ВОДОРАСТВОРИМЫЕ ЖЕЛЕЗОУГЛЕВОДНЫЕ КОМПЛЕКСЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, ПРИМЕНЕНИЕ

ВОДОРАСТВОРИМЫЕ ЖЕЛЕЗОУГЛЕВОДНЫЕ КОМПЛЕКСЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, ПРИМЕНЕНИЕ


RU (11) 2303039 (13) C2

(51) МПК
C07F 15/02 (2006.01)
C08B 31/18 (2006.01)
A61K 31/295 (2006.01)
A61P 7/06 (2006.01) 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 15.02.2008 - действует 

--------------------------------------------------------------------------------

Документ: В формате PDF 
(21) Заявка: 2005115455/04 
(22) Дата подачи заявки: 2003.10.20 
(30) Приоритетные данные: 10249552.1 2002.10.23 DE 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2003.10.20 
(43) Дата публикации заявки: 2005.12.10 
(45) Опубликовано: 2007.07.20 
(56) Список документов, цитированных в отчете о поиске: GB 1111929 А, 01.05.1968. WO 02/46241 А, 13.06.2002. US 3086009 A, 16.04.1963. US 3821192 А, 28.06.1974. 
(72) Автор(ы): ГЕЙССЕР Петер (CH); ФИЛИПП Эрик (CH); РИХЛЕ Вальтер (CH) 
(73) Патентообладатель(и): ВИФОР (ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ) АГ (CH) 
(85) Дата соответствия ст.22/39 PCT: 2005.05.23 
(86) Номер и дата международной или региональной заявки: EP 03/11596 (20.10.2003) 
(87) Номер и дата международной или региональной публикации: WO 2004/037865 (06.05.2004) 
Адрес для переписки: 103735, Москва, ул. Ильинка, 5/2, ООО "Союзпатент", пат.пов. А.П.Агурееву 

(54) ВОДОРАСТВОРИМЫЕ ЖЕЛЕЗОУГЛЕВОДНЫЕ КОМПЛЕКСЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, ПРИМЕНЕНИЕ
Описываются водорастворимые железо-углеводные комплексы, с содержанием железа 10-40% мас., которые могут быть получены из водного раствора соли железа (III) и водного раствора продукта окисления одного или более мальтодекстринов водным раствором гипохлорита при щелочном рН, причем при использовании одного мальтодекстрина его декстрозный эквивалент составляет от 5 до 20, при использовании смеси мальтодекстринов декстрозный эвивалент смеси составляет от 5 до 20, а декстрозный эквивалент каждого мальтодекстрина, входящего в состав смеси, составляет от 2 до 40, а также способ получения указанного комплекса и лекарственные средства для лечения и профилактики состояний, связанных с недостатком железа. 5 н. и 10 з.п.ф-лы, 1 табл.




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Область техники, к которой относится изобретение

Предметом настоящего изобретения являются водорастворимые железо-углеводные комплексы, которые предназначены для лечения железодефицитной анемии, а также способ их получения, лекарственные средства, содержащие указанные комплексы, и их применение при профилактике или лечении железодефицитной анемии. Лекарственные средства особенно пригодны для парентерального введения.

Уровень техники

Анемии, обусловленные недостатком железа, можно лечить или предупреждать путем применения железосодержащих лекарственных препаратов. Известно применение для этих целей железо-углеводных комплексов. Основу одного из часто и успешно применяемых в медицинской практике препаратов составляет водорастворимый комплекс гидроксида железа (III) и сахарозы (Danielson, Salmonson, Derendorf, Geisser, Drug Res., Vol.46: 615-621, 1996). В уровне техники описываются предназначенные для парентерального введения железо-декстрановые комплексы, а также комплексы на основе пуллуланов (WO 02/46241), которые трудно получить и для производства которых требуется применение давления и повышенных температур, а также стадии гидрирования. Известны и другие железо-углеводные комплексы для приема через рот.

Настоящее изобретение имеет целью обеспечение препарата железа предпочтительно для парентерального введения, который можно сравнительно просто стерилизовать, в то время как известные парентерально вводимые препараты на основе сахарозы или декстрана стабильны только при температурах до 100°С, вследствие чего их стерилизация затруднена. Помимо этого, готовый препарат согласно изобретению должен обладать пониженной токсичностью и предупреждать возникновение опасного, индуцируемого декстраном анафилактического шока. Готовый препарат должен также показывать высокую стабильность комплекса, что позволит назначать повышенную дозировку препарата или увеличивать вводимую дозу. Препарат железа должен также изготовляться из легко доступного сырья без особенно высоких затрат.

