или посредством ингал€ции в форме фармацевтических препаратов, включающих в себ€ активный ингредиент или в виде свободной кислоты, или в виде фармацевтически приемлемой соли, полученной присоединением органического или неорганического основани€, в фармацевтически приемлемой лекарственной форме. ¬ зависимости от расстройства, пациента, подлежащего лечению, и пути введени€ композиции можно вводить в различных дозах.

ѕодход€щие суточные дозы соединений по изобретению при терапевтическом лечении людей наход€тс€ в пределах примерно 0,0001-100 мг/кг массы тела, предпочтительно 0,001-10 мг/кг массы тела.

ѕероральные препараты €вл€ютс€ предпочтительными, в особенности таблетки или капсулы, которые можно приготавливать способами, известными специалистам в данной области техники, обеспечива€ дозы активного соединени€ в пределах от 0,5 мг до 500 мг, например 1 мг, 3 мг, 5 мг, 10 мг, 25 мг, 50 мг, 100 мг и 250 мг.

“аким образом, согласно еще одному аспекту изобретени€ предложен фармацевтический препарат, включающий в себ€ любое из соединений по изобретению или их фармацевтически приемлемых производных в смеси с фармацевтически приемлемыми адъювантами, разбавител€ми и/или носител€ми.

ѕример получени€ фармацевтической композиции и изготовлени€ фармацевтического препарата в форме таблетки, приведен в таблице 1.

“аблица 1

ѕример изготовление таблеток 
»нгредиенты мг/таблетку 
1. јктивное соединение 10,0 
2. ÷еллюлоза микрокристаллическа€ 57,0 
3. √идрофосфат кальци€ 15,0 
4. Ќатри€ крахмала гликол€т 5,0 
5. ƒвуокись кремни€, коллоидна€ 0,25 
6. ћагни€ стеарат 0,75 


јктивный ингредиент 1 смешивают с ингредиентами 2, 3, 4 и 5 в течение приблизительно 10 минут. «атем добавл€ют стеарат магни€, полученную смесь перемешивают в течение приблизительно 2 минут и прессуют в форме таблетки, которую затем можно покрыть пленочной оболочкой.

‘армакологические свойства

Ќасто€щие соединени€ формулы (I) €вл€ютс€ полезными дл€ профилактики и/или лечени€ клинических состо€ний, ассоциированных с врожденной или индуцированной пониженной чувствительностью к инсулину (инсулинорезистентностью) и с сопутствующими метаболическими расстройствами (также известными как метаболический синдром). Ёти клинические состо€ни€ будут включать в себ€ общее ожирение, абдоминальное ожирение, артериальную гипертензию, гиперинсулинемию, гипергликемию, диабет 2 типа и дислипидемию, обычно по€вл€ющиес€ вместе с инсулинорезистентностью, но не ограничиватьс€ ими. Ёта дислипидеми€, также известна€ как атерогенный липопротеиновый профиль, характеризуетс€ умеренно повышенными уровн€ми неэтерифицированных жирных кислот, повышенными уровн€ми частиц, обогащенных триглицеридами липопротеинов очень низкой плотности (ЋќЌѕ), высокими уровн€ми јро ¬, низкими уровн€ми липопротеинов высокой плотности (Ћ¬ѕ), св€занными с низкими уровн€ми частиц јро AI и высокими уровн€ми јро ¬ в присутствии мелких плотных частиц липопротеинов низкой плотности (ЋЌѕ), фенотип ¬.

ѕолагают, что соединени€ по насто€щему изобретению €вл€ютс€ полезными при лечении пациентов с комбинированной или смешанной гиперлипидеми€ми или разными степен€ми гипертриглицеридемий и постпрандиальной дислипидемии с другими про€влени€ми метаболического синдрома или без них.

ѕолагают, что лечение насто€щими соединени€ми, благодар€ их антидислипидемическим и противовоспалительным свойствам, снижает заболеваемость сердечно-сосудистой системы и смертность, св€занную с атеросклерозом. —ердечно-сосудистые болезненные состо€ни€ включают в себ€ макроангиопатии различных внутренних органов, вызывающие инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, церебрально-васкул€рное заболевание и периферическую артериальную недостаточность нижних конечностей. “акже полагают, что соединени€ формулы I, благодар€ своему эффекту изменени€ чувствительности к инсулину, предотвращают или замедл€ют развитие диабета 2 типа из метаболического синдрома и "диабета беременности". “аким образом, ожидаетс€, что будет замедл€тьс€ развитие продолжительных осложнений, ассоциированных с хронической гипергликемией при сахарном диабете, таких как микроангиопатии, вызывающие заболевание почек, повреждение сетчатки и заболевание периферических сосудов нижних конечностей. Ѕолее того, кроме лечени€ сердечно-сосудистой системы соединени€ могут быть полезными при лечении различных состо€ний, ассоциированных или не ассоциированных с инсулинорезистентностью, таких как синдром поликистоза €ичника, ожирение, рак и воспалительные состо€ни€, включа€ нейродегенеративные расстройства, такие как умеренное ухудшение когнитивных способностей, болезнь јльцгеймера, болезнь ѕаркинсона и рассе€нный склероз.

ѕолагают, что соединени€ по насто€щему изобретению могут быть полезными дл€ контролировани€ уровней глюкозы у пациентов, страдающих от диабета 2 типа.

¬ насто€щем изобретении предложен способ лечени€ или профилактики дислипидемий, синдрома инсулинорезистентности и/или метаболических расстройств (таких, как определено выше), при котором нуждающемус€ в этом млекопитающему (в частности, человеку) ввод€т соединение формулы I.

¬ насто€щем изобретении предложен способ лечени€ или профилактики диабета 2 типа, при котором нуждающемус€ в этом млекопитающему (в частности, человеку) ввод€т эффективное количество соединени€ формулы I.

¬ следующем аспекте насто€щего изобретени€ предложено применение соединени€ формулы 1 в качестве лекарственного средства.

¬ еще одном аспекте насто€щего изобретени€ предложено применение соединени€ формулы 1 в производстве лекарственного средства дл€ лечени€ инсулинорезистентности и/или метаболических расстройств.

