ТРИМЕТИЛОЛАМИНОМЕТАНОВАЯ СОЛЬ ЦИС-БИС [4-НИТРАМИНОПИРИДИН-N] ТЕТРАХЛОРОПЛАТИНЫ (IV) И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ

ТРИМЕТИЛОЛАМИНОМЕТАНОВАЯ СОЛЬ ЦИС-БИС [4-НИТРАМИНОПИРИДИН-N] ТЕТРАХЛОРОПЛАТИНЫ (IV) И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ


RU (11) 2298556 (13) C1

(51) МПК
C07F 15/00 (2006.01)
A61K 33/24 (2006.01) 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 15.02.2008 - действует 

--------------------------------------------------------------------------------

Документ: В формате PDF 
(21) Заявка: 2005135696/04 
(22) Дата подачи заявки: 2005.11.17 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2005.11.17 
(45) Опубликовано: 2007.05.10 
(56) Список документов, цитированных в отчете о поиске: RU 2241713 C1, 10.12.2004. RU 2245328 C1, 27.01.2003. RU 2245340 C2, 20.07.2003. RU 2240996 С1, 27.11.2004. 
(72) Автор(ы): Федоров Борис Сергеевич (RU); Козуб Галина Ивановна (RU); Фадеев Михаил Арсеньевич (RU); Смирнов Вячеслав Александрович (RU); Мельников Михаил Яковлевич (RU); Кондаков Сергей Эмильевич (RU) 
(73) Патентообладатель(и): Общество с ограниченной ответственностью "ЦитоСтарт" (RU) 
Адрес для переписки: 119992, Москва, Ленинские горы, химический факультет, проф. М.Я. Мельникову 

(54) ТРИМЕТИЛОЛАМИНОМЕТАНОВАЯ СОЛЬ ЦИС-БИС [4-НИТРАМИНОПИРИДИН-N] ТЕТРАХЛОРОПЛАТИНЫ (IV) И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ
Изобретение относится к получению физиологически активных соединений, именно триметилоламинометановой соли цис-бис [4-нитраминопиридин-N] тетрахлороплатины (IV) формулы PtCl4·2Li,

где Li=



Способ заключается во взаимодействии 4-нитраминопиридина с гексахлорплатинатом калия с последующим отделением образующейся цис-бис(4-нитрамино-N)тетрахлороплатины, ее обработки триметилоламинометаном и выделением целевого продукта. Соединение может быть использовано в медицинской практике как в качестве самостоятельного малотоксичного антиметастатического лекарственного средства, так и в композиции с уже известными препаратами. 1 н.п. ф-лы.




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Изобретение относится к физиологически активным соединениям и может быть использовано в медицинской практике в качестве самостоятельного антиметастатического лекарственного средства, а также в композиции с известньми препаратами.

Известно, что цисплатин (цисдиамминдихлороплатина) широко используется на практике для химиотерапии онкологических больных. Однако он обладает высокой токсичностью, а также нефро- и нейротоксичностью. Кроме того, карцинома легких Льюис резистентна по отношению к этому препарату.

Известны производные терахлорида платины на основе замещенных амидов пиридинкарбоновых кислот, которые получают путем обработки замещенных амидов пиридинкарбоновых кислот гексахлорплатинатом калия (патенты; RU 2241713 С1, 10.12.2004; RU 2245328 C1, 27.01.2005 - ближайший аналог). Эти соединения при низкой острой токсичности и отсутствии миелосупрессии ингибируют процесс метастазирования при экспериментальных меланоме В-16 и карциноме легких Льюис на 96-98%. К сожалению, нерастворимость данных металлокомплексов в воде затрудняет работу с ними на биообъектах.

Задачей настоящей группы изобретений является разработка ранее неизвестного комплексного соединения платины, а именно триметилоламинометановой соли цис-бис [4-нитраминопиридин-N] тетрахлороплатины (IV) и способа ее получения.