Раскрытие изобретения

В соответствии с данным изобретением указанная цель может быть достигнута с помощью железа (III) - углеводных комплексов на основе продуктов окисления мальтодекстринов. Поэтому предметом изобретения являются водорастворимые железо-углеводные комплексы, которые могут быть получены из водного раствора соли железа (III) и водного раствора продукта окисления одного или более мальтодекстринов водным раствором гипохлорита при щелочном рН, например, при рН от 8 до 12, причем при использовании одного мальтодекстрина его декстрозный эквивалент составляет от 5 до 20, при использовании смеси мальтодекстринов декстрозный эквивалент смеси составляет от 5 до 20, а декстрозный эквивалент каждого мальтодекстрина, входящего в состав смеси, составляет от 2 до 40.

Другим предметом изобретения является способ получения железо-углеводных комплексов согласно изобретению, который предусматривает окисление одного или более мальтодекстринов в водном растворе при щелочном рН, например, при рН от 8 до 12, водным раствором гипохлорита и взаимодействие между полученным раствором и водным раствором соли железа (III), причем при использовании одного мальтодектсрина его декстрозный эквивалент составляет от 5 до 20, при использовании смеси мальтодекстринов декстрозный эквивалент смеси составляет от 5 до 20, а декстрозный эквивалент каждого мальтодекстрина, входящего в состав смеси, составляет от 2 до 40.

Мальтодекстрины, используемые в настоящем изобретении, являются легко доступным сырьем, имеющимся в продаже.

Для получения лигандов комплексов согласно изобретению мальтодекстрины окисляются в водном растворе раствором гипохлорита. Пригодным для данной цели раствором гипохлорита является раствор гипохлорита щелочного металла, например, раствор гипохлорита натрия. Могут использоваться коммерчески доступные растворы. Концентрация раствора гипохлорита составляет, по меньшей мере, 13% мас., предпочтительно от 13 до 16% мас., в пересчете на активный хлор. Растворы используются предпочтительно в таком количестве, чтобы окислению подвергалось примерно от 80 до 100%, предпочтительно примерно 90% альдегидной группы на молекулу мальтодекстрина. Благодаря этому обусловленная глюкозной частью молекул мальтодекстрина реакционная способность снижается примерно до 20% или менее, предпочтительно до 10% или менее.

Окисление проводится в щелочном растворе при рН от 8 до 12, например, от 9 до 11. Окисление может происходить при температурах от 15 до 40°С, предпочтительно от 25 до 35°С. Продолжительность реакции составляет от 10 минут до 4 часов, например, от 1 до 1,5 часов.

Степень деполимеризации мальтодекстринов при описываемом способе сводится к минимуму. Не желая останавливаться на теории, авторы заявки предполагают, что окисление происходит преимущественно по концевой альдегидной группе (ацетальной либо полуацетальной группе, соответственно) молекул мальтодекстринов.

Реакцию окисления мальтодекстринов можно также катализировать. Для этой цели вводятся бромид-ионы, например, бромиды щелочных металлов, таких как бромид натрия. Добавляемое количество бромида не является критическим параметром. Оно должно быть по возможности незначительным, чтобы обеспечить получение легко очищаемого конечного продукта (Fe-комплекса). Вполне достаточно каталитически эффективного количества. Как упоминалось выше, добавление бромида возможно, но не обязательно.

Кроме того, окисление мальтодекстринов можно проводить, к примеру, известной трехкомпонентной окислительной системой - гипохлорит/бромид щелочного металла/2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксил (TEMPO). Метод окисления мальтодекстринов в условиях катализа бромидами щелочных металлов или с применением тройной ТЕМРО-системы описан, например, Thaburet et al. в Carbohydrate Research 330 (2001) 21-29; описанный метод применим и в настоящем изобретении.

Для получения комплексов согласно изобретению окисленные мальтодекстрины подвергаются реакции в водном растворе с солью железа (III). Для этого окисленные мальтодекстрины можно выделить, а затем вновь растворить; однако полученные водные растворы окисленных мальтодекстринов можно также использовать непосредственно для последующей реакции с водными растворами железа (III).