 омбинированна€ терапи€

—оединени€ по изобретению можно комбинировать с другими терапевтическими агентами, которые €вл€ютс€ полезными в лечении расстройств, ассоциированных с развитием и прогрессированием атеросклероза, таких как гипертензи€, гиперлипидемии, дислипидемии, диабет и ожирение. —оединени€ по изобретению можно комбинировать с еще одним терапевтическим агентом, который уменьшает соотношение ЋЌѕ:Ћ¬ѕ, или агентом, который приводит к снижению циркулирующих уровней ЋЌѕ-холестерина. ƒл€ пациентов с сахарным диабетом соединени€ по изобретению также можно комбинировать с терапевтическими агентами, используемыми дл€ лечени€ осложнений, св€занных с микроангиопати€ми.

—оединени€ по изобретению можно использовать совместно с другими терапи€ми дл€ лечени€ метаболического синдрома или диабета 2 типа и осложнений, ассоциированных с ним, которые включают в себ€ бигуанидные лекарственные средства, например, метформин, фенформин и буформин, инсулин (синтетические аналоги инсулина, амилин) и пероральные антигипергликемические препараты (которые подраздел€ютс€ на прандиальные регул€торы глюкозы и ингибиторы альфа-глюкозидазы). ѕримером ингибитора альфа-глюкозидазы €вл€етс€ акарбоза, или воглибоза, или миглитол. ѕримером прандиального регул€тора глюкозы €вл€етс€ репаглинид или натеглинид.

¬ другом аспекте изобретени€ соединение формулы I или его фармацевтически приемлемые соль, сольват, сольват такой соли или пролекарство можно вводить вместе с другим PPAR-модулирующим агентом. PPAR-модулирующие агенты включают в себ€ агонист PPAR и/или PPAR или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты, сольваты таких солей или пролекарства, но не ограничиваютс€ ими. ѕодход€щие агонисты PPAR и/или PPAR , их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, сольваты таких солей или пролекарства хорошо известны в данной области технике. ќни включают в себ€ соединени€, описанные в WO 01/12187, WO 01/12612, WO 99/62870, WO 99/62872, WO 99/62871, WO 98/57941, WO 01/40170, J. Med. Chem., 1996, 39, 665, Expert Opinion on Therapeutic Patents, 10 (5), 623-634 (в частности, соединени€, описанные в патентных за€вках, перечисленных на странице 634) и J. Med. Chem., 2000, 43, 527, которые все включены в этот документ посредством ссылки. ¬ частности, агонист PPAR и/или PPAR относитс€ к NN622/Ragaglitazar, BMS 298585, WY-14643, клофибрату, фенофибрату, безафибрату, гемфиброзилу и ципрофибрату, GW 9578, циглитазону, троглитазону, пиоглитазону, росиглитазону, эглитазону, проглитазону, BRL-49634, KRP-297, JTT-501, SB 213068, GW 1929, GW 7845, GW 0207, L-796449, L-165041 и GW 2433. ¬ частности, агонист PPAR и/или PPAR относитс€ к (S)-2-этокси-3-[4-(2-{4-метансульфонилоксифенил}этокси)-фенил]пропионовой кислоте и ее фармацевтически приемлемым сол€м.

 роме того, комбинацию по изобретению можно использовать вместе с сульфонилмочевиной, например: глимепиридом, глибенкламидом (глибуридом), гликлазидом, глипизидом, гликвидоном, хлорпропамидом, толбутамидом, ацетогексамидом, гликопирамидом, карбутамидом, глибонуридом, глизоксепидом, глибутиазолом, глибузолом, глигексамидом, глимидином, глипинамидом, фенбутамидом, толциламидом и толазамидом. ѕредпочтительно, сульфонилмочевиной €вл€етс€ глимепирид или глибенкламид (глибурид). Ѕолее предпочтительно, сульфонилмочевиной €вл€етс€ глимепирид. “аким образом, насто€щее изобретение включает в себ€ введение соединени€ по насто€щему изобретению вместе с одним, двум€ или более чем двум€ существующими терапевтическими агентами, описанными в этом абзаце. ƒозы других существующих терапевтических агентов дл€ лечени€ диабета 2 типа и св€занных с ним осложнений известны специалистам в данной области техники и утверждены к применению регул€тивными органами, например FDA (”правление по контролю за продуктами и лекарствами (—Ўј)), и их можно найти в "Orange Book", опубликованной FDA. јльтернативно, можно примен€ть меньшие дозы как результат преимущества комбинации. Ќасто€щее изобретение также включает в себ€ соединение по насто€щему изобретению в сочетании с агентом, понижающим уровень холестерина. јгенты, понижающие уровень холестерина, упоминаемые в этой за€вке, включают в себ€ ингибиторы HMG-CoA-редуктазы (3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент ј-редуктазы), но не ограничиваютс€ ими. ѕодход€щим ингибитором HMG-CoA-редуктазы €вл€етс€ статин, выбранный из группы, состо€щий из аторвастатина, бервастатина, церивастатина, далвастатина, флувастатина, итавастатина, ловастатина, мевастатина, никостатина, нивастатина, правастатина и симвастатина, или его фармацевтически приемлема€ соль, особенно натриева€ или кальциева€, или его сольват, или сольват такой соли.  онкретным статином €вл€етс€ аторвастатин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват, сольват такой соли или пролекарство. Ѕолее конкретным статином €вл€етс€ кальциева€ соль аторвастатина. ќднако особенно предпочтительным статином €вл€етс€ соединение с химическим названием (≈)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)-амино]-пиримидин-5-ил](3R, 5S)-3,5-дигидроксигепт-6-енова€ кислота [также известна€ как (≈)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[N-метил-N-(метилсульфонил)-амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-енова€ кислота] или его фармацевтически приемлемые соль, или сольват, или сольват такой соли. —оединение (≈)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил-(метилсульфонил)-амино]-пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-енова€ кислота и его кальциева€ и натриева€ соли описаны в европейской патентной за€вке ≈–-ј-0521471 и "Bioorganic and Medicinal Chemistry", (1997), 5(2), 437-444. Ётот последний статин в насто€щее врем€ известен под международным непатентованным наименованием розувастатин.

¬ насто€щей за€вке термин "агент, понижающий уровень холестерина" также включает в себ€ химические модификации ингибиторов HMG-CoA-редуктазы, такие как сложные эфиры, пролекарства и метаболиты, активные или неактивные.

Ќасто€щее изобретение также включает в себ€ соединение по насто€щему изобретению в сочетании с ингибитором системы транспорта желчных кислот в подвздошной кишке (IBAT-ингибитором).

