ѕ–ќ»«¬ќƒЌџ≈ N-(4-ѕ»ѕ≈–»ƒ»Ќ»Ћ)(ƒ»√»ƒ–ќЅ≈Ќ«ќ‘”–јЌ »Ћ» ƒ»√»ƒ–ќ- 2Ќ-Ѕ≈Ќ«ќѕ»–јЌ)- ј–Ѕќ —»јћ»ƒј »Ћ» »’ —ќЋ», »Ћ» »’ —“≈–≈ќ»«ќћ≈–џ, —ѕќ—ќЅџ »’ ѕќЋ”„≈Ќ»я, ѕ–ќћ≈∆”“ќ„Ќџ≈ —ќ≈ƒ»Ќ≈Ќ»я ƒЋя Ќ»’, ‘ј–ћј÷≈¬“»„≈— јя  ќћѕќ«»÷»я Ќј ќ—Ќќ¬≈ ѕ–ќ»«¬ќƒЌџ’ N-(4-ѕ»ѕ≈–»ƒ»Ќ»Ћ)(ƒ»√»ƒ–ќЅ≈Ќ«ќ‘”–јЌ »Ћ» ƒ»√»ƒ–ќ- 2Ќ-Ѕ≈Ќ«ќѕ»–јЌ) ј–Ѕќ —»јћ»ƒј

ѕ–ќ»«¬ќƒЌџ≈ N-(4-ѕ»ѕ≈–»ƒ»Ќ»Ћ)(ƒ»√»ƒ–ќЅ≈Ќ«ќ‘”–јЌ »Ћ» ƒ»√»ƒ–ќ- 2Ќ-Ѕ≈Ќ«ќѕ»–јЌ)- ј–Ѕќ —»јћ»ƒј »Ћ» »’ —ќЋ», »Ћ» »’ —“≈–≈ќ»«ќћ≈–џ, —ѕќ—ќЅџ »’ ѕќЋ”„≈Ќ»я, ѕ–ќћ≈∆”“ќ„Ќџ≈ —ќ≈ƒ»Ќ≈Ќ»я ƒЋя Ќ»’, ‘ј–ћј÷≈¬“»„≈— јя  ќћѕќ«»÷»я Ќј ќ—Ќќ¬≈ ѕ–ќ»«¬ќƒЌџ’ N-(4-ѕ»ѕ≈–»ƒ»Ќ»Ћ)(ƒ»√»ƒ–ќЅ≈Ќ«ќ‘”–јЌ »Ћ» ƒ»√»ƒ–ќ- 2Ќ-Ѕ≈Ќ«ќѕ»–јЌ) ј–Ѕќ —»јћ»ƒј


RU (11) 2070884 (13) C1

(51) 6 C07D405/12, A61K31/445, A61K31/455, A61K31/16 

(12) ќѕ»—јЌ»≈ »«ќЅ–≈“≈Ќ»я   ѕј“≈Ќ“” –ќ——»…— ќ… ‘≈ƒ≈–ј÷»» 
—татус: по данным на 15.02.2008 - действует 

--------------------------------------------------------------------------------

(21) «а€вка: 4894778/04 
(22) ƒата подачи за€вки: 1991.03.05 
(31) Ќомер конвенционной за€вки: 90 05014.7 
(32) ƒата подачи конвенционной за€вки: 1990.03.06 
(33) —трана приоритета: GB 
(45) ќпубликовано: 1996.12.27 
(56) —писок документов, цитированных в отчете о поиске: 1. ѕатент ≈ѕ¬ N 076530, кл. C 07 D 211/58, 1983. 2. ѕатент ≈ѕ¬ N 299566, кл. C 07 D 401/06, 1988. 3. ѕатент ≈ѕ¬ N 309043, кл. C 07 D 453/02, 1988. 4. ѕатент ≈ѕ¬ N 307172, кл. C 07 D 453/02, 1989. 5. ѕатент ≈ѕ¬ N 124783, кл. C 07 D 405/12, 1984. 6. ѕатент ‘–√ N 3702005, кл. C 07 D 405/12, 1987. 7. ѕатент ≈ѕ¬ N 147044, кл. C 07 D 307/79, 1985. 8. ѕатент ≈ѕ¬ N 234872, кл. C 07 D 307/79, 1987. 9. ѕатент —Ўј N 4772459, кл. A 61 K 31/40, 1988. 
(71) «а€витель(и): ∆ансен ‘армасетика Ќ.¬. (BE) 
(72) јвтор(ы): ∆орж Ёнри ѕоль ¬ан ƒаль[BE]; ∆ан-ѕоль –ене ћари јндре Ѕосман[BE]; ћишель јнна …озеф ƒе  леин[BE] 
(73) ѕатентообладатель(и): ∆ансен ‘армасетика Ќ.¬. (BE) 

(54) ѕ–ќ»«¬ќƒЌџ≈ N-(4-ѕ»ѕ≈–»ƒ»Ќ»Ћ)(ƒ»√»ƒ–ќЅ≈Ќ«ќ‘”–јЌ »Ћ» ƒ»√»ƒ–ќ- 2Ќ-Ѕ≈Ќ«ќѕ»–јЌ)- ј–Ѕќ —»јћ»ƒј »Ћ» »’ —ќЋ», »Ћ» »’ —“≈–≈ќ»«ќћ≈–џ, —ѕќ—ќЅџ »’ ѕќЋ”„≈Ќ»я, ѕ–ќћ≈∆”“ќ„Ќџ≈ —ќ≈ƒ»Ќ≈Ќ»я ƒЋя Ќ»’, ‘ј–ћј÷≈¬“»„≈— јя  ќћѕќ«»÷»я Ќј ќ—Ќќ¬≈ ѕ–ќ»«¬ќƒЌџ’ N-(4-ѕ»ѕ≈–»ƒ»Ќ»Ћ)(ƒ»√»ƒ–ќЅ≈Ќ«ќ‘”–јЌ »Ћ» ƒ»√»ƒ–ќ- 2Ќ-Ѕ≈Ќ«ќѕ»–јЌ) ј–Ѕќ —»јћ»ƒј 

»спользование: в медицине в качестве веществ, стимулирующих активность гастрокишечной системы. —ущность изобретени€: производные N-(4-пиперидинил)(дигидробензофуран или дигидро-2Ќ-бензопиран) ф-лы I:



где ј €вл€етс€ радикалом формулы:

-CH2-CH2- - (a-1)

-CH2-CH2-CH2- - (a-2)

или

-CH2-CH2-CH2-CH2- - (a-3),

где один или два атом водорода в радикалах от (а-1) до (а-3) могут быть замещены —1-6 алкилрадикалом; R1 - атом водорода или галогена, R2 - атом водорода, амино-, моно- или ди(—1-6 алкил) амино-группа или —1-6 алкилкарбониламиногруппа, R3 - атом водорода, или —1-6 алкил, L -—3-6 циклоалкил, —5-6 циклоалканон, —3-6 алкенил, избирательно замещенный арилом, или L - радикал формулы:

Alk - R4 - (b-1)

Alk - X - R5 - (b-2)

Alk - Y-C(=O)-R7 - (b-3)

R4 - атом водорода, цианогруппа, —3-6 циклоалкил, арил, ди(арилметил) или Het, R5 - атом водорода, —1-6 алкил, гидрокси-—1-6 алкил, —3-6 циклоалкил, арил или Het; X €вл€етс€ ќ или NH; R7 - атом водорода, —1-6 алкил, арил, —1-6 алкилокси- или гидроксигруппа; Y €вл€етс€ NR8 или пр€ма€ св€зь, указанный R8 - атом водорода или арил; каждый арил - незамещенный фенил или фенил, замещенный 1-3 заместител€ми каждый, независимо выбранный из атома галогена или —1-6 алкилоксигруппы, и каждый Het - тетрагидрофуранил, 1,3-диоксоланил, замещенный —1-4 алкилом; 3,4-дигидро-1(2Ќ)-бензопиранил; пиперидинил; пиридинил, в случае —N; пиразинил, замещенный —1-4алкилом; индолил; 2,3-дигидро-2-оксо-1Ќ-бензимидазолил, при необходимости замещенный —1-4 алкил; 2-оксо-1-имидазолидинил, замещенный —1-4 алкилом; 3,4-дигидро-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3-ил, замещенный трем€ —1-4 алкилоксигруппами; 1-оксо-2(1Ќ)-фталазинил; 2,3-дигидро-5-оксо-5Ќ-тиазол-[3,2-a]пиримидин-6-ил, замещенный —1-4 алкилом; (5-оксо-5Ќ-тиазол-[3,2-a]пиримидин-6 замещенный —1-4 алкилом); 1,6-дигидро-6-оксо-1-пиридазинил, замещенный —1-4 алкилом или атомом галогена; или 1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксо-3-хиназолинил, или их соли, или их стереоизомеры, обладающие свойствами, стимулирующими активность гастрокишечной системы, способ их получени€, промежуточное соединение и фармацевтическа€ композици€ на их основе. 4 с. и 8 з.п., 3 табл. 