В качестве солей железа (III) можно использовать водорастворимые соли органических или неорганических кислот либо их смеси, например, галогениды, такие как хлорид и бромид или сульфат. Предпочтительно использовать физиологически приемлемые соли. Особенно предпочтительно использовать водный раствор хлорида железа (III).

Установлено, что на комплексообразование благоприятно влияет присутствие хлорид-ионов. Последние могут вводиться в виде водорастворимых хлоридов, таких как хлориды щелочных металлов, например, хлорид натрия, хлорид калия или хлорид аммония. Предпочтительно, как указывалось выше, использовать железо (III) в форме хлорида.

Для реакции водный раствор окисленного мальтодекстрина можно смешать, например, с водным раствором соли железа (III). При этом предпочтительно поступать таким образом, чтобы при смешивании и непосредственно после смешивания окисленного мальтодекстрина с солью железа (III) рН был сильно кислым или таким низким, чтобы не происходило гидролиза соли железа (III), например, на уровне 2 или ниже, чтобы избежать нежелательного выпадения в осадок гидроксидов железа. При использовании хлорида железа (III) вообще не требуется добавления кислоты, так как водные растворы хлорида железа (III) сами по себе могут быть достаточно кислыми. Только после смешивания величину рН можно повысить до значения, равного или выше 5, например, до рН 11, 12, 13 или 14. Предпочтительно, чтобы увеличение величины рН был медленным или постепенным, что можно осуществить, например, путем предварительного добавления слабого основания до рН примерно 3, а затем последующей нейтрализацией более сильным основанием. В качестве слабого основания можно использовать, например, карбонаты или бикарбонаты щелочных или щелочноземельных металлов, такие как карбонат или бикарбонат натрия или калия либо аммиак. Примерами сильного основания являются гидроксиды щелочных или щелочноземельных металлов, такие как гидроксид натрия, калия, кальция или магния.

Реакцию можно ускорить за счет нагрева. Для этой цели могут применяться, например, температуры от 15°С до температуры кипения. Предпочтительно, чтобы повышение температуры было постепенным. Например, можно нагреть до температуры примерно от 15°С до 70°С, а затем постепенно довести температуру до температуры кипения.

Продолжительность реакции может составлять, к примеру, от 15 минут до нескольких часов, например, от 20 минут до 4 часов, предпочтительно от 25 до 70 минут, например, от 30 до 60 минут.

Реакция может происходить в слабо кислой области, например, при рН 5-6. Однако было установлено, что целесообразно, хотя и не обязательно, повышать величину рН в ходе комплексообразования до более высоких значений, например, порядка рН 11, 12, 13 или 14. Для завершения реакции величину рН можно впоследствии снизить добавлением кислоты, например, до значений рН 5-6. В качестве таких кислот могут служить неорганические или органические кислоты или их смеси, преимущественно галогеноводородные кислоты, такие как хлористый водород или водный раствор соляной кислоты.

Как указывалось выше, в большинстве случаев нагревание благоприятствует комплексообразованию. Например, в предпочтительном варианте осуществления изобретения, в котором величина рН в ходе реакции повышается до уровня рН от, по меньшей мере, 5 до 11 или 14, можно работать сначала при пониженных температурах порядка от 15 до 70°С, например, от 40 до 60°С, например, около 50°С, а затем после нового понижения величины рН до уровня, по меньшей мере, рН 5 можно постепенно повышать температуру выше 50°С до температуры кипения.

Продолжительность реакции составляет от 15 минут до нескольких часов и может варьировать в зависимости от температуры реакции. Если способ осуществляется при промежуточной величине рН выше 5, продолжительность реакции может составлять, к примеру, от 15 до 70 минут, например, от 30 до 60 минут при повышенном рН, например, при температурах до 70°С, после чего реакция после понижения величины рН до уровня по меньшей мере рН 5 может проводиться в течение следующих 15-70 минут, например, от 30 до 60 минут, при температурах до 70°С, а в случае необходимости в течение следующих 15-70 минут, например, от 30 до 60 минут, при повышенных температурах вплоть до температуры кипения.