ѕодход€щие соединени€, обладающие IBAT-ингибирующей активностью, описаны; смотри, например, соединени€, раскрытые в WO 93/16055, WO 94/18183, WO 94/18184, WO 96/05188, WO 96/08484, WO 96/16051, WO 97/33882, WO 98/07449, WO 98/03818, WO 98/38182, WO 99/32478, WO 99/35135, WO 98/40375, WO 99/35153, WO 99/64409, WO 99/64410, WO 00/01687, WO 00/47568, WO 00/61568, WO 00/62810, WO 01/68906, DE 19825804, WO 00/38725, WO 00/38726, WO 00/38727, WO 00/38728, WO 00/38729, WO 01/68906, WO 01/66533, WO 02/32428, WO 02/50051, EP 864582, EP 489423, EP 549967, EP 573848, EP 624593, EP 624594, EP 624595 и EP 624596; содержание этих патентных за€вок включено в этот документ посредством ссылки.

 онкретными классами IBAT-ингибиторов, подход€щих дл€ применени€ по насто€щему изобретению, €вл€ютс€ бензотиепины, и соединени€, описанные в формуле изобретени€, в частности в п.1, WO 00/01687, WO 96/08484 и WO 97/33882 включены в этот документ посредством ссылки. ƒругими подход€щими классами IBAT-ингибиторов €вл€ютс€ 1,2-бензотиазепины, 1,4-бензотиазепины и 1,5-бензотиазепины.  роме того, подход€щим классом IBAT-ингибиторов €вл€ютс€ 1,2,5-бензотиадиазепины.

ќдним конкретным подход€щим соединением, обладающим IBAT-ингибирующей активностью, €вл€етс€ (3R,5S)-3-бутил-3-этил-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин-8-ил- -D-глюкопиранозидуронова€ кислота (EP 864582). ƒругие подход€щие IBAT-ингибиторы включают в себ€ один из:

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-1'-фенил-1'-[N'-(карбоксиметил)карбамоил]метил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина,

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)- -[N'-(карбоксиметил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина,

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-1'-фенил-1'-[N'-(2-сульфоэтил)карбамоил]метил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина,

1,1-диоксо-3-бутил-3-этил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-1'-фенил-1'-[N'-(2-сульфоэтил)карбамоил]метил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина,

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)- -[N'-(2-сульфоэтил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина,

1,1-диоксо-3-бутил-3-этил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)- -[N'-(2-сульфоэтил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина,

1,1-диоксо-3-бутил-3-этил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)- -[N'-(2-карбоксиэтил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина,

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)- -[N'-(2-карбоксиэтил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина,

1,1-диоксо-3-бутил-3-этил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)- -[N'-(5-карбоксипентил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина,

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)- -[N'-(2-карбоксиэтил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина,

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{а-[N'-(2-сульфоэтил)карбамоил]-2-фторбензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина,

1,1-диоксо-3-бутил-3-этил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)- -[N'-(R)-(2-гидрокси-1-карбоксиэтил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина,

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)- -[N'-(R)-(2-гидрокси-1-карбоксиэтил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина,

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-{N-[(R)- -(N'-{(R)-1-[N''-(R)-(2-гидрокси-1-карбоксиэтил)карбамоил]-2-гидроксиэтил}карбамоил)бензил]карбамоилметокси}-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина,

1,1-диоксо-3-бутил-3-этил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{ -[N'-(карбоксиметил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина,

1,1-диоксо-3-бутил-3-этил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{ -[N'-((этокси)(метил)фосфорил-метил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина,

1,1-диоксо-3-бутил-3-этил-5-фенил-7-метилтио-8-{N-[(R)- -(N'-{2-[(гидрокси)(метил)фосфорил]этил}карбамоил)бензил]карбамоилметокси}-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина,

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)- -[N'-(2-метилтио-1-карбоксиэтил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина,

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-{N-[(R)- -(N'-{2-[(метил)(этил)фосфорил]этил}карбамоил)-4-гидроксибензил]карбамоилметокси}-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина,

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-{N-[(R)- -(N'-{2-[(метил)(гидрокси)фосфорил]этил}карбамоил)-4-гидроксибензил]карбамоилметокси}-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина,

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)- -[(R)-N'-(2-метилсульфинил-1-карбоксиэтил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина,

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метокси-8-[N-{(R)- -[N'-(2-сульфоэтил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси]-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина,

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)- -[N-((R)-1-карбокси-2-метилтио-этил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепина,

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)- -[N-((S)-1-карбокси-2-(R)-гидроксипропил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепина,

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)- -(N-((S)-1-карбокси-2-метилпропил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепина,

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)- -[N-((S)-1-карбоксибутил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепина,

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)- -[N-((S)-1-карбоксипропил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепина,

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)- -[N-((S)-1-карбоксиэтил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепина,

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)- -[N-((S)-1-карбокси-2-(R)-гидроксипропил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепина,

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)- -[N-(2-сульфоэтил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепина,

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)- -[N-((S)-1-карбоксиэтил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепина,

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)- -[N-((R)-1-карбокси-2-метилтиоэтил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепина,

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)- -[N-{(S)-1-[N-((S)-2-гидрокси-1-карбоксиэтил)карбамоил]пропил}карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепина,

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)- -[N-((S)-1-карбокси-2-метилпропил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепина,

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)- -[N-((S)-1-карбоксипропил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепина,

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-[N-((R/S)- -{N-[1-(R)-2-(S)-1-гидрокси-1-(3,4-дигидроксифенил)проп-2-ил]карбамоил}-4-гидроксибензил)карбамоилметокси]-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепина,

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)- -[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепина и

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)- -[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепина

или их фармацевтически приемлемых соли, сольвата, сольвата такой соли или пролекарства.