Новое комплексное соединение является производным тетрахлорида платины формулы: PtCl 4·2Li, где Li=



Для получения этого соединения в известном способе получения производных тетрахлорида платины путем обработки производных пиридина гексахлорплатинатом калия (RU 2245328) в качестве производного пиридина используют 4-нитраминопиридин с последующим отделением образующегося металлокомплекса тетрахлорида платины обработкой его триметилоламинометаном с последующим выделением целевого продукта.

Патентуемое комплексное соединение является новым, в литературе не описано, не известен и способ его получения.

Ниже приводится детальное описание способа получения патентуемого соединения - триметилоламинометановой соли цис-бис [4-нитраминопиридин-N] тетрахлороплатины (IV).

Пример 1

Смесь 0.407 г (2.93 ммоля) 4-нитраминопиридина в 130 мл воды кипятили, и затем прибавляли 0.712 г (1.465 ммоль) гексахлороплатината калия. После смешения реагентов реакционную смесь перемешивали еще 5 ч при нагревании, а затем отфильтровывали выпавший осадок, промывали его водой, спиртом. Выделили 0.63 г. К взвеси 0.63 г (1.023 ммоля) цис-бис [4-нитраминопиридин-N] тетрахлороплатины (IV) в 20 мл воды при комнатной температуре и перемешивании добавили 0.236 г (2 ммоля) триметилоламинометана. Через 15 мин раствор отфильтровали и упарили в вакууме. Получили 0.85 г (70%) в виде стеклообразной пленки желтого цвета. Комплекс растворим в воде, что значительно упрощает работу с ним на биообъектах, и это является техническим результатом группы изобретений.

Найдено (%): С 25.48; Н 3.96; N 12.80; Pt 22.29; Cl 16.13. C18H 32N8O10PtCl 4. Вычислено (%): С 25.21; Н 3.76; N 13.06; Pt 22.75; Cl 16.53.

Частоты ИК спектра ( , см-1): 352 ср., 392, 536 сл., 596 ср., 628 сл., 668 ср., 692 ср., 756 сл., 772 ср., 840, 908 сл., 1016, 1036, 1116, 1136 сл., 1196, 1276, 1304, 1324, 1338 сл., 1404 сл., 1456 сл., 1484 сл., 1552, 1612, 1620, 1648 сл., 1772 ср., 3224, 3452 ср.

Таким образом, предлагаемый способ получения соединения формулы (1), позволяет достичь цели изобретения и получить ранее неизвестную триметилоламинометановую соль цис-бис [4-нитраминопиридин-N] тетрахлороплатины (IV). Полученное соединение расширяет спектр существующих комплексных соединений платины, может быть использована в медицинской практике как в качестве самостоятельного, эффективного, малотоксичного антиметастатического лекарственного средства, так и в композиции с уже известными препаратами.

Испытания на острую токсичность проводили путем внутрибрюшинного введения раствора препарата мышам линии BDF1. Испытания показали, что заявляемый объект имеет LD50, равный 780 мг/кг. Эти данные позволяют отнести синтезированный металлокомплекс к разряду малотоксичных соединений. Предварительные испытания на антиметастатическую активность по методике [1] показали, что индекс ингибирования метастазов (ИИМ) при карциноме легких Льюис составляет до 92% (для сравнения: у цисплатина ИИМ - составляет до 54%) в зависимости от дозы и режима введения.

Источники информации

1. Методические указания по доклиническому изучению средств, обладающих способностью ингибировать процесс метастазирования и повышать эффективность цитостатической терапии злокачественных опухолей. // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М.: МЗ РФ. - 2005. - С.674-683.




ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


1. Триметилоламинометановая соль цис-бис [4-нитраминопиридин-N] тетрахлороплатины (IV) формулы PtCl4·2 Li, где Li=



2. Способ получения триметилоламинометановой соли цис-бис(4-нитраминопиридин-N)тетрахлороплатины (IV) по п.1 путем обработки замещенного пиридина гексахлорплатинатом калия или натрия, отличающийся тем, что в качестве замещенного пиридина используют 4-нитраминопиридин с последующим отделением образующегося металлокомплекса тетрахлорида платины, обработкой его триметилоламинометаном и выделением целевого продукта.