По окончании реакции полученный раствор можно охладить, к примеру, до комнатной температуры, и при необходимости разбавить и профильтровать. После охлаждения величину рН раствора можно довести до точки нейтральности или несколько ниже, например, до рН 5-7 путем добавления кислоты или основания. Можно использовать кислоты и основания, которые упоминались для проведения реакции. Полученные растворы очищаются и могут непосредственно использоваться для производства лекарственных средств. Но можно также выделить из раствора комплексы железа (III), например, путем осаждения спиртом, таким как алканол, например, этиловым спиртом. Выделение можно проводить также сушкой распылением. Очистку растворов можно осуществлять традиционным способом, пригодным, в частности, для удаления солей. Например, она может осуществляться с применением обратного осмоса, причем указанный метод можно использовать, к примеру, перед сушкой распылением либо перед непосредственным введением в лекарственные средства.

Полученные железо (III) - углеводные комплексы содержат от 10 до 40% мас./мас. железа, предпочтительно от 20 до 35% мас./мас. железа. Они хорошо растворяются в воде. Из них можно приготовлять нейтральные водные растворы с содержанием железа, например, от 1% мас./об. до 20% мас./об. Указанные растворы можно подвергать тепловой стерилизации. Средневзвешенная молекулярная масса (Mw) комплексов, полученных описанным выше способом, составляет, например, от 80 кДа до 400 кДа, предпочтительно от 80 до 350 кДа, более предпочтительно до 300 кДа (определение методом гель-проникающей хроматографии, который описан, например, Geisser et al. в Arzneim. Forsch./Drug Res. 42 (II), 12, 1439-1452 (1992), параграф 2.2.5).

Как указывалось выше, из комплексов согласно изобретению можно приготовлять водные растворы. Эти растворы особенно пригодны для парентерального введения. Однако возможно также вводить их перорально или местно. В отличие от повсеместно употребляемых в настоящее время препаратов железа для парентерального введения указанные растворы могут подвергаться стерилизации при высоких температурах, например, при 121°С и выше и кратковременном контакте порядка примерно 15 минут до достижения Fo 15. При более высоких температурах продолжительность контакта соответственно ниже. Известные до настоящего времени препараты должны были стерилизоваться фильтрованием и смешиваться с консервантами, такими как бензиловый спирт или фенол. В настоящем изобретении нет необходимости в добавках такого рода. Растворы комплексов можно, к примеру, разливать в ампулы. Например, растворы от 1 до 20% мас., к примеру, 5% мас., можно разливать в сосуды, такие как ампулы или флаконы, например, на от 2 до 100 мл, например, до 50 мл. Приготовление растворов для парентерального введения можно осуществлять традиционным способом, в частности, с применением обычных для парентеральных растворов добавок. Растворы могут быть составлены таким образом, чтобы их можно было вводить в виде инъекций или вливаний, например, в физиологическом растворе. Для приема через рот или местного применения препараты могут составляться вместе с соответствующими традиционными эксципиентами и вспомогательными средствами.

Таким образом, следующим предметом изобретения являются водные лекарственные средства, которые особенно пригодны для парентерального, внутривенного, равно как и внутримышечного введения, а также для приема через рот или для местного применения, и являются особенно полезными при лечении железодефицитной анемии. Следующим предметом изобретения является применение железо (III) - углеводных комплексов согласно изобретению для лечения и профилактики анемий, связанных с недостатком железа, или для производства лекарственных средств, главным образом, для парентерального введения, для лечения анемий, связанных с недостатком железа. Указанные лекарственные средства предназначены для применения в медицине и ветеринарии.

К преимуществам, которые обеспечиваются железо-углеводными комплексами согласно изобретению, относится уже упомянутая выше возможность стерилизации их при высоких температурах, а также низкая их токсичность и уменьшенная опасность анафилактического шока. Токсичность комплексов согласно изобретению очень мала. По сравнению с LD 50 известных пуллулановых комплексов, которая составляет 1400 мг Fe/кг, LD50 комплексов согласно изобретению составляет более 2000 мг Fe/кг. Благодаря высокой стабильности комплексов, полученных согласно изобретению, можно увеличить вводимую дозу. То есть можно лекарственное средство согласно изобретению вводить парентерально как одноразовую дозу. Такая одноразовая доза может составлять, например, от 500 до 1000 мг железа; она может вводиться на протяжении, например, 1 часа. Следующее преимущество заключается в легкой доступности используемых в качестве исходных продуктов мальтодекстринов, которые являются, например, коммерчески доступными добавками в пищевой промышленности.