—огласно другому аспекту насто€щего изобретени€ предложено комбинированное лечение, при котором теплокровному животному, такому как человек, нуждающемус€ в таком терапевтическом лечении, ввод€т эффективное количество соединени€ формулы I или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата, сольвата такой соли или пролекарства, возможно, вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, с одновременным, последовательным или раздельным введением одного или более чем одного из следующих агентов, выбранных из:

—≈“–-ингибитора (ингибитора белка переноса холестериловых эфиров), например, таких, которые упом€нуты и описаны в WO 00/38725, стр.7, строка 22, - стр.10, строка 17, которые включены в этот документ посредством ссылки;

антагониста абсорбции холестерина, например, азетидинонов, таких как SCH 58235 и таких, которые описаны в US 5767115, которые включены в этот документ посредством ссылки;

ћ“–-ингибитора (ингибитора микросомального перенос€щего белка), например, таких, которые описаны в Science, 282, 751-54, 1998, которые включены в этот документ посредством ссылки;

производного никотиновой кислоты, включа€ продукты медленного высвобождени€ и комбинированные продукты, например никотиновую кислоту (ниацин), аципимокс и ницеритрол;

фитостерольного соединени€, например станолов;

пробукола;

соединени€ от ожирени€, например, орлистата (≈– 129748) и сибутрамина (GB 2184122 и US 4929629);

антигипертензивного соединени€, например ингибитора ангиотензин-конвертирующего фермента (ј—≈), антагониста рецепторов ангиотензина II, адреноблокатора, альфа-адреноблокатора, бета-адреноблокатора, смешанного альфа/бета-адреноблокатора, адренергического стимул€тора, блокатора кальциевых каналов, ј“-1-блокатора, салуретика, диуретика или сосудорасшир€ющего средства;

—¬1-антагониста или обратного агониста, например, как описано в WO 01/70700 и ≈– 65635;

антагониста меланинконцентрирующего гормона (ћ—Ќ);

PDK-ингибитора; или

модул€торов €дерных рецепторов, например, LXR, FXR, RXR и RORальфа;

или их фармацевтически приемлемых соли, сольвата, сольвата такой соли или пролекарства, возможно, вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

 онкретные ј—≈-ингибиторы или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, сольваты таких солей или пролекарства, в том числе активные метаболиты, которые можно использовать в сочетании с соединением формулы I, включают в себ€ следующие соединени€: алацеприл, алатриоприл, кальций алтиоприл, анковенин, беназеприл, гидрохлорид беназеприла, беназеприлат, бензоилкаптоприл, каптоприл, каптоприл-цистеин, каптоприл-глутатион, церанаприл, цераноприл, церонаприл, цилазаприл, цилазаприлат, делаприл, делаприл-дикислота, эналаприл, эналаприлат, энаприл, эпикаптоприл, фороксимитин, фосфеноприл, фозеноприл, натрий фозеноприл, фозиноприл, натрий фозиноприл, фозиноприлат, фозиноприлова€ кислота, гликоприл, геморфин-4, идраприл, имидаприл, индолаприл, индолаприлат, либензаприл, лизиноприл, лициумин ј, лициумин ¬, миксанприл, моэксиприл, моэксиприлат, мовелтиприл, мурацеин ј, мурацеин ¬, мурацеин —, пентоприл, периндоприл, периндоприлат, пивалоприл, пивоприл, квинаприл, гидрохлорид квинаприла, квинаприлат, рамиприл, рамиприлат, спираприл, гидрохлорид спираприла, спираприлат, спироприл, гидрохлорид спироприла, темокаприл, гидрохлорид темокаприла, тепротид, трандолаприл, трандолаприлат, утибаприл, забициприл, забициприлат, зофеноприл и зофеноприлат, но не ограничены ими. ѕредпочтительными ј—≈-ингибиторами дл€ применени€ в насто€щем изобретении €вл€ютс€ рамиприл, рамиприлат, лизиноприл, эналаприл и эналаприлат. Ѕолее предпочтительными ј—≈-ингибиторами дл€ применений в насто€щем изобретении €вл€ютс€ рамиприл и рамиприлат.

ѕредпочтительные антагонисты ангиотензина II, их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, сольваты таких солей или пролекарства дл€ применени€ в сочетании с соединением формулы I, включают в себ€ соединени€: кандесартан, кандесартан цилексетил, лозартан, валсартан, ирбесартан, тазосартан, телмисартан и эпросартан, но не ограничены ими. ќсобенно предпочтительными антагонистами ангиотензина II или их фармацевтически приемлемыми производными дл€ применени€ в насто€щем изобретении €вл€ютс€ кандесартан и кандесартан цилексетил.

“аким образом, согласно еще одному аспекту изобретени€ предложен способ лечени€ диабета 2 типа и св€занных с ним осложнений у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегос€ в таком лечении, при котором указанному животному ввод€т эффективное количество соединени€ формулы I или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата, сольвата такой соли или пролекарства с одновременным, последовательным или раздельным введением эффективного количества одного из дополнительных соединений, описанных в разделе "комбинированна€ терапи€", или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата, сольвата такой соли или пролекарства.

“аким образом, согласно другому аспекту изобретени€ предложен способ лечени€ гиперлипидемических состо€ний у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегос€ в таком лечении, при котором указанному животному ввод€т эффективное количество соединени€ формулы I или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата, сольвата такой соли или пролекарства с одновременным, последовательным или раздельным введением эффективного количества одного из дополнительных соединений, описанных в разделе "комбинированна€ терапи€", или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата, сольвата такой соли или пролекарства.

—огласно еще одному аспекту изобретени€ предложена фармацевтическа€ композици€, котора€ включает в себ€ соединение формулы I или его фармацевтически приемлемые соль, сольват, сольват такой соли или пролекарство и одно из дополнительных соединений, описанных в разделе "комбинированна€ терапи€", или его фармацевтически приемлемые соль, сольват, сольват такой соли или пролекарство вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

—огласно еще одному аспекту насто€щего изобретени€ предложен набор, включающий в себ€ соединение формулы I или его фармацевтически приемлемые соль, сольват, сольват такой соли или пролекарство и одно из дополнительных соединений, описанных в разделе "комбинированна€ терапи€", или его фармацевтически приемлемые соль, сольват, сольват такой соли или пролекарство.

—огласно другому аспекту насто€щего изобретени€ предложен набор, включающий в себ€:

а) соединение формулы I или его фармацевтически приемлемые соль, сольват, сольват такой соли или пролекарство в первой стандартной лекарственной форме,

б) одно из дополнительных соединений, описанных в разделе "комбинированна€ терапи€", или его фармацевтически приемлемые соль, сольват, сольват такой соли или пролекарство во второй стандартной лекарственной форме и

в) контейнерное средство дл€ хранени€ указанных первой и второй лекарственных форм.

—огласно другому аспекту насто€щего изобретени€ предложен набор, включающий в себ€:

а) соединение формулы I или его фармацевтически приемлемые соль, сольват, сольват такой соли или пролекарство, вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем в первой стандартной лекарственной форме,

б) одно из дополнительных соединений, описанных в разделе "комбинированна€ терапи€", или его фармацевтически приемлемые соль, сольват, сольват такой соли или пролекарство, во второй стандартной лекарственной форме и

в) контейнерное средство дл€ хранени€ указанных первой и второй лекарственных форм.