ќѕ»—јЌ»≈ »«ќЅ–≈“≈Ќ»я



»зобретение касаетс€ новых производных N-(4-пиперидинил) (дигидробензофуран или дигидро-2Ќ-бензопиран) карбоксиамида, обладающих способностью стимулировать гастрокишечную систему, также изобретение касаетс€ способа получени€ указанных соединений, фармацевтических композиций на их основе и промежуточных соединений дл€ получени€ указанных производных.

»звестен р€д производных замещенного /3-гидрокси-4-пиперидинил/бензамида, используемых в качестве стимул€торов активности гастрокишечных систем ≈–-ј-0,076, 530, ≈–-ј-0,299, 566 и ≈–-ј-0,309, 043, ¬ ≈–-ј-0,307, 172, ≈–-ј-0,124, 783, ƒ≈-3,702,005, ≈–-ј-0,147,044 ≈–-ј-0,234,872 и US-4,772,459.

»звестны производные бензофурана, бензопирана и бензоксипина, в которых атом азота может быть замещенным алкиламино-группой или моно- или бициклическим гетерокольцом в алкильной цепочке (≈–-ј-0,234,872, US-4772459). Ёти соединени€ могут быть использованы в качестве антирвотных, антипсихических или нейролептических веществ.

«адачей изобретени€ €вл€етс€ создание новых производных N-(4-пиперидинил)(дигидробензофуран или дигидро-2Ќ-бензопиран)-карбоксиамида, способных активно стимулировать гастрокишечную систему, а также новых промежуточных соединений дл€ получени€ указанных выше производных, а кроме того, создание новой фармацевтической композиции, используемой дл€ лечени€ нарушений гастрокишечной системы.

«адача достигаетс€ новыми производными N-(4-пиперидинил)(дигидробензофуран или дигидро-2Ќ-бензопиран)-карбоксиамида общей формулы I.



где ј радикал формулы:

-CH2-CH2 (a-1),

-CH2-CH2-CH2- (a-2) или

-CH2-CH2-CH2-CH2 (a-3),

в которых один или два атома водорода могут быть замещены —1-6 алкилом;

R1 атом водорода или галогена;

R2 атом водорода, амино- или моно (—1-6алкил) аминогруппы;

R^ атом водорода или C1-6 алкил;

L C3-6 циклоалкил, C3-6 алкенил, в случае необходимости замещенный арилом, или L радикал формулы:

Alk R4 (b-1)

Alk-X-R5 (b-2) или

Alk-Y-C(=O)-R7 (b-3),

в которых каждый Alk €вл€етс€ —1-6 алкандиил; и

R4 атом водорода, циан, —3-6 циклоалкил, арил, ди(арил)-метил или Het;

R5 атом водорода, —1-6 алкил, гидрокси —1-6 алкил, —3-6 циклоалкил, арил или Het;

’ €вл€етс€ ќ или NH;

R7 атом водорода, —1-6 алкил, арил, —1-6 алкилокси- или гидроксигруппа;

Y €вл€етс€ NR8 или пр€ма€ св€зь, указанный R8 атом водорода или арил; каждый арил незамещенный фенил или фенил, замещенный 1-3 заместител€ми каждый, независимо выбранный из атома галогена или —1-6 алкилоксигруппы и каждый Het тетрагидрофуранил, 1,3-диоксоланил, замещенный —1-4 алкилом; 3,4-дигидро-1(2Ќ)-бензопиранил; пиперидинил; пиридинил, в случае необходимости замещенный группой NC; пиразинил, замещенный —1-4 алкилом; индолил; 2,3-дигидро-2-оксо-1Ќ-бензимидазолил, при необходимости замещенный —1-4 алкилом; 2-оксо-1-имидазолидинил, замещенный —1-4 алкилом; 3,4-дигидро-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3-ил, замещенный трем€ —1-4 алкилоксигруппами; 1-оксо-2(1Ќ)-фталазинил; 2,3-дигидро-5-оксо-5Ќ-тиазол-[3,2-a]пиримидин-6-ил, замещенный —1-4 алкилом; 5-оксо-5Ќ-тиазол-[3,2-a]пиримидин-6-ил, замещенный —1-7 алкилом; 1,6-дигидро-6-оксо-1-пиридазинил, замещенный —1-4 алкилом или атомом галогена; или 1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксо-3-хиназолинил или их сол€ми или их стереоизомерами.

ƒанные соединени€ получают путем N-алкилировани€ соединени€ формулы II



где R1, R2, R3 и ј имеют вышеуказанные значени€, соединением формулы L W (III),

где L имеет вышеуказанные значени€, а W атом галогена или сульфонилоксигруппа в среде инертного растворител€, в случае необходимости, в присутствии основани€ и/или соли йода, и выдел€ют целевой продукт в свободном виде или в виде терапевтически активной нетоксичной соли обработкой основани€ соответствующей кислотой или обратно превращают соль в свободное основание обработкой щелочью, и/или соединение формулы I, содержащие функциональную гидроксигруппу, может быть ќ-алкилировано действием соответствующего алкилирующего агента в присутствии основани€ и растворител€, или соединение формулы I, несущее защитное диоксалановое кольцо, может быть деацетилировано до соответствующих оксо-соединений действием кислой водной среды, или соединение формулы I, содержащее в качестве заместителей CN группу, может быть превращено в соответствующий амин действием водорода в присутствии соответствующего катализатора, при необходимости, в присутствии основани€, или соединение формулы I, содержащее аминогруппу, может быть алкилировано действием соответствующего алкилирующего агента, или соединение формулы I, содержащее аминогруппы, может быть получено путем обработки карбамата основанием, или соединение формулы I, содержащее эфирные группы, может быть превращено в соответствующую карбоксильную кислоту обработкой водной щелочью или водным кислотным раствором.

N-алкилирование провод€т в инертных растворител€х, таких как вода, ароматические углеводороды, бензол, метилбензол, диметилбензол, хлорбензол, метоксибензол, и др. а также спирты, например метанол, этанол, 1-бутанол и др. галогенпроизводные углеводородов, например дихлорметан, трихлорметан и др. сложные эфиры, этилацетат, -бутиролактон и др. кетоны: 2-пропанон, 4-метил-2-пентанон и др. пpостые эфиры: 1,4-диоксан, 1,1'-оксибисэтан, тетрагидрофуран и др. пол€рные растворители: N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметил-сульфоксид, гексаметилфосфорный триамид, 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Ќ)-пиримидинон, 1,3-диметил-2-имидазолидинон, 1,1,3,3-тетраметилмочевина, нитробензол, 1-метил-2-пирролидинон и др. а также смеси этих растворителей.

¬ведение соответствующих оснований, таких как щелочи, карбонаты щелочноземельных металлов, гидрокарбонаты, карбоксилаты, амиды, оксиды, гидроксиды или алкоксиды, например карбонат натри€, гидрокарбонат натри€, карбонат кали€, окись кальци€, ацетат натри€, амид натри€, гидроксид натри€, метоксид натри€ и др. или органических оснований, например амины, N,N-диметил-4-пиридинамин, N,N-диэтилэтанамин, N-(1-метилэтил)-2-пропанамин, 1,4-диазобицикло (2,2,2) октан, 4-этилморфолин и др. нейтрализуют кислоты в процессе реакции. ¬ некоторых случа€х используют соли иодидов, преимущественно иодиды щелочных металлов или эфиров. ѕеремешивание и незначительное повышение температуры может увеличить скорость реакции. ƒополнительно можно провести N-алкилирование в инертной атмосфере (кислород-аргон или азот). јльтернативно N-алкилирование провод€т при перемешивании реагентов в присутствии оснований, в соответствующей инертной атмосфере и в присутствии катализатора, например триалкилфенилметиламмони€, тетралкиламмони€, тетраалкилфосфони€, тетраарилфосфоний-галоида, гидроксида, гидросульфата и др.

ѕродукты реакции выдел€ют из реакционной смеси и, если необходимо, в дальнейшем очищают путем экстракции, дистилл€ции, растирани€ и хроматографии.

—оединени€ формулы (I) могут быть превращены в соединени€ с другими функциональными группами известными приемами.

“ак, например, соединени€ формулы (I), содержащие гидроксигруппы, могут быть ќ-алкилированы, например, перемешиванием в присутствии соответствующих алкилирующих агентов и, при необходимости, в присутствии оснований и растворителей.