В настоящем описании и нижеприведенных примерах декстрозные эквиваленты определяются гравиметрическим методом. С этой целью мальтодекстрины в водном растворе подвергают реакции с жидкостью Фелинга при температуре кипения. Реакцию проводят количественно, т.е. до полного прекращения обесцвечивания жидкости Фелинга. Выпавший в осадок оксид меди (I) высушивается при 105°С до постоянства массы и определяется гравиметрическим методом. На основе полученных данных рассчитывается содержание глюкозы (декстрозный эквивалент) в % мас./мас. сухого вещества мальтодекстрина. Можно работать, например, со следующими растворами: 25 мл жидкости Фелинга I смешать с 25 мл жидкости Фелинга II; 10 мл водного раствора мальтодекстрина (10% моль/об.) (жидкость Фелинга I: 34,6 г сульфата меди (II) растворить в 500 мл воды; жидкость Фелинга II: 173 г тартрата калия-натрия и 50 г гидроксида натрия растворить в 400 мл воды).

Осуществление изобретения

Пример 1

100 г мальтодекстрина (декстрозный эквивалент 9,6; определяли гравиметрическим методом) растворяли при 25°С в условиях перемешивания в 300 мл воды и окисляли добавлением 30 г раствора гипохлорита натрия (от 13 до 16% мас. активного хлора) при рН 10.

К 352 г раствора хлорида железа (III) (12% мас./мас. Fe) в условиях перемешивания (лопастная мешалка) сначала добавляли при комнатной температуре предварительно окисленный раствор мальтодекстрина, а затем 554 г раствора карбоната натрия (17,3% мас./мас.).

После этого рН раствора доводили до 11 путем добавления раствора едкого натра, раствор нагревали до 50°С и выдерживали 30 минут при 50°С. Затем раствор подкисляли добавлением соляной кислоты до рН от 5 до 6, выдерживали следующие 30 минут при 50°С, после чего нагревали до 97-98°С и выдерживали 30 минут при этой температуре. После охлаждения раствора до комнатной температуры рН раствора доводили до 6-7 добавлением раствора едкого натра.

Затем раствор фильтровали через стерилизующий фильтр и анализировали на наличие осадка. Комплекс выделяли осаждением этиловым спиртом в соотношении 1:0,85 и высушивали в вакууме при 50°С.

Получали 125 г (соответствует 87% от теоретического значения) коричневого аморфного порошка с содержанием железа 29,3% мас./мас. (определяли комплексометрией).

Молекулярная масса (Mw) 271 кДа.

Пример 2

200 г мальтодекстрина (декстрозный эквивалент 9,6; определяли гравиметрическим методом) растворяли при 25°С в условиях перемешивания в 300 мл воды и окисляли добавлением 30 г раствора гипохлорита натрия (от 13 до 16% мас. активного хлора) при рН 10.

К 352 г раствора хлорида железа (III) (12% мас./мас.Fe) в условиях перемешивания (лопастная мешалка) сначала добавляли при комнатной температуре предварительно окисленный раствор мальтодекстрина, а затем 554 г раствора карбоната натрия (17,3% мас./мас.).

После этого рН раствора доводили до 11 путем добавления раствора едкого натра, раствор нагревали до 50°С и выдерживали 30 минут при 50°С. Затем раствор подкисляли до рН 5-6 добавлением соляной кислоты, выдерживали следующие 30 минут при 50°С, после чего нагревали до 97-98°С и выдерживали 30 минут при указанной температуре. После охлаждения раствора до комнатной температуры его рН доводили до 6-7 добавлением раствора едкого натра.

Затем раствор фильтровали через стерилизующий фильтр и анализировали на наличие осадка. Комплекс выделяли осаждением этиловым спиртом в соотношении 1:0,85 и высушивали в вакууме при 50°С.

Получали 123 г (соответствует 65% от теоретического значения) коричневого аморфного порошка с содержанием железа 22,5% мас./мас. (определяли комплексометрией).

Молекулярная масса (Mw) 141 кДа.