—огласно еще одному аспекту изобретени€ предложено применение соединени€ формулы I или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата, сольвата такой соли или пролекарства и одного из дополнительных соединений, описанных в разделе "комбинированна€ терапи€", или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата, сольвата такой соли или пролекарства в производстве лекарственного средства дл€ применени€ в лечении метаболического синдрома или диабета 2 типа и св€занных с ним осложнений у теплокровного животного, такого как человек.

—огласно другому аспекту изобретени€ предложено применение соединени€ формулы I или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата, сольвата такой соли или пролекарства и одного из дополнительных соединений, описанных в разделе "комбинированна€ терапи€", или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата, сольвата такой соли или пролекарства в производстве лекарственного средства дл€ применени€ в лечении гиперлипидемических состо€ний у теплокровного животного, такого как человек.

—огласно другому аспекту насто€щего изобретени€ предложено комбинированное лечение, при котором теплокровному животному, такому как человек, нуждающемус€ в таком терапевтическом лечении, ввод€т эффективное количество соединени€ формулы I или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата, сольвата такой соли или пролекарства, возможно, вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем с одновременным, последовательным или раздельным введением эффективного количества одного из дополнительных соединений, описанных в разделе "комбинированна€ терапи€", или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата, сольвата такой соли или пролекарства, возможно, вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

ѕримеры

1H-яћ–- и 13—-яћ–-измерени€ выполн€ли на спектрометрах Varian Mercury 300 или Varian UNITY plus 400, 500 или 600 с частотой 300, 400, 500 и 600 ћ√ц (дл€ 1Ќ) соответственно, и 75, 100, 125 и 150 ћ√ц (дл€ 13—) соответственно. »змерени€ осуществл€ли по дельта-шкале ( ).

≈сли не указано иначе, химические сдвиги выражены в миллионных дол€х (ppm) с использованием растворител€ в качестве внутреннего стандарта.

—окращени€

ƒћ—ќ - диметилсульфоксид

“√‘ - тетрагидрофуран

Pd/C - палладий на древесном угле

ƒћјѕ - диметиламинопиридин

t-триплет

s - синглет

d - дублет

q-квартет

m - мультиплет

bs - широкий синглет

dm - дублет мультиплета

bt - широкий триплет

dd - дублет дублета

ѕример 1

(2S)-3-(4-{2-[Ѕензил(гексил)амино]-2-оксоэтокси}фенил)-2-этоксипропионова€ кислота

(1) Ётиловый эфир (2S)-3-{4-[2-(бензилокси)-2-оксоэтокси]фенил}-2-этоксипропионовой кислоты

  раствору этилового эфира (2S)-2-этокси-3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты (23,8 г, 100 ммоль, полученного как описано в WO 99/62872) в ацетонитриле (200 мл) добавл€ли безводный карбонат кали€ (31,9 г, 231 ммоль), а затем бензилбромацетат (17,4 мл, 110 ммоль) и реакционную смесь перемешивали с обратным холодильником в течение ночи. –еакционную смесь оставл€ли охлаждатьс€ до комнатной температуры, нерастворимые соли отфильтровывали и раствор концентрировали под вакуумом. ќстаток переносили в этилацетат (300 мл), и органическую фазу промывали водным раствором NaHCO3 (3×100 мл) и рассолом (100 мл), сушили над безводным MgSO 4 и концентрировали под вакуумом. ќчистка на силикагеле метиленхлоридом в качестве элюента и сбор чистых фракций привели в результате к 22,4 г (58%) желтого масла.

1H яћ– (400 ћ√ц, CDCl3): 1.16 (t, 3H), 1.22 (t, 3H), 2.93-2.97 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.16 (q, 2H), 4.64 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.82 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.32-7.39 (m, 5H).

13C яћ– (100 ћ√ц, CDCl 3): 14.3, 15.2, 38.6, 60.9, 65.6, 66.3, 67.0, 80.4, 114.6, 128.5, 128.6, 128.7, 130.6, 135.3, 156.7, 169.0, 172.6.

(2){4-[(2S)-2,3-ƒиэтокси-3-оксопропил]фенокси}уксусна€ кислота

  раствору этилового эфира (2S)-3-{4-[2-(бензилокси)-2-оксоэтокси]фенил}-2-этоксипропионовой кислоты (22,33 г, 57,8 ммоль) в свежеперегнанном “√‘ (290 мл) добавл€ли Pd/C (10%, 3,1 г) и реакционную смесь подвергали гидрированию при атмосферном давлении и комнатной температуре в течение ночи. —месь фильтровали через подушку из ÷елита и фильтрат концентрировали под вакуумом, получа€ 16,6 г (97%) светло-желтого масла.

1H яћ– (400 ћ√ц, CDCl3 ): 1.15 (t, 3H), 1.21 (t, 3H), 2.93-2.98 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.16 (q, 2H), 4.65 (s, 2H), 6.84 (d, 2H), 7.17 (d, 2H),8.48(bs, 1H).

13C яћ– (100 ћ√ц, CDCl3): 14.3, 15.1, 38.5, 61.0, 65.1, 66.4, 80.3, 114.6, 130.7, 130.9, 156.4, 172.7, 173.7.

(3) Ётиловый эфир (2S)-3-(4-{2-[бензил(гексил)амино]-2-оксоэтокси}фенил)-2-этоксипропионовой кислоты

  раствору {4-[(2S)-2,3-диэтокси-3-оксопропил]фенокси}уксусной кислоты (0,110 г, 0,37 ммоль) в метиленхлориде (3,7 мл) добавл€ли N-гексил-бензиламин (0,079 г, 0,41 ммоль) и ƒћјѕ (0,045 г, 0,37 ммоль), а затем гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (0,071 г, 0,37 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. —месь разбавл€ли метиленхлоридом (25 мл) и органическую фазу промывали 5%-ным раствором HCI (3×25 мл), водным раствором NaHCO3 (25 мл) и рассолом (25 мл), сушили над Na2SO 4 и концентрировали под вакуумом. ќчистка на предварительно наполненной силикагелем колонке (IsoluteЃ SPE Column, 5 г Si/25 мл) с использованием в качестве элюента метанола (градиент 0-1%) в метиленхлориде привела в результате к 0,139 г (80%) бесцветного масла.