—оединени€ формулы (I), содержащие блокирующее диоксалановое кольцо, могут быть деацетилированы, чтобы получить оксосоединени€. ”казанное деацетилирование может быть проведено известными методами, например взаимодействием исходных материалов в водно-кислой среде.

—оединени€ формулы (I), содержащие цианозаместители, могут быть превращены в соответствующие заместители аминов посредством перемешивани€ или, при необходимости, нагревом исходных цианосоединений в водородной среде в присутствии катализатора, например платины на угле, никел€ –ене€, и в присутствии либо оснований, например, амин, т.е. N,N-диэтилэтанамин и подобные, или гидроксидов (гидроксид натри€ и др.). ѕодход€щими растворител€ми €вл€ютс€ также спирты (метанол, этанол и др.), эфиры (тетрагидрофуран и др.) или смеси таких растворителей.

—оединени€ формулы (I), содержащие аминогруппы, могут быть приготовлены обработкой карбаматов основани€ми, например гидроксидами (гидроксид кали€, гидроксид натри€ и др. ). ѕодход€щими растворител€ми €вл€ютс€ спирты (метанол, 2-пропанол и др.), эфиры (тетрагидрофуран и др.).

јминогруппы могут быть алкилированы в соответствии с известными способами, например, N-алкилированием, восстановительным N-алкилированием и др. методами, описанными выше.

—оединени€ формулы (I), содержащие эфирные группы, могут быть превращены в карбоновые кислоты в соответствии с известными методами омылени€, например, обработкой исходных соединений водными растворами кислот или щелочей.

—оединени€ формулы (I), где R1-гало, могут быть превращены в соединени€ с R1-водород в соответствии с известными методами гидролиза, например перемешиванием или, при необходимости, нагревом исходных соединений в инертных растворител€х в присутствии водорода и катализатора (палладий на угле и др. ).

Cоединени€ формулы (I) могут быть превращены в соединени€ с N-оксидными группами путем перехода 3-х валентного азота в N-оксид. –еакци€ N-окислени€ может быть проведена при взаимодействии исходных соединений формулы (I) соответствующими органическими или неорганическими перекис€ми (перекиси натри€, кали€, бари€, перекись бензокарбоновой кислоты, перекись 3-хлорбензокарбоновой кислоты, перекись уксусной кислоты, гидроперекись бутила и др.).

N-окисление может проводитьс€ в соответствующих растворител€х: воде, низших спиртах (метанол, этанол, бутанол, пропанол и др.), углеводородах (бензол, метилбензол, диметилбензол и др.), кетонах -(2-пропано, 2-бутанол и др. ), галогенированных углеводородах (дихлорметан, трихлорметан и др.) или смес€х таких растворителей. ƒл€ увеличени€ скорости реакции можно использовать нагрев реакционной смеси.

Ќекоторые из указанных выше промежуточных продуктов или исходных материалов €вл€ютс€ уже известными, а некоторые новыми. ќни могут быть приготовлены в соответствии с известными методами (≈–-ј-0,389,037). —пособы получени€ некоторых промежуточных продуктов будут описаны ниже.

ѕромежуточные продукты формулы (II) могут быть получены из замещенного пиперидина формулы (XVII) при взаимодействии с реагентом формулы (V) или функциональными производными с последующей амидизацией и последующим удалением группы P' из продукта (XVIII), например, проведением гидролиза в кислой или щелочной среде или каталитического гидрировани€, в зависимости от природы –'.



¬ реакции (XVII) c (V) и в последующих схемах реакций группа P' удал€етс€ при гидрировании или гидролизе. ѕредпочтительнее гидролизованные группы, например, метилфенил, —1-4 алкилоксикарбонил, этоксикарбонил, бензилоксикарбонил и др.

ѕромежуточные продукты формулы (II), где R3 водород, представленной формулой (II-a), могут быть альтернативно получены взаимодействием изоцианата формулы (’IX) с промежуточным продуктом формулы (XVIII). ѕродукт представлен формулой (XVIII-a). ¬ формуле (’’) W5 щелочной метил (литий, натрий и др.) или галоген магни€ (хлорид или бромид магни€). –еакци€ может быть проведена в инертных растворител€х (тетрагидрофуран, 1,1'-оксибисэтан, 1,2-диметоксиэтан, пентан, гексан и др.). ¬заимодействие может быть проведено известным способом (Tetrahedron Zetters. 270 1971 (1986) или Org.Chem. 32, 1273 (1967)).



ѕолученный таким образом промежуточный продукт (XVIII-a) может быть получен аналогично продукту формулы (II-a), как описано выше.

»нтерес представл€ют соединени€ общей формулы (I), в которой R1 €вл€етс€ водородом или галогеном: и/или R2 €вл€етс€ водородом, амино или —1-2 алкиламино, и/или R3 €вл€етс€ водородом.

ѕредставл€ют интерес также соединени€ формулы (I), где R1 €вл€етс€ водородом или галогеном, и/или R2 €вл€етс€ водородом, амино или —1-6 алкиламино, и/или R3 €вл€етс€ —1-4 алкилом.

Ќе менее интересными соединени€ми €вл€ютс€ те, где L €вл€етс€ —3-6 циклоалкилом или —3-6 алкенилом, избирательно замещенным арилом, или L €вл€етс€ радикалом формулы (b-1), где R4 €вл€етс€ водородом, циано, —3-6 циклоалкилом, арилом, ди(арил)метилом или Het или

L €вл€етс€ радикалом формулы (b-2), где ’ €вл€етс€ O, или NH и R5 €вл€етс€ водородом, —1-4 алкилом, —3-6 циклоалкилом, арилом или Het или

L €вл€етс€ радикалом формулы (b-3), где Y €вл€етс€ NR8 или пр€мой св€зью, R8 €вл€етс€ водородом или арилом и R7 €вл€етс€ водородом, —1-4 алкилом, арилом, —1-4 алкилокси или гидрокси.

Ќаиболее интересными соединени€ми €вл€ютс€ те, где ј €вл€етс€ радикалом формулы (а-1) или (а-2), где атом углерода примыкает к атому кислорода и €вл€етс€ избирательно замещенным одним или двум€ —1-4 алкильными заместител€ми.

Ќаиболее предпочтительными из указанных выше соединений €вл€ютс€ те, где L представл€ет собой —5-6 циклоалкил или —3-6 алкенил, избирательно замещенный арилом, или

L €вл€етс€ радикалом формулы (b-1), где Alk €вл€етс€ —1-4 алкандиилом и R4 €вл€етс€ циано, —3-6 циклоалкилом, диарилметилом или Het,

или L €вл€етс€ радикалом формулы (b-2), где Alk €вл€етс€ —1-4 алкандиилом, ’ €вл€етс€ ќ или NH и

R5 €вл€етс€ водородом, —1-4 алкилом, —3-6 циклоалкилом, арилом или Het,

или L €вл€етс€ радикалом формулы (b-2), где Alk €вл€етс€ —1-4 алкандиилом, Y €вл€етс€ NH или пр€мой св€зью и R7 €вл€етс€ —1-4 алкилом, арилом, —1-4 алкилокси или гидрокси.

ѕредпочтительными €вл€ютс€ также те соединени€, где Het €вл€етс€ пиперидинилом, пиридинилом, избирательно замещенного или циано, пиразинилом, избирательно замещенного —1-6 алкилом, бензимидазолилом, избирательно замещенного —1-6 алкилом, или индолилом.

ќсобенно предпочтительными €вл€ютс€ те соединени€, где Het €вл€етс€ тетрагидрофуранилом, 1,3-диоксаланилом, избирательно замещенного —1-4 алкилом, 3,4-дигидро-1(2Ќ)-бензопиранилом, пиперидинилом, пиридинилом, избирательно замещенного циано, пиразинилом, избирательно замещенного —1-4 алкилом, бензимидазолилом, индолилом, 2,3-дигидро-2-оксо-1Ќ-бензимидазолилом, избирательно замещенного —1-4 алкилом, 2-оксо-1-имидазолидинилом, избирательно замещенного —1-4 алкилом, 3,4-дигидро-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3-илом, избирательно замещенного трем€ —1-4 алкилоксигруппами, 1-оксо-2-(1Ќ)-фталазинилом, 2,3-дигидро-5-оксо-5Ќ-тиазоло-(3,2-а)пиримидин-6-илом, избирательно замещенного —1-4 алкилом, 5-оксо-5Ќ-тиазод-(3,2-а)пиримидин-6-илом, избирательно замещенного —1-4 алкилом, 1,6-дигидро-6-оксо-1-пиридазинилом, избирательно замещенного —1-4 алкилом или галогеном, и 1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксо-3-хиназолинилом.