Пример 3

100 г мальтодекстрина (декстрозный эквивалент 9,6; определяли гравиметрическим методом) растворяли при 25°С в условиях перемешивания в 300 мл воды и окисляли добавлением 30 г раствора гипохлорита натрия (от 13 до 16% мас. активного хлора) и 0,7 г бромида натрия при рН 10.

К 352 г раствора хлорида железа (III) (12% мас./мас. Fe) в условиях перемешивания (лопастная мешалка) сначала добавляли при комнатной температуре предварительно окисленный раствор мальтодекстрина, а затем 554 г раствора карбоната натрия (17,3% мас./мас.).

После этого добавлением едкого натра рН раствора доводили до 6,5, раствор нагревали до 50°С и выдерживали 60 минут при 50°С. Затем раствор подкисляли до рН 5-6 добавлением соляной кислоты, выдерживали следующие 30 минут при 50°С, после чего нагревали до 97-98°С и выдерживали 30 минут при указанной температуре. После охлаждения раствора до комнатной температуры его рН доводили до 6-7 добавлением едкого натра.

Затем раствор фильтровали через стерилизующий фильтр и анализировали на наличие осадка. Комплекс выделяли осаждением этиловым спиртом в соотношении 1:0,85 и высушивали в вакууме при 50°С.

Получали 139 г (соответствует 88% от теоретического значения) коричневого аморфного порошка с содержанием железа 26,8% мас./мас. (определяли комплексометрией).

Молекулярная масса (Mw) 140 кДа.

Пример 4

Смесь из 45 г мальтодекстрина (декстрозный эквивалент 6,6; определяли гравиметрическим методом) и 45 г мальтодекстрина (декстрозный эквивалент 14,0; определяли гравиметрическим методом) растворяли при 25°С в условиях перемешивания в 300 мл воды и окисляли добавлением 25 г раствора гипохлорита натрия (от 13 до 16% мас. активного хлора) и 0,6 г бромида натрия при рН 10.

К 352 г раствора хлорида железа (III) (12% мас./мас. Fe) в условиях перемешивания (лопастная мешалка) сначала добавляли при комнатной температуре предварительно окисленный раствор мальтодекстрина, а затем 554 г раствора карбоната натрия (17,3% мас./мас.).

После этого добавлением едкого натра доводили рН раствора до 11, раствор нагревали до 50°С и выдерживали 30 минут при 50°С. Затем раствор подкисляли соляной кислотой до рН от 5-6, выдерживали следующие 30 минут при 50°С, после чего нагревали до 97-98°С и выдерживали 30 минут при указанной температуре. После охлаждения раствора до комнатной температуры его рН доводили до 6-7 добавлением раствора едкого натра.

Затем раствор фильтровали через стерилизующий фильтр и анализировали на наличие осадка. Затем комплекс выделяли осаждением этиловым спиртом в соотношении 1:0,85 и высушивали в вакууме при 50°С.

Получали 143 г (соответствует 90% от теоретического значения) коричневого аморфного порошка с содержанием железа 26,5% мас./мас. (определяли комплексометрией).

Молекулярная масса (Mw) 189 кДа.

Пример 5

90 г мальтодекстрина (декстрозный эквивалент 14,0; определяли гравиметрическим методом) растворяли при 25°С в условиях перемешивания в 300 мл воды и окисляли добавлением 35 г раствора гипохлорита натрия (от 13 до 16% мас. активного хлора) и 0,6 г бромида натрия при рН 10.

К 352 г раствора хлорида железа (III) (12% мас./мас.Fe) в условиях перемешивания (лопастная мешалка) сначала добавляли при комнатной температуре предварительно окисленный раствор мальтодекстрина, а затем 554 г раствора карбоната натрия (17,3% мас./мас.).

После этого добавлением едкого натра рН раствора доводили до 11, раствор нагревали до 50°С и выдерживали 30 минут при 50°С. Затем раствор подкисляли соляной кислотой до рН 5-6, выдерживали следующие 30 минут при 50°С, после чего нагревали до 97-98°С и выдерживали 30 минут при указанной температуре. После охлаждения раствора до комнатной температуры его рН доводили до 6-7 добавлением едкого натра.

Затем раствор фильтровали через стерилизующий фильтр и анализировали на наличие осадка. Комплекс выделяли осаждением этиловым спиртом в соотношении 1:0,85 и высушивали в вакууме при 50°С.