1H яћ– (400 ћ√ц, CDCl 3): 0.81-0.90 (m, 3H), 1.11-1.32 (m, 12H), 1.46-1.62 (m, 2H), 2.88-3.00 (m, 2H), 3.21-3.29 и 3.29-3.40 (2m, 3H, ротамеры), 3.59 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4.10-4.19 (m, 2H), 4.60 и 4.61 (2s, 2H, ротамеры), 4.65 и 4.73 (2s, 2H, ротамеры), 6.77 и 6.87 (2d, 2H, ротамеры), 7.07 и 7.37 (m, 7H).

13 C яћ– (100 ћ√ц, CDCl3): 13.9, 14.2, 15.1, 22.5, 26.5, 27.1, 28.4, 31.4, 31.5, 38.4, 46.3, 46.5, 48.2, 50.5, 60.7, 66.1, 67.5, 67.8, 80.3, 114.4, 114.5, 126.6, 127.3, 127.6, 128.0, 128.5, 128.8, 130.2, 130.2, 130.4, 130,5, 136.6, 137.2, 156.8, 156.9, 168.0, 168.1, 172.4 („исло пиков больше числа атомов углерода вследствие ротамеров).

(4) (2S)-3-(4-{2-[Ѕензил(гексил)амино]-2-оксоэтокси}фенил)-2-этоксипропионова€ кислота

  раствору этилового эфира (2S)-3-(4-{2-[бензил(гексил)амино]-2-оксоэтокси}фенил)-2-этоксипропионовой кислоты (0,080 г, 0,17 ммоль) в “√‘ (8,6 мл) добавл€ли 4,3 мл 0,10 ћ раствора LiOH и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. –еакционную смесь подкисл€ли 2 M HCl и экстрагировали этилацетатом (3×25 мл). ќбъединенную органическую фазу промывали рассолом (25 мл), сушили над Na 2SO4 и концентрировали под вакуумом, получа€ 0,068 г (90%) бесцветного масла.

1H яћ– (400 ћ√ц, CDCl3): 0.80-0.92 (m, 3H), 1.11-1.18 (m, 3H), 1.18-1.33 (m, 6H), 1.46-1.63 (m, 2H), 2.87-3.11 (m, 2H), 3.20-3.30 и 3.32-3.45 (2m, 3H, ротамеры), 3.61 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 4.61 и 4.63 (2s, 2H, ротамеры), 4.67 и 4.75 (2s, 2H, ротамеры), 6.77 и 6.88 (2d, 2H, ротамеры), 7.10-7.40 (m, 7H), 8.79 (bs, 1H).

13C яћ– (100 ћ√ц, CDCl3): 14.0, 15.1, 22.6, 26.6, 27.1, 28.4, 31.5, 31.5, 31.6, 38.1, 46.5, 46.6, 48.5, 50.7, 66.7, 67.4, 67.7, 79.9, 114.6, 114.7, 126.7, 127.5, 127.8, 128.2, 128.7, 129.0, 130.1, 130.1, 130.6, 130.7, 136.5, 137.0, 156.9, 157.0, 168.5, 168.6, 175.6 („исло пиков больше числа атомов углерода вследствие ротамеров).

ѕример 2

(2S)-2-Ётокси-3-(4-{2-[гексил(2-фенилэтил)амино]-2-оксоэтокси}фенил)пропионова€ кислота

(1) Ётиловый эфир (2S)-2-этокси-3-(4-{2-[гексил(2-фенилэтил)амино]-2-оксоэтокси}фенил)пропионовой кислоты

  раствору {4-[(2S)-2,3-диэтокси-3-оксопропил]фенокси}уксусной кислоты (0,110 г, 0,37 ммоль) в метиленхлориде (3,7 мл) добавл€ли N-гексил-2-фенилэтиламин (0,080 г, 0,39 ммоль) и ƒћјѕ (0,045 г, 0,37 ммоль), а затем гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (0,071 г, 0,37 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. —месь разбавл€ли метиленхлоридом (25 мл) и органическую фазу промывали 5%-ным раствором HCl (3×25 мл), водным раствором NaHCO3 (25 мл) и рассолом (25 мл), сушили над Na2SO 4 и концентрировали под вакуумом. ќчистка на предварительно наполненной силикагелем колонке (IsolateЃ SPE Column, 5 г Si/25 мл) с использованием в качестве элюента метанола (градиент 0-1%) в метиленхлориде привела к 0,125 г (70%) бесцветного масла.

1H яћ– (400 ћ√ц, CDCl 3): 0.82-0.92 (m, 3Ќ), 1.16 (t, 3H), 1.19-1.33 (m, 9H), 1.45-1.65 (m, 2H), 2.82-2.90 (m, 2H), 2.91-2.98 (m, 2H), 3.12-3.21 и 3.29-3.42 (2m, 3Ќ, ротамеры), 3.50-3,65 (m, 3Ќ), 3.95 (m, 1H), 4.16 (q, 2H), 4.39 и 4.65 (2s, 2H, ротамеры), 6.75 и 6.86 (2d, 2H, ротамеры), 7.10-7.34 (m, 7H).

13— яћ– (100 ћ√ц, CDCl3): 14.0, 14.1, 14.3, 15.1, 22.6, 26.5, 26.7, 27.4, 29.0, 31.5, 31.6, 33.9, 35.3, 38.5, 45.9, 48.1, 48.3, 48.9, 60.8, 66.2, 67.5, 80.4, 114.5, 126.4, 126.9, 128.5, 128.9, 130.1, 130.2, 130.5, 130.5, 138.3, 139.2, 156.9, 157.0, 167.6, 167.8, 172.5 („исло пиков больше числа атомов углерода вследствие ротамеров).

(2) (2S)-2-Ётокси-3-(4-{2-[гексил(2-фенилэтил)амино]-2-оксоэтокси}фенил)пропионова€ кислота

  раствору этилового эфира (2S)-2-этокси-3-(4-{2-[гексил(2-фенилэтил)амино]-2-оксоэтокси}фенил)пропионовой кислоты (0,081 г, 0,17 ммоль) в “√‘ (8,6 мл) добавл€ли 4,3 мл 0,10 ћ раствора LiOH и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. –еакционную смесь подкисл€ли 2 ћ HCl и экстрагировавли этилацетатом (3×25 мл). ќбъединенную органическую фазу промывали рассолом (25 мл), сушили над Na 2SO4 и концентрировали под вакуумом, получа€ 0,073 г (96%) бесцветного масла.