Ќаиболее предпочтительными €вл€ютс€ соединени€, где R1 €вл€етс€ водородом или хлором, и/или R2 €вл€етс€ водородом, амино- или (1-метилэтил)амино, и/или R3 €вл€етс€ водородом, и/или L €вл€етс€ радикалом формулы (b-1), где R4 €вл€етс€ циано, циклопентилом, тетрагидрофуранилом, пиперидинилом, 7-метил-5-оксо-5Ќ-тиазол (3,2-а)пиримидин-6-илом, 3-этил-2,3-дигидро-2-оксо-1Ќ-бензамидазолилом, 1,6-дигидро-3-метил-6-оксо-1-пиридазинилом, или

L радикал формулы (b-2), где ’ €вл€етс€ ќ или NH и R5 €вл€етс€ водородом или 4-фторфенилом, или

L радикал формулы (b-3), где Y €вл€етс€ NH или пр€мой св€зью и R7 €вл€етс€ метилом, этокси или 3,4,5-триметоксифенилом.

—амыми предпочтительными €вл€ютс€ соединени€:

5-амино-6-хлор-3,4-дигидро-N-/1-/(тетрагидро-2-фуранил)метил/4- пиперидинил/-2Ќ-1-бензопиран-8-карбоксиамид,

/-/-/R/-5-амино-6-хлор-3,4-дигидро--/1-/(тетрагидро-2 -фуранил)метил/-4-пиперидинил/-2Ќ-1-бензопиран-8-карбоксиамид,

4-амино-5-хлор-2,3-дигидро--/1-/тетрагидро-2-фуранил)метил/- пиперидинил/-7-бензофуранкарбоксиамид,

/-/-/R/-4-амино-5-хлор-2,3-дигидро--/1-/(тетрагидро-2 -фуранил)метил/-4-пиперидинил)-7-бензофуранкарбоксиамид,

/-/-/R/-4-амино-5-хлор-2,3-дигидро--/1-/(тетрагидро-2 -фуранил)метил/-4-пиперидинил/-7-бензофуранкарбосиамид,

/+/-/S/метил/-4-пиперидинил/-7-бензофуранкарбосиамид, этил /2-/4-//(5-амино-6-хлор-3,4-дигидро--1-бензопиран/8-ил/карбонил/ амино/-1-пиперидинил/этил/карбамат,

5-амино-6-хлор--/1-/4-(3-этил-2,3-дигидро-2-оксо-1Ќ -бензимидазол-1-ил) бутил/-4-пиперидинил/-3,4-дигидро--1-бензопиран-8-карбоксиамид,

этил 4-//(5-амино-6-хлор-3,4-дигидро--1-бензопиран-8-ил/ карбонил/амино/-1-пиперидинбутаноат,

5-амино-6-хлор-3,4-дигидро--/1-(4-оксопентил/-4-пиперидинил/ -1-бензопиран-8-карбоксиамид, и

4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-2,2-диметил--/1-(4-оксопентил)-4- пиперидинил/-7-бензофуранкарбоксиамид,

стереизомеры и фармацевтически подход€щие кислые соли.

—оединени€ формулы (I) могут иметь асимметричные углеродные атомы, их точное положение может быть указано стереохимическим расположением R и S.

—тереоизомерные структуры промежуточных продуктов описаны выше в схемах реакций и в соединени€х формулы (I) и могут быть получены известными методами. Ќапример, диастереизомеры могут быть выделены физическими методами: дистилл€цией, кристаллизацией, хроматографически (распределение методом противотока, жидкостна€ хроматографи€) и др. „истые энантиомеры могут быть получены кристаллизацией их диастереомерных солей с активными агентами, хроматографическими методами разделени€ диастереомерных производных или неподвижных хиральных фаз и др. јльтернативно энантиомерные чистые структуры могут быть получены из энантиомерных чистых изомерных структур исходных материалов при условии, что процесс реакции протекает стереоспецифически.

—оединени€ формулы (I) и промежуточные продукты формулы (II), N-оксидные структуры и фармацевтически проход€щие соли стимулируют активность гастрокишечной системы, в особенности, толстых кишок. Ёти свойства подтверждены результатами испытаний (Colon ascendens induced contractions), описанных ниже.

—тимулирующий эффект соединений формулы (I) и (II) подтвержден различными методами испытаний (The Iournal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 234, 775-783 (1985) и "Drug Development Research", 8,243-250 (1986)).

 роме того, соединени€ формулы (I) и (II), N-оксидные структуры, фармацевтически подход€щие кислые примеси солей и некоторые стереоизомерные структуры обладают закрепл€ющими свойствами. Ќекоторые группы соединений изобретени€, особенно то, где радикал ј не замещен —1-6 алкилом, имеют слабую 5Ќ“3 антагонистическую активность.

ƒл€ большинства соединений данного изобретени€ не отмечаетс€ рецепторно-св€зующего родства с серотонергиком 5Ќ“1 и серотонергиком 5Ќ“2 и характерна мала€ или отсутствие допаминэнергетической антагонистической активности.

ѕолезные свойства соединений, оказывающих активное воздействие на гастрокишечную систему, могут иметь несколько вариантов дл€ лечебных целей.

ƒл€ получени€ фармацевтических соединений изобретени€ активные ингредиенты (основани€, кислые примеси солей) ввод€тс€ в смеси с соответствующим носителем. ѕолученные фармацевтические композиции представл€ют собой единичные дозы дл€ приема оральным, ректальным или другим родственным способом.

Ќапример, дл€ орального способа могут быть использованы жидкие носители (вода, гликоли, масла, спирты) при изготовлении жидких препаратов типа суспензий, сиропов, их эликсиров или растворов.

¬ качестве твердых носителей могут быть использованы сахар, крахмал, каолин, смазки, св€зующие, дезинтегрирующие агенты дл€ приготовлени€ порошков, пилюль, капсул и таблеток. ƒл€ лучшего растворени€ могут быть добавлены другие ингредиенты. ¬ растворы могут быть введены, например, сол€ные растворы или растворы глюкозы или их смесь. ¬ композици€х, предназначенных дл€ подкожного введени€, носитель может включать добавки, активизирующие проникновени€, и/или смачивающие агенты. Ёти добавки не должны оказывать вредного вли€ни€ на кожу.  омпозиции могут быть применены в виде наложенных пов€зок, смазок и др.  ислые добавки солей (I) благодар€ их водной растворимости наиболее пригодны дл€ изготовлени€ водных растворов композиций. –ассмотренные здесь дозы, рассчитанные как единичные, предназначены дл€ обеспечени€ терапевтического эффекта в сочетании с нужным фармацевтическим носителем. ƒозы приведены в табл. 1 3.

—оединени€ изобретени€ обладают возможностью стимулировать активность толстой кишки, нормализовать и улучшать работу гастрокишечной системы и перистальтику желудка и/или малых и/или больших кишок.

—оединени€ предназначены также дл€ лечени€ теплокровных животных, страдающих от нарушений гастрокишечной системы, например, гастропаралича, вспученности, €звы, псевдонепроходимости и особенно при нарушении кишечной проходимости. ƒл€ лечени€ указанных нарушений наиболее подход€щими €вл€ютс€ соединени€ формулы (I), N-оксиды, фармацевтически подход€щие кислые примеси солей или стереоизомерные структуры. ќсобенностью соединений изобретени€ €вл€етс€ также терапевтическое воздействие на активность верхнего отдела кишечника и пищевода при нарушении их работы.

Ёффективность действи€ соединений зависит от вводимых доз, которые определены в результате испытаний и составл€ют 0,001 10 мг/кг, наиболее предпочтительно 0,01 1 мг/кг веса тела.

Ёкспериментальна€ часть

ј. ѕолучение промежуточных продуктов.

ѕример 1.

а) ¬ раствор из 310 ч. метил 4-(ацетиламино)-2-гидроксибензоата в 2820 ч. N,N-диметилформамида добавл€ют небольшими порци€ми 71 ч. дисперсии гидрата натри€ в минеральном масле (50) и после перемешивани€ в течение 1 ч при комнатной температуре добавл€ют один кристалл иодида кали€ к 172 ч. 3-хлор-3-метил-1-бутина в атмосфере азота. ѕолученную смесь перемешивают в течение 24 ч при 90oC, а затем выливают в 10-ный водный раствор NaOH. ѕолученный продукт экстрагируют в дихлорметане. Ёкстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. ѕолученный осадок перемешивают в петролейном эфире и раствор€ют в дихлорэтане. Ётот раствор промывают водой, 10-ным раствором NaOH снова водой, а затем высушивают, отфильтровывают и выпаривают. ќсадок очищают в хроматографических колонках (силикагель, —Ќ2Cl2). ќчищенную фракцию выпаривают. »з двух фракций получена 41 ч. (10,1) метил 4-(ацетиламино)-2-(1,1-диметил-2-пропинилокси) бензоата (промежут. прод. 1).