Получали 131 г (соответствует 93% от теоретического значения) коричневого аморфного порошка с содержанием железа 29,9% мас./мас. (определяли комплексометрией).

Молекулярная масса (Mw) 118 кДа.

Пример 6

Смесь из 45 г мальтодекстрина (декстрозный эквивалент 5,4; определяли гравиметрическим методом) и 45 г мальтодекстрина (декстрозный эквивалент 18,1; определяли гравиметрическим методом) растворяли при 25°С в условиях перемешивания в 300 мл воды и окисляли добавлением 31 г раствора гипохлорита натрия (от 13 до 16% мас. активного хлора) и 0,7 г бромида натрия при рН 10.

К 352 г раствора хлорида железа (III) (12% мас./мас.Fe) в условиях перемешивания (лопастная мешалка) сначала добавляли при комнатной температуре предварительно окисленный раствор мальтодекстрина, а затем 554 г раствора карбоната натрия (17,3% мас./мас.).

После этого добавлением едкого натра доводили рН раствора до 11, раствор нагревали до 50°С и выдерживали 30 минут при 50°С. Затем раствор подкисляли соляной кислотой до рН 5-6, выдерживали следующие 30 минут при 50°С, после чего нагревали до 97-98°С и выдерживали 30 минут при указанной температуре. После охлаждения раствора до комнатной температуры его рН доводили до 6-7 добавлением раствора едкого натра.

Затем раствор фильтровали через стерилизующий фильтр и анализировали на наличие осадка. Комплекс выделяли осаждением этиловым спиртом в соотношении 1:0,85 и высушивали в вакууме при 50°С.

Получали 134 г (соответствует 88% от теоретического значения) коричневого аморфного порошка с содержанием железа 27,9% мас./мас. (определяли комплексометрией).

Молекулярная масса (Mw) 178 кДа.

Пример 7

100 г мальтодекстрина (декстрозный эквивалент 9,6; определяли гравиметрическим методом) растворяли при 25°С в условиях перемешивания в 300 мл воды и окисляли добавлением 29 г раствора гипохлорита натрия (от 13 до 16% мас. активного хлора) и 0,7 г бромида натрия при рН 10.

К 352 г раствора хлорида железа (III) (12% мас./мас. Fe) в условиях перемешивания (лопастная мешалка) сначала добавляли при комнатной температуре предварительно окисленный раствор мальтодекстрина, а затем 554 г раствора карбоната натрия (17,3% мас./мас.).

После этого добавлением едкого натра доводили рН раствора до 11, раствор нагревали до 50°С и выдерживали 30 минут при 50°С. Затем раствор подкисляли соляной кислотой до рН 5-6, выдерживали следующие 70 минут при 50°С. После охлаждения раствора до комнатной температуры его рН доводили до 6-7 добавлением едкого натра.

Затем раствор фильтровали через стерилизующий фильтр и анализировали на наличие осадка. Комплекс выделяли осаждением этиловым спиртом в соотношении 1:0,85 и высушивали в вакууме при 50°С.

Получали 155 г (соответствует 90% от теоретического значения) коричневого аморфного порошка с содержанием железа 24,5% мас./мас. (определяли комплексометрией).

Молекулярная масса (Mw) 137 кДа.

Пример 8

126 г мальтодекстрина (декстрозный эквивалент 6,6; определяли гравиметрическим методом) растворяли при 25°С в условиях перемешивания в 300 мл воды и окисляли добавлением 24 г раствора гипохлорита натрия (от 13 до 16% мас. активного хлора) и 0,7 г бромида натрия при рН 10.

К 352 г раствора хлорида железа (III) (12% мас./мас.Fe) в условиях перемешивания (лопастная мешалка) сначала добавляли при комнатной температуре предварительно окисленный раствор мальтодекстрина, а затем 554 г раствора карбоната натрия (17,3% мас./мас.).

После этого добавлением едкого натра доводили рН раствора до 11, раствор нагревали до 50°С и выдерживали 30 минут при 50°С. Затем раствор подкисляли соляной кислотой до рН 5-6, выдерживали следующие 70 минут при 50°С. После охлаждения раствора до комнатной температуры его рН доводили до 6-7 добавлением едкого натра.

Затем раствор фильтровали через стерилизующий фильтр и анализировали на наличие осадка. Комплекс выделяли осаждением этиловым спиртом в соотношении 1:0,85 и высушивали в вакууме при 50°С.