1H яћ– (400 ћ√ц, CDCl3): 0.82-0.93 (m, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.20-1.35 (m, 6H), 1.47-1.62 (m, 2H), 2.80-2.99 (m, 3H), 3.00-3.09 (m, 1H), 3.11-3.21 и 3.31-3.44 (2m, 3H, ротамеры), 3.50-3.67 (m, 3H), 4.01 (m, 1H), 4.40 и 4.66 (2s, 2H, ротамеры), 6,75 и 6.85 (2d, 2H, ротамеры), 7.10-7.35 (m, 7H), 8.86 (bs, 1H).

13— яћ– (100 ћ√ц, CDCl3): 14.0, 14.1, 15.1, 22.6, 22.6, 26.6, 26.7, 27.3, 28.9, 31.5, 31.6, 33.8, 35.2, 38.1, 46.1, 48.3, 48.4, 49.0, 66.7, 67.4, 79.9, 114.6, 126.4, 127.0, 128.6, 128.9, 130.0, 130.1, 130.6, 130.7, 138.2, 139,1, 156.9, 157.0, 168.1, 168.2, 175.6 („исло пиков больше числа атомов углерода вследствие ротамеров).

Ѕ»ќЋќ√»„≈— јя ј “»¬Ќќ—“№

ѕрепараты

—оединени€ раствор€ли в ƒћ—ќ с получением 16 мћ исходных растворов. ѕеред исследовани€ми исходные растворы дополнительно разводили в ƒћ—ќ и культуральных средах.

ќ—Ќќ¬Ќџ≈ ’»ћ»„≈— »≈ –≈ј “»¬џ » –≈ј√≈Ќ“џ

Ћюциферазный реагент дл€ анализа приобретали у Packard, —Ўј. –естрикционные ферменты были предоставлены Boehringer, a Vent полимераза - New England Biolabs.

 Ћ≈“ќ„Ќџ≈ Ћ»Ќ»» » ”—Ћќ¬»я  ”Ћ№“»¬»–ќ¬јЌ»я  Ћ≈“ќ 

U2-OS (остеогенна€ саркома человека) предоставлена јмериканской коллекцией типовых культур (ј“——), —Ўј.  летки размножали и вновь замораживали по парти€м из шестого пассажа.  летки культивировали на модифицированной по способу ƒульбекко среде »гла (DMEM) с 25 мћ глюкозой, 2 мћ глутамином или 4 мћ L-аланил-L-глутамином, 10% фетальной тел€чьей сывороткой при 5% —ќ2. »спользовали физиологический раствор с фосфатным буфером (PBS) без добавлени€ кальци€ или магни€. ¬се реагенты дл€ культивировани€ клеток были предоставлены Gibco (—Ўј), а 96-луночные планшеты дл€ культивировани€ клеток приобретали у Wallach.

ѕЋј«ћ»ƒЌџ≈  ќЌ—“–” ÷»» ƒЋя √≈“≈–ќЋќ√»„Ќќ… Ё —ѕ–≈——»»

—тандартные методики работы с рекомбинантными ƒЌ  выполн€ди, как описано Ausubel (7). Ћюциферазный репортерный вектор, pGL5UAS (клон состоит из п€ти копий ƒЌ -св€зывающей последовательности GAL4, 5'-CGACGGAGTACTGTCCTCCGAGCT-3', клонированной по Sacl/Xhol-сайтам pGL3-промотора (Promega). Sacl/Xhol-фрагмент, содержащий UAS-сайты, конструировали с использованием ренатурированных перекрывающихс€ олигонуклеотидов.

»спользуемые экспрессирующие векторы основаны на pSG5 (Stratagene). ¬се векторы содержат EcoRl/Nhel-фрагмент, кодирующий ƒЌ -св€зывающий домен GAL4 (кодирующий последовательность с 1-ой по 145-ую аминокислоту, согласно последовательности –04386 из базы данных), с последующим лигированием с сохранением рамки считывани€ с фрагментом, кодирующим последовательность €дерной локализации “-антигена вируса полиомы. ѕоследовательность €дерной локализации конструировали, использу€ ренатурированные перекрывающиес€ олигонуклеотиды, привод€щие к образованию Nhel/Kpnl липких концов (5'-CTAGCGCTCCTAGAAGAAACGCAAGGTTGGTAC-3'). Ћиганд-св€зывающие домены человеческих и мышиных PRAP и человеческих и мышиных PRAP амплифицировали методом полимеразной цепной реакции (ѕ÷–) в виде Kpnl/BamHI-фрагментов и клонировали в рамку считывани€ ƒЌ -св€зывающего домена GAL4 и последовательности €дерной локализации. ѕоследовательности всех используемых плазмидных конструкций подтверждали секвенированием. ƒл€ временных трансфекций использовали следующие экспрессирующие векторы, приведенные в табл.2.

“аблица 2.

¬ектор кодируемый подтип PPAR ссылка на последовательность 1 
pSGGALhPPa человеческий PRAP S74349,nt 625-1530 
pSGGALmPPa мышиный PRAP X57638,nt 668-1573 
pSGGALhPPg человеческий PRAP U63415, nt 613-1518 
pSGGALmPPg мышиный PRAP U09138, nt 652-1577 
1 относитс€ к позици€м нуклеотидов, внесенным в базу данных, используемую дл€ экспрессии лиганд-св€зывающего домена. 


¬–≈ћ≈ЌЌџ≈ “–јЌ—‘≈ ÷»»

«амороженные исходные клетки из шестого пассажа размораживали и размножали до восьмого пассажа перед трансфекци€ми.  онфлюэнтные клетки обрабатывали трипсином, промывали и осаждали центрифугированием при 270×g в течение 2 минут. ƒебрис ресуспендировали в холодном PBS до концентрации клеток приблизительно 18×10 6 клеток/мл. ѕосле добавлени€ ƒЌ  клеточную суспензию инкубировали на льду в течение приблизительно 5 минут перед электропорацией при 230 ¬, 960 мк‘ в Gene Pulser (Bio-Rad) в парти€х по 0,5 мл. ¬ целом, 50 мкг ƒЌ  добавл€ли в каждую партию с 0,5 мл клеток, включа€ 2,5 мкг экспрессирующего вектора, 25 мкг репортерного вектора и 22,5 мкг неспецифичной ƒЌ  (pBluescript, Stratagene).