б) —месь из 36 ч. (промежуточного продукта 1) и 188 ч. N,N-диметилацетамида перемешивают в течение 24 ч при температуре кипени€. –еакционную смесь выпаривают, а осадок раствор€ют в дихлорметане. –аствор промывают водой, 5-ным раствором NaOH и снова водой, а затем высушивают, фильтруют и выпаривают. ѕолученный осадок очищают в хроматографических колонках (силикагель: CH2Cl2/CH3OH 99: 1). ќчищенную фракцию выпаривают. ѕолучено 23,7 ч. (66,2) метил 5-(ацетиламино)-2,2-диметил-2Ќ-1-бензопиран-8-карбоксилата (промежут. прод. 2).

с) —месь из 23,7 ч. промежуточного продукта 2 и 148 ч. метанола сразу же гидрогенизируют при нормальном давлении и комнатной температуре в присутствии палладий-угольного катализатора (10). ƒалее вычисленное количество водорода удал€ют, а катализатор отфильтровывают и выпаривают. ѕолучают 21,2 ч. (88,9) метил 5-(ацетиламино)-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Ќ-1-бензопиран-8 -карбоксилата (промежут.прод.3).

д) —месь из 21,2 ч. промежуточного продукта 3, 10,3 ч. хлорсукцинимида и 158 ч. ацетонитрила перемешивают в течение 2 ч при температуре кипени€. –еакционную смесь далее выпаривают и осадок раствор€ют в дихлорметане. Ётот раствор промывают водой, высушивают, отфильтровывают и выпаривают. ќсадок очищают в хроматографических колонках (силикагель: —Ќ2Cl2/CH3OH 99:1). ќчищенную фракцию выпаривают. ѕолучают 23 ч. (95,8) метил 5-(ацетиламино)-6-хлор-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Ќ-1-бензопиран-8- карбоксилата (промежут. прод.4).

е) —месь из 20 ч. промежуточного продукта 4, 36 ч. гидроксида кали€ и 250 ч. воды перемешивают в течение 16 ч при температуре кипени€.

ѕосле охлаждени€ раствор декантируют и осадок промывают дихлорметаном дважды. ¬одный остаток подкисл€ют 69,9 ч. Ќ—l (концентр.). ќсадок фильтруют, промывают водой и высушивают в вакууме при 70oC. ѕолучают 13 ч. (79,4) 5-амино-6-хлор-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Ќ-1-бензопиран-8 -карбоксильной кислоты. “. пл. 165oC (пром.прод.5).

ѕример 2.

а) —месь из 58 ч. метил 4-(ацетиламино)-2,3-дигидро-2,2-диметил-7-бензофуранкарбоксилата, 123 ч. гидроксида кали€ и 1100 ч. воды перемешивают в течение 3 ч при температуре кипени€. ѕосле охлаждени€ реакционную смесь подкисл€ют до рЌ 1 сол€ной кислотой. ќсадок фильтруют и высушивают в вакууме при 80oC. ѕолучают 36 ч. (79,0) 4-амино-2,3-дигидро-2,2-диметил-7-бензофуранкарбоксильной кислоты (пром.прод.6).

б) —месь из 36 ч. промежуточного продукта 6, 66,2 ч. сульфокислоты и 142 ч. метанола перемешивают в течение 30 мин при температуре кипени€. ѕосле охлаждени€ реакционную смесь подщелачивают метанолом насыщенным аммиаком, а затем смесь выпаривают. ќсадок раствор€ют в дихлорметане и воде. ќрганическую часть отдел€ют, промывают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают. ƒругую часть осадка выкристаллизовывают из ацетонитрила при 0oC. ѕродукт отфильтровывают и высушивают в вакууме при 40oC. ѕолучено 20 ч. (53,2) метил-4-амино-2,3-дигидро-2,2-диметил-7-бензофуранкарбоксилата (пром.прод.7).

в) —месь из 15,3 ч. промежуточного продукта 7, 23,3 ч. 2-иодпропана, 9,13 ч. N,N-диэтилэтанамина и 72,1 ч. гексаметилфосфорного триамида перемешивают в течение 28 ч при 130oC. ѕосле охлаждени€ реакционную смесь выливают в воду. ѕродукт экстрагируют дихлорметаном и экстракт промывают водой, высушивают и выпаривают. ќсадок очищают в хроматографических колонках (силикагель: CH2Cl2/CH3OH 99:1).

ќчищенную фракцию выпаривают, а осадок выкристаллизовывают из 2,2-оксибиспропана при 0oC. ѕродукт фильтруют и высушивают в вакууме при 40oC. ѕолучают 10 ч. (54,2) метил-2,3-дигидро-2,2-диметил-4-/(1-метилэтил)амино/-7-бензофуранкарбоксилата (пром.прод.8).

д) —месь из 9 ч. промежуточного продукта 8, 3,2 ч. гидроксида натри€ и 60 ч. воды перемешивают в течение 1 ч при температуре кипени€. ѕосле охлаждени€ реакционную смесь подкисл€ют до рЌ 6 Ќ—l (конц.). ќсадок промывают водой и высушивают в вакууме при 60oC. ѕолучают 7,2 ч. (76,9) 2,3-дигидро-2,2-диметил-4-/(1-метилэтил)амино/-7-бензофуранкарбоксильной кислоты (пром. прод.9).

ѕример 3.

а) ¬ суспензию из 17 ч. 4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-7-бензофуранкарбоксильной кислоты (приготовленной в соответствии с ≈–-ј-0,389,037) в 435 ч. трихлорметана добавл€ют последовательно 9,13 ч. N,N-диметилэтанамина и 8,68 ч. этилхлорформиата. ’ран€т суспензию при температуре ниже 5oC. ѕосле перемешивани€ в течение 2 ч с одновременным охлаждением на льду всю суспензию добавл€ют к раствору из 14,5 ч. этил-4-амино-1-пиперидинокарбоксилата в 218 ч. трихлорметана при температуре ниже 5oC. ѕеремешивание продолжают при комнатной температуре. –еакционную смесь промывают 5-ным раствором NaOH (дважды) и водой (дважды), а затем высушивают, отфильтровывают и выпаривают. ќсадок последовательно в 3 приема перетирают с 2,2'-оксибиспропаном, а затем выкристаллизовывают из ацетонитрила. ѕродукт отфильтровывают, промывают ацетонитрилом и высушивают. ѕолучают 19,7 ч. (66,9) продукта. ƒополнительное количество продукта 1,2 ч. (4,1) получают из слоев 2,2'-оксибиспропана. ¬сего получено: 20,9 ч. (71) этил 4-//(4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-7-бензофуранил)карбонил/амино/-1- пиперидин-карбоксилата; т. пл. 158,6oC (пром.прод. 10).

в) –аствор из 18,4 ч. промежуточного продукта 10 и 28 ч. гидроксида натри€ в 125 ч. 2-пропанола перемешивают в течение 4 ч при температуре кипени€. «атем растворитель выпаривают и добавл€ют 100 ч. воды. —месь выпаривают снова, а остаток перемешивают в 100 ч. воды в течение 15 мин с одновременным подогревом на вод€ной бане. ѕосле охлаждени€ твердый состав отфильтровывают, промывают водой и раствор€ют в кип€щем 2-пропаноле.   раствору добавл€ют 40 ч. воды. ѕродукт выкристаллизованный при охлаждении, отфильтровывают, промывают водой и высушивают. ѕолучают 12,35 ч. (83,5) 4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-N-(4-пиперидинил)-7-бензофуранкарбоксиамида; т. пл. 190,3oC (пром.прод.11).

¬се промежуточные продукты, приведенные в табл. 1, приготовлены аналогичным образом.

ѕример 4.

  перемешанной и охлажденной (в лед€ной бане) смеси из 20 ч. (-)-(R)-тетрагидро-2-фуранметанола и 39,2 ч. пиридина добавл€ют по капле 24,7 ч. хлорида метансульфохлорида. ѕеремешивание провод€т при комнатной температуре в течение 16 ч.   реакционной смеси добавл€ют дихлорметан и смесь промывают раствором 1N HCl высушивают, отфильтровывают и выпаривают. ќсадок очищают в хроматографических колонках (силикагель: CH2Cl2OH 99,5: 0,5). ќчищенную фракцию выпаривают. ѕолучают 26,7 ч. (75,6) (-)-(R)-тетрагидро-2-фуранметанол метансульфоната (эфир); []2D0 -15078 (конц. 1) в —Ќ2Cl2) (пром.прод. 19).