Получали 171 г (соответствует 86% от теоретического значения) коричневого аморфного порошка с содержанием железа 21,35% мас./мас. (определяли комплексометрией).

Молекулярная масса (Mw) 170 кДа.

Сравнительная оценка

В ходе настоящей сравнительной оценки сравнивались свойства железо-углеводных комплексов согласно изобретению со свойствами стандартного железо-сахарозного комплекса. Сравнительная оценка подтвердила возможность, согласно изобретению, повышения содержания железа, проведения тепловой обработки при повышенных температурах и снижения токсичности (LD50). (табл.1)

Таблица 1 
Комплекс согласно изобретению Комплекс гидроксид железа/сахароза 
Содержание Fe [%] 5,0 2,0 
рН 5-7 10,5-11,0 
Mw [кДа]1) 80-350 34-54 
Теплообработка 121°С/15' 100°С/35' 
LD50 в/в, средневзвешенное значение [мг Fe/кг массы тела] >2000 >200 





ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


1. Водорастворимый железоуглеводный комплекс, имеющий содержание железа от 10 до 40 мас.%, который может быть получен из водного раствора соли железа (III) и водного раствора продукта окисления одного или более мальтодекстринов водным раствором гипохлорита при рН в щелочной области, причем при использовании одного мальтодекстрина его декстрозный эквивалент составляет от 5 до 20, при использовании смеси мальтодекстринов декстрозный эквивалент смеси составляет от 5 до 20, а декстрозный эквивалент каждого мальтодекстрина, входящего в состав смеси, составляет от 2 до 40.

2. Водорастворимый железоуглеводный комплекс по п.1 для лечения или профилактики железодефицитных состояний.

3. Способ получения железоуглеводного комплекса по п.1, в котором один или более мальтодекстринов в водном растворе окисляют при щелочном рН водным раствором гипохлорита и полученный раствор подвергают реакции с водным раствором соли железа (III), причем при использовании одного мальтодекстрина его декстрозный эквивалент составляет от 5 до 20, при использовании смеси мальтодекстринов декстрозный эквивалент смеси составляет от 5 до 20, а декстрозный эквивалент каждого мальтодекстрина, входящего в состав смеси, составляет от 2 до 40.

4. Способ по п.3, характеризующийся тем, что окисление мальтодекстрина или мальтодекстринов проводят в присутствии бромид-ионов.

5. Способ по п.3 или 4, характеризующийся тем, что в качестве соли железа (III) используют хлорид железа (III).

6. Способ по любому из пп.3 и 4, характеризующийся тем, что окисленный мальтодекстрин и соль железа (III) смешивают с получением водного раствора, имеющего такую низкую величину рН, при которой не происходит гидролиза соли железа (III), после чего рН повышают до уровня рН от 5 до 12 за счет добавления основания.

7. Способ по п.5, характеризующийся тем, что окисленный мальтодекстрин и соль железа (III) смешивают с получением водного раствора, имеющего такую низкую величину рН, при которой не происходит гидролиза соли железа (III), после чего рН повышают до уровня рН от 5 до 12 за счет добавления основания.

8. Способ по п.4, характеризующийся тем, что реакцию проводят в течение от 15 мин до нескольких часов при температуре от 15°С до температуры кипения.

9. Способ по п.5, характеризующийся тем, что реакцию проводят в течение от 15 мин до нескольких часов при температуре от 15°С до температуры кипения.

10. Способ по п.6, характеризующийся тем, что реакцию проводят в течение от 15 мин до нескольких часов при температуре от 15°С до температуры кипения.

11. Способ по п.7, характеризующийся тем, что реакцию проводят в течение от 15 мин до нескольких часов при температуре от 15°С до температуры кипения.

12. Лекарственное средство, содержащее водный раствор железоуглеводного комплекса по п.1 или полученного по любому из пп.3-11.

13. Лекарственное средство по п.12, составленное для парентерального введения или приема через рот.

14. Применение железоуглеводного комплекса по п.1 или полученного по любому из пп.3-11 для лечения или профилактики железодефицитных состояний.

15. Применение железоуглеводного комплекса по п.1 или полученного по любому из пп.3-11 для производства лекарственного средства для лечения или профилактики железодефицитных состояний.