ѕосле электропорации клетки разбавл€ли до концентрации 320000 клеток/мл в DMEM без фенолового красного, и в 96-луночные планшеты высевали примерно 25000 клеток на лунку. ƒл€ того чтобы дать возможность клеткам адаптироватьс€, засе€нные планшеты перед добавлением анализируемых соединений инкубировали при 37∞— в течение 3-4 часов. ¬ анализах PPAR , дл€ того чтобы избежать фоновой активации компонентами жирных кислот фетальной тел€чьей сыворотки (FCS), в среду дл€ культивировани€ клеток добавл€ли FCS, очищенную смолой-древесным углем. FCS, очищенную смолой-древесным углем, получали следующим образом: 10 г древесного угл€ и 25 г анионообменной смолы аналитической степени чистоты размером 200-400 меш (Bio-Rad) добавл€ли к 500 мл FCS, инактивированной теплом, и раствор выдерживали на магнитной мешалке при комнатной температуре в течение ночи. Ќа следующий день FCS центрифугировали, и методику очищени€ сыворотки повтор€ли в течение 4-6 часов. ѕосле второй обработки FCS центрифугировали и стерилизовали через фильтр, чтобы удалить остатки древесного угл€ и смолы.

ћ≈“ќƒ» ј јЌјЋ»«ј

»сходные растворы соединений в DMSO разводили в подход€щих концентрационных пределах в мастер-планшетах (master plate). »з мастер-планшетов соединени€ разводили в культуральных средах, получа€ растворы анализируемых соединений с конечными дозами.

ѕосле доведени€ количества среды дл€ культивировани€ клеток до 75 мкл в каждой лунке добавл€ли 50 мкл раствора анализируемого соединени€. ¬ременно трансфицированные клетки подвергали воздействию соединений приблизительно за 24 часа перед выполнением люциферазного анализа. ƒл€ люциферазных анализов к каждой лунке вручную добавл€ли 100 мкл реагента дл€ анализа, и планшеты оставл€ли приблизительно на 20 минут дл€ того, чтобы произошел лизис клеток. ѕосле лизиса люциферазную активность измер€ли счетчиком 1420 Multiwell, Victor, Wallach.

Ёталонные соединени€

TZD пиоглитазон использовали в качестве эталонного соединени€ дл€ активации как человеческого, так и мышиного PPAR . 5,8,11,14-эйкозатетраеновую кислоту (ETYA) использовали в качестве эталонного соединени€ дл€ человеческого PPAR .

–асчеты и анализ

ƒл€ расчета значений EC 50 строили кривую зависимости концентраци€-эффект. »спользуемые значени€ выводили из среднего значени€ двух или трех независимых измерений (после вычитани€ среднего фонового значени€) и выражали в процентах от максимальной активации, полученной при использовании эталонного соединени€. «начени€ наносили на график по отношению к логарифму концентрации анализируемого соединени€. «начени€ EC50 оценивали посредством линейного интеркалировани€ между экспериментальными точками и расчета концентрации, требуемой дл€ достижени€ 50% от максимальной активации, полученной при использовании эталонного соединени€.

—оединени€ формулы I имеют значени€ EC50 менее 0,5 мкмоль/л дл€ PPAR , а предпочтительные соединени€ имеют значени€ EC 50 менее 0,05 мкмоль/л дл€ PPAR . —оединени€ формулы I представл€ют собой селективную группу соединений, которые €вл€ютс€ более мощными по отношению к PPAR , чем к PPAR . ѕолагают, что это соотношение €вл€етс€ важным дл€ фармакологической активности соединений и их терапевтического профил€.

 роме того, соединени€ по насто€щему изобретению про€вл€ют улучшенные свойства DMPK (метаболизма лекарственных веществ и фармакокинетики), например, они про€вл€ют улучшенную метаболическую стабильность in vitro, а также показывают подход€щие кривые зависимости доза-ответ in vivo. Ёти соединени€ также обладают многообещающим токсикологическим профилем.

ƒанные, полученные в in vivo тестах на мышах линии ob/ob показывают, что агонисты PPAR эффективно понижают уровни глюкозы, инсулина, триглицеридов в организме, а также предотвращают увеличение массы тела. —ледовательно, можно сделать вывод о том, что агонисты PPAR можно использовать дл€ лечени€ гипергликемии, резистентности к инсулину и, следовательно, диабета, а также дислипидемии у млекопитающих.




‘ќ–ћ”Ћј »«ќЅ–≈“≈Ќ»я


1. S-энантиомер соединени€ формулы I



где n €вл€етс€ числом 1 или 2,

и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

2. —оединение, выбранное из

(2S)-3-(4-{2-[бензил(гексил)амино]-2-оксоэтокси}фенил)-2-этоксипропионовой кислоты,

(2S)-2-этокси-3-(4-{2-[гексил(2-фенилэтил)амино]-2-оксоэтокси}фенил)пропионовой кислоты и их фармацевтически приемлемых солей и сольватов.

3. (2S)-3-(4-{2-[Ѕензил(гексил)амино]-2-оксоэтокси}фенил)-2-этоксипропионова€ кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

4. (2S)-2-Ётокси-3-(4-{2-[гексил(2-фенилэтил)амино]-2-оксоэтокси}фенил)пропионова€ кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

5. ‘армацевтический препарат, обладающий агонистической активностью в отношении PPAR (активируемых пролифератором пероксисом альфа-рецепторов человека), включающий в себ€ соединение по любому из пп.1-4 в смеси с фармацевтически приемлемыми адъювантами, разбавител€ми и/или носител€ми.

6. —пособ лечени€ или профилактики липидных расстройств (дислипидемии), ассоциированных или не ассоциированных с инсулинорезистентностью, при котором млекопитающему, нуждающемус€ в этом, ввод€т соединение по любому из пп.1-4.

7. ѕрименение соединени€ по любому из пп.1-4 в производстве лекарственного средства дл€ лечени€ липидных расстройств (дислипидемии), ассоциированных или не ассоциированных с инсулинорезистентностью.

8. —пособ лечени€ или профилактики диабета 2 типа, при котором млекопитающему, нуждающемус€ в этом, ввод€т эффективное количество соединени€ формулы I по любому из пп.1-4.

9. —пособ получени€ соединени€ формулы I, при котором соединение формулы II



в котором n €вл€етс€ числом 1 или 2;

R представл€ет собой защитную группу дл€ карбоксильной гидроксигруппы,

подвергают взаимодействию с реагентом дл€ удалени€ защитной группы.

10. —оединение формулы II



в котором n €вл€етс€ числом 1 или 2;

R представл€ет собой защитную группу дл€ карбоксильной гидроксигруппы.

11. —оединение формулы III



в котором R представл€ет собой защитную группу дл€ карбоксильной гидроксигруппы.