јналогичным образом приготовлен (+)-(S)-тетрагидро-2-фуранметанол метансульфонат (эфир); []2D0 +16,17o (конц. 1 в —Ќ2Cl2) (пром.прод.20).

ѕример 5.

  раствору из 10 ч. 3-(циклогексилокси)-1-пропанол в 160 ч. дихлорметана добавл€ют 11,2 ч. N,N-диэтилэтанамин и по капл€м 8,14 ч. хлорида метансульфонила. ¬сю смесь перемешивают в течение 9 ч при комнатной температуре. –еакционную смесь промывают Na2CO3 (водный) и водой, затем высушивают, отфильтровывают и выпаривают. ќсадок очищают в хроматографических колонках (силикагель: CH2Cl2/CH3OH 99:1). ќчищенную фракцию выпаривают, а осадок был выпарен вместе с метилбензолом. ѕродукт отфильтровывают и сушат. ѕолучают 8,6 ч. (57,8) 3-(циклогексилокси)-1-пропанол-метансульфоната (эфир) (пром. прод.21).

ѕример 6.

–аствор из 5,5 ч. 3,3-бис(4-фторфенил)-1-пропанола и 2,92 ч. тионилхлорида в 39,9 ч. дихлорметана перемешивают при 60oC в течение 4 ч. –еакционную смесь выпаривают, а затем смешивают с метилбензолом и еще раз выпаривают. ќсадок раствор€ют в этилацетате и этот раствор промывают Na2CO3 (водн.) водой и NaCl (насыщ.), а затем высушивают, отфильтровывают и выпаривают. ќсадок очищают в хроматографических колонках (силикагель, (—2H5)2 O/H-гексан 2: 98). ќчищенную фракцию выпаривают, получают 4,5 ч. (76,7) 1-/3-хлор-1-(4-фторфенил)пропил/-4-фторбензола (пром.прод.22).

Ѕ. ѕолучение целевых соединений.

ѕример 7.

–аствор из 2,96 ч. промежуточного прод. 11, 3,2 ч. раствора карбоната натри€ и 160 ч. 4-метил-2-пентанона перемешивают в течение 30 мин при температуре кипени€ в присутствии водопоглотител€. ¬ этот раствор добавл€ют 3,6 ч. тетрагидро-2-фуранметилового сложного эфира метансульфоновой кислоты и все это перемешивают при температуре кипени€ в течение 48 ч. –еакционную смесь смешивают с дихлорметаном и полученный раствор промывают водой, высушивают, отфильтровывают и выпаривают. ќсадок очищают в хроматографических колонках (силикагель, CH2Cl2/CH3OH 95:5). ќчищенную фракцию выпаривают, а осадок выкристаллизовывают из ацетонитрила. ѕродукт отфильтровывают и высушивают. ѕолучают 1,63 ч. (42,9 ) 4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-N-/1-/(тетрагидро-2-фуранил)метил-4 -пиперидинил/-7/бензофуранкарбоксиамида; т. пл. 175,4oC (соед.3).

ѕример 8.

—месь из 3,09 ч. промежуточного продукта 12, 13,28 ч. карбоната натри€ и 160 ч. 4-метил-2-пентанона перемешивают при температуре кипени€ в присутствии водопоглотител€. «атем добавл€ют 2,74 ч. 6-(2-хлорэтил)-7-метил-5Ќ-тиазол(3,2-а-)-пиримидин-5-пиримидина и 0,1 ч. иодида кали€ и все это перемешивают при температуре кипени€ в течение 36 ч. –еакционную смесь выпаривают, а осадок раствор€ют в трихлорметане и воде. ќрганическую часть осадка отдел€ют, промывают водой, высушивают, отфильтровывают и выпаривают. ƒругую часть осадка очищают в хроматографических колонках (силикагель: —Ќ2Cl2/CH3OH 90: 10). ќчищенную фракцию выпаривают, а осадок кип€т€т в ацетонитриле. ѕосле охлаждени€ продукт отфильтровывают и высушивают. ѕолучают 2,7 ч. (53,8 ) 5-амино-6-хлор-3,4-дигидро-N-/1-/2-(7-метил-5-окси-5Ќ-тиазол-/3,2 -a/пиримидин-6-ил)этил/-4-пиперидин/-2Ќ-1-бензопиран-8-карбоксиамида; т. пл. 211,8oC (соед.2).

ѕример 9.

—месь из 21,7 частей промежуточного продукта 12, 5, 7 ч. хлорацетонитрила, 9,2 ч. N,N-диэтиламина и 430 ч. N,N-диметилформамида перемешивают сразу же после приготовлени€ при 60oC. –еакционную смесь выпаривают и к осадку добавл€ют Na2CO3 (водн.). ѕродукт экстрагируют дихлорметаном (трижды). ѕолученные экстракты высушивают, отфильтровывают и выпаривают. »з осадка готов€т суспензию в ацетонитриле. ѕервую фракцию продукта отфильтровывают, а фильтрат выпаривают. ќсадок очищают в хроматографических колонках (силикагель: CH2Cl2/CH3OH (NH3 97:3). ќчищенную фракцию выпаривают, а осадок смешивают с ацетонитрилом и получают вторую фракцию, а затем обе фракции высушивают в вакууме. ѕолучают 22,1 ч. (90,5% ) 5-амино-6-хлор-N-(1-(цианометил)-4-пиперидинил)-3,4-дигидро-2Ќ-1- бензопиран-8-карбоксиамида, т. пл. 194oC (соед.10).

ѕример 10.

—месь из 4,3 ч. 2-(3-хлорпропил)-2-метил-1,3-диоксолана: 7,4 ч. промежуточного продукта 13, 4, 7 ч. N,N-диэтилэтанамина, необходимого количества катализатора иодида кали€ и 106 ч. N,N-диметилформамида перемешивают при 70oC в течение 17 ч. –еакционную смесь выпаривают и к осадку добавл€ют Na2CO3 (водн. ). ѕродукт экстрагируют дихлорметаном, а экстракт высушивают, отфильтровывают и выпаривают, а затем очищают в хроматографических колонках (силикагель: —Ќ2Cl2/CH3OH(NH3) 97:3). ќчищенную фракцию выпаривают и осадок растирают с 2,2'-оксибиспропаном. ѕродукт отфильтровывают и высушивают. ѕолучают 2,1 ч. (20,2) 4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-2,2-диметил-N-/1-/3-(2-метил-1,3-диоксан -2-ил)пропил/-4-пиперидинил/-7-бензофуранкарбоксиамида. “. пл. 136,5oC (соед.8).

ѕример 11. —месь из 6 ч. промежуточного продукта 14, 1,13 ч. пропенитрила и 78 ч. 2-пропанола перемешивают в течение 4 ч при температуре кипени€. –еакционную смесь выпаривают, а осадок суспендируют в 2,2'-оксобиспропане. ѕолученный осадок отфильтровывают и высушивают в вакууме при 60oC. ѕолучают 608 ч. (96,6) 5-амино-6-хлор-N-/1-(2-цианоэтил)-4-пиперидинил)-3,4-дихлор-2,2- диметил-2Ќ-1-бензопиран-8-карбоксиамида (соед.25).

ѕример 12.

—месь из 22 ч. соединени€ 10 в 356 ч. тетрагидрофурана и 79 ч. метанола обрабатывают при нормальном давлении и комнатной температуре 6 ч. катализатора Raney никел€. ѕосле окончани€ реакций катализатор фильтруют, а фильтрат выпаривают. ѕолученный осадок очищают в хроматографических колонках (силикагель: CH2Cl2/CH3OH(NH3) 93:7). ќчищенную фракцию выпаривают, а осадок растирают в 2,2'-оксибиспропане, а затем перемешивают в небольшом количестве ацетонитрила. ѕродукт отфильтровывают и высушивают. ѕолучают 14 ч. (63,0) 5-амино-N-/1-(2-аминоэтил)-4-пиперидинил)-6-хлор-3,4-дигидро-2Ќ-1- бензопиран-8-карбоксиамида; т. пл. 130oC (соед.11).

ѕример 13.

—месь из 16,7 ч. соединени€ 55, 19 ч. гидроксида кали€ и 92 ч. 2-пропанола перемешивают в течение 3 ч при температуре кипени€. –еакционную смесь выпаривают и осадок повторно выпаривают с водой (дважды) и затем раствор€ют в дихлорметане, метаноле и воде, водную часть осадка отдел€ют и экстрагируют в дихлорметане. ќставшиес€ 2 органические части осадка высушивают и отфильтровывают. ѕолучают 8,3 ч. (65,1) N-/1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил/-5-хлор-2,3/дигидро-2,2- диметил-7-бензофуранкарбоксиамида полугидрата; т. пл. 123,1oC (соед.71).

ѕример 14.

  охлажденной (бан€ со льдом) смеси из 2,3 ч. соединение 11 и 74 ч. трихлорметана добавл€ют 0,86 ч. N,N-диэтилэтанамина и по капле раствор из 0,77 ч. этилхлороформиата в 40 ч. трихлорметана при температуре ниже 10oC. ѕосле перемешивани€ в течение 30 мин при комнатной температуре, реакционную смесь промывают водой, высушивают, отфильтровывают и выпаривают. ќсадок очищают в хроматографических колонках (силикагель: —H2Cl2/CH3OH (NH3 95:5). ќчищенную фракцию выпаривают, а осадок кристаллизуют из ацетонитрила. ѕродукт фильтруют и высушивают. ѕолучают 1,4 ч. (50,7) этил/2-/4-//(5-амино-6-хлор-3,4-дигидро-2Ќ-1-бензопиран-8-ил)карбонил /амино/-1-пиперидинил/-этил/карбамата; т. пл. 160,3oC (cоед.16).

ѕример 15.

—месь из 3,67 ч. соединени€ 14, 1,85 ч. 2-хлор-1Ќ-бензимидазола; 4,7 ч. N, N-диметилацетамида, необходимого количества катализатора иодида кали€ и 2,10 ч. карбоната натри€ перемешивают в течение 3 ч при 120oC. ѕосле охлаждени€ реакционную смесь разбавл€ют водой, высушивают, фильтруют и выпаривают. ќсадок очищают в хроматографических колонках (силикагель: CH2Cl2/CH3OH(NH3) 95:5. ќчищенную фракцию выпаривают, а осадок превращают в раствор соли этандиоата (1:2) в этаноле. ѕродукт отфильтровывают и высушивают. ѕолучают 0,56 ч. (8,3 ) 4-амино-N-/1-/2-(1H-бензимидазол-2-иламино)/этил/- 4-пиперидинил/-5-хлор-2,3-дигидро-2,2-диметил-7-бензофуран-карбоксиамид этандиоата (1:2) полугидрата. “. пл. 211,7oC (соед. 70).

ѕример 16.

—месь из 3,1 ч. 2-хлор-3-метилпиразина, 4,4 ч. соединени€ 14 и 0,79 ч. окиси кальци€ перемешивают в течение 24 ч при 120oC. ѕосле охлаждени€ реакционную смесь раствор€ют в дихлорметане и NH4OH (разб.). ¬одную часть осадка отдел€ют и повторно экстрагируют в дихлорметане. ќбе органические части осадка высушивают, отфильтровывают и выпаривают, фильтруют и выпаривают. ќсадок очищают в хроматографических колонках (силикагель: CH2Cl2/CH3OH(NH3) 98: 2). ќчищенную фракцию выпаривают, а осадок раствор€ют в 2,2'-оксибиспропане. ѕродукт отфильтровывают и высушивают. ѕолучают 3,3 ч. (59,9) 4-амино-4-хлор-2,3-дигидро-2,2-диметил-N-/1-/2//(3-метил-2-пиразинил) амино/этил/-4-пиперидинил/-7-бензофуранкарбоксиамида: температура плавлени€ 163,2oC (соед. 15).

ѕример 17.

„ерез раствор из 3,5 ч. промежуточного продукта 11 в 19,8 ч. этанола и 25 ч. воды барботируют оксиран в течение 1 ч при комнатной температуре. –еакционную смесь выпаривают, а осадок очищают в хроматографических колонках (силикагель: —H2Cl2/CH3OH (NH3) 95:5). ќчищенную фракцию выпаривают, а осадок выкристаллизовывают из ацетонитрила. ѕродукт фильтруют и высушивают в вакууме при 70oC. ѕолучают 1,64 ч. (40,2) 4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-N-/1-(2- гидрокси-этил)-4-пиперидинил)-7-бензофуранкарбоксиамида; т. пл. 185,7oC (соед.49).

ѕример 18.

  смеси из 12,2 ч. соединени€ 8 и 83 ч. воды добавл€ют 1,53 ч. сульфокислоты. ѕосле перемешивани€ в течение 4,5 ч при комнатной температуре реакционную смесь выливают в смесь из NH4OH (разб.) и льда. «атем продукт экстрагируют дихлорметаном, а экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. ќсадок очищают в хроматографических колонках (силикагель, —H2Cl2/CH3OH (NH3 97: 3). ќчищенную фракцию выпаривают, а осадок растирают в 2,2-оксибиспропане. «атем продукт отфильтровывают и высушивают. ѕолучают 2,3 ч. (40,3) 4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-2,2-диметил-N-/1-(4-оксопентил)-4 -пиперидинил)-7-бензофуранкарбоксиамида; т. пл. 119,2oC (сосед.9).

ѕример 19.

а) —месь из 7,6 ч. соединени€, 3,5 ч. уксуснокислого кали€ и 158 ч. метанола гидрогенизируют при нормальном давлении и температуре 50oC с 2 ч. палладий-угольного катализатора 10 ѕосле определени€ количества атомов водорода, катализатор отфильтровывают, а фильтрат выпаривают. ѕолучают 6,91 ч. (100 ) 4-амино-2,3-дигидро-N-/1-/тетрагидро-2-фуранил)метил/-4 -пипеpидинил/-7-бензофуранкарбоксиамида (соед. 75).

б) —месь из 8 ч. соединени€ 75,5 ч. 2-иодпропана, 3,1 ч. N,N-диэтилэтанамина и 25,8 ч. гексаметилфосфорного триамида перемешивают в течение 20 ч при 130oC. ѕосле охлаждени€ реакционную смесь выливают в воду. ѕосле экстрагировани€ в дихлорметане экстракт промывают водой, высушивают, отфильтровывают и выпаривают. ќсадок обрабатывают в 2,2'-оксибиспропане. ѕосле фильтрации этот раствор выпаривают, а полученный осадок обрабатывают в 2-пропаноле. 2,2'-оксибиспропан добавл€ют дл€ повышени€ степени кристаллизации. ќсадок отфильтровывают и раствор€ют в дихлорметане. Ётот раствор промывают водой, высушивают, отфильтровывают и выпаривают. ѕолученный осадок очищают в хроматографических колонках (силикагель: CH2Cl2(CH3OH (NH3 97:3). ќчищенную фракцию выпаривают, а осадок превращают в соль этандиоата (1:1). ѕродукт отфильтровывают и высушивают в вакууме при 60oC. ѕолучают 0,3 ч. (2,7) 2,3-дигидро-4-/(1-метилэтил)-амино/-N-/1-/(тетрагидро-2-фуранил) -метил/-4-пиперидинил/-бензофуранкарбоксиамид этандиоата (1: 1), т. пл. 211,7oC (соед.76).

ѕример 20.

Cмесь из 5 ч. соединени€ 63 и 230 мл Ќ—l (3N) перемешивают в течение 1 ч при температуре кипени€. ѕосле охлаждени€ реакционную смесь выпаривают. ќсадок перемешивают в 5 ч. воды. «атем продукт отфильтровывают, промывают небольшим количеством воды и высушивают в вакууме при 70oC. ѕолучают 107 ч. (31,5. ) 4-//(5-амино-6-хлор-3,4-дигидро-2Ќ-1-бензопиран-8-ил)карбонил/- амино/-1-пиперидинбутанова€ кислота моногидрохлорида моногидрата; т. пл. 204,5oC (соед. 68). ¬се соединени€, указанные в табл. 2 и 3, получают теми же способами, которые описаны в примерах 7 20.

ѕример 21.

¬ли€ние на сокращаемость толстой кишки.

Ёксперимент проведен в соответствии с методикой, описанной в "The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics", 234, 776-783, 1985. —егмент толстой кишки длиной 4,5 см вертикально подвешивают с нагрузкой 2 г в 100 мл сосуда De Zalon с раствором (KCl 5,6 мм, —а—l22H2O 0,54 мм, NaHCO3 5,9 мм, NaCl 154,1 мм, глюкоза 2,8 мм) при 37,5oC, наполненного смесью газов из 95 ќ2 и 5 —ќ2. —окращени€ замещены в соответствии с методикой Ќ– 7 ƒ—ƒ“-1000, IS Iƒ Displacement Trausducer Control Unit.

ѕосле стабилизации в течение 20 мин 3,4 х 106 ћ метахолина ввод€т в течение 15 мин.  огда сокращени€ сегмента кишки воспроизведены, испытани€ продолжают в растворе в течение 10 мин с максимальной концентрацией метахолина 3,4 x 10-6 ћ. ѕроцент воспроизводимости результатов испытаний представлен в табл. 4 дл€ конкретного номера соединени€ формулы (I).

ƒ. ѕримеры соединени€.

‘армацевтические соединени€ в соответствии с насто€щим изобретением предназначены дл€ дозированного систематического или временного применени€ дл€ теплокровных животных.

јктивные ингредиенты (ј»), используемые в примерах (фармацевтически пригодные кислота, примесь соли и стереоизомеры), относ€тс€ к соединени€м формулы (I).

ѕример 22.

–астворы дл€ орального применени€.

9 г метил 4-гидроксибензоата и 1 г пропил 4-гидроксибензоата раствор€ют в 4 л кип€щей очищенной воде. ¬ 3 л этого раствора раствор€ют сначала 10 г 2,3-дигидроксибутадиеновой кислоты, а затем 20 г ј». «атем в этот раствор добавл€ют оставшийс€ 1 л раствора и уже в этот общий раствор добавл€ют 12 л 1,2,3-пропантриола и 3 л 70-ного сорбитола, 40 г сахарина натри€ раствор€ют в 0,5 л воды, а затем добавл€ют по 2 мл малиновой и крыжовниковой эссенции. ѕолученный раствор смешивают с предыдущим раствором и развод€т водой до объема 20 л. ƒанный оральный раствор содержит 5 мг ј». –аствор хранитс€ в соответствующих контейнерах.

ѕример 23.

 апсулы.

20 г ј», 6 г сульфата лаурила натри€, 56 г крахмала, 56 г лактозы, 0,8 г коллоидной двуокиси кремни€ и 1,2 г стеарата магни€ энергично перемешивают вместе. ѕолученной смесью наполн€ют 1000 капсул из твердого желатина.  ажда€ капсула содержит 20 мг ј».

ѕример 24.

“аблетки с пленкой.

ѕриготовление таблеток: смесь из 100 г ј», 570 г, лактозы и 200 г крахмала тщательно перемешивают и увлажн€ют раствором из 5 г додецил сульфата натри€ и 10 г поливинилпирролидона (Kollidon- K90) в 200 мл воды. ѕорошковую смесь пропускают через сито, высушивают и снова пропускают через сито. «атем добавл€ют 100 г микрокристаллической целлюлозы (Avicel) и 15 г гидрогенизированного растительного масла (Sterofex). ѕолученную смесь перемешивают и таблетируют.  оличество полученных таблеток 1000.  ажда€ таблетка содержит 10 мг ј».

ѕокрытие.

  раствору из 10 г метилцеллюлозы (Methocel 60HG) в 75 мл денатурата этанола добавл€ют 5 г этилцеллюлозы (Ethocel 22 cps) в 150 мл дихлорметана. ¬ полученный раствор добавл€ют 75 мл дихлорметана и 2,5 мл 1,2,3-пропантриола. 10 г полиэтиленгликол€ разм€гчают и раствор€ют в 75 мл дихлорметана. Ёту смесь добавл€ют к предыдущему раствору и ввод€т 2,5 г октадецената магни€, 5 г поливинилпирролидона и 30 мл концентрированной цветной суспензии (Opaspray K-1-2109) и всю смесь гомогенизируют. ѕолученной смесью покрывают таблетки в специальных аппаратах. 


‘ќ–ћ”Ћј »«ќЅ–≈“≈Ќ»я



1. —пособ получени€ производных N-(4-пиперидинил)(дигидробензофуран или дигидро-2-пиран)карбоксиамида общей формулы I



где ј радикал формулы -—Ќ2-—Ќ2- (а-1), -—Ќ2-—Ќ2-—Ќ2- (а-2) или -—Ќ2-—Ќ2-—Ќ2-—Ќ2- (а-3), в которых один или два атома водорода могут быть замещены —1 —6-алкилом;

R1 водород или галоген;

R2 водород, амино- или моно (C1 C6-алкил) аминогруппы;

R3 водород или —1 C6-алкил;

L —3 C6-циклоалкил, —3 C6-алкенил, в случае необходимости замещенный арилом, или L радикал формулы -Alk R4 (b-1), -Alk-X-R5 (b-2) или -Alk-Y-—(= ќ)-R7 (b-3), в которых каждый Alk —1 —6-алкандиил;

R4 водород, цианогруппа, —3 —6-циклоалкил, арил, диарилметил или Het;

R5 водород, —1 —6-алкил, гидрокси-—1 - —6- алкил, —3 —6-циклоалкил, арил или Het;

X кислород или NH;

R7 водород, —1 —6-алкил, арил, —1 - —6-алкилокси- или гидроксигруппа;

Y NR8 или пр€ма€ св€зь, где R8 водород или арил; каждый арил незамещенный фенил или фенил, замещенный 1 3 заместител€ми каждый, независимо выбранный из атома галогена или —1 —6-алкилоксигруппы и каждый Het тетрагидрофуранил, 1,3-диоксоланил, замещенный —1 - —4-алкилом; 3,4-дигидро-1(2Ќ)-бензопиранил; пиперидинил; пиридинил, в случае необходимости замещенный цианогруппой; пиразинил, замещенный —1 - —4-алкилом; индолил; 2,3-дигидро-2-оксо-1Ќ-бензимидазолил, при необходимости замещенный —1 —4-алкилом; 2-оксо-1-имидазолидинил, замещенный —1 —4-алкилом; 3,4-дигидро-4-оксо-1,2,3-бензотриа-зин-3-ил, замещенный трем€ —1 - —4-алкилоксигруппами; 1-оксо-2(1Ќ)-фталазинил; 2,3-дигидро-5-оксо-5Ќ-тиазол-[3,2-а]-пиримидин-6-ил, замещенный —1 - —4-алкилом; 5-оксо-5Ќ-тиазол [3,2-а]-пиримидин-6-ил, замещенный —1 —4-алкилом; 1,6-дигидро-6-оксо-1-пиридазинил, замещенный —1 - —4-алкилом или галогеном; или 1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксо-3-хиназолинил,

или их солей, или их стереоизомеров, отличающийс€ тем, что соединение общей формулы II



где R1, R2, R3 и ј имеют указанные значени€,

подвергают N-алкилированию действием соединени€ общей формулы III L-W, где L имеет указанные значени€, W галоген или сульфонилоксигруппа, в среде инертного растворител€, в случае необходимости в присутствии основани€ и/или соли йода, и выдел€ют целевой продукт в свободном виде или в виде терапевтически активной нетоксичной соли обработкой основани€ соответствующей кислотой или обратно превращают соль в свободное основание обработкой щелочью, и/или соединение формулы I, содержащее функциональную гидроксигруппу, может быть ќ-алкилировано действием соответствующего алкилирующего агента в присутствии основани€ и растворител€, или соединение формулы I, несущее защитное диоксалановое кольцо, может быть деацетилировано до соответствующих оксосоединений действием кислой водной среды, или соединение формулы I, содержащее в качестве заместителей -CN-группу, может быть превращено в соответствующий амин действием водорода в присутствии соответствующего катализатора, при необходимости в присутствии основани€, или соединение формулы I, содержащее аминогруппу, может быть алкилировано действием соответствующего алкилирующего агента, или соединение формулы I, содержащее аминогруппы, может быть получено путем обработки карбамата основанием, или соединение формулы I, содержащее эфирные группы, может быть превращено в соответствующую карбоксильную кислоту обработкой водной щелочью или водным кислотным раствором.

2. ѕроизводные N-(4-пиперидинил)(дигидробензофуран или дигидро-2Ќ-бензопиран)карбоксиамида общей формулы I, где L, R1, R2, R3 и ј имеют указанные в п. 1 значени€.

3. —оединение по п. 2, где R1 водород или галоген, R2 - водород, амино- или моно(—1-—6-алкил)аминогруппа и R3 - водород.

4. —оединение по п. 2, где L —3 —6-циклоалкил или —3 —6-алкенил, при необходимости замещенный арилом, или L - радикал формулы ј— -R4, где ј—  —1 —6-алкандиил, R4 водород, цианогруппа, —3 —6-циклоалкил или Het, или L радикал формулы ј— -X-R5, где X кислород или NH и R5 - водород, —1 —4-алкил, —3 —6-циклоалкил, арил или Het, ј—  —1 —6-алкандиил, или L радикал формулы -ј— -Y-—(= ќ)-R7, где Y NR8 или пр€ма€ св€зь, ј—  —1 - —6-алкандиил, R8 водород или арил и R7 водород, —1 —4-алкил, арил, —1 —4-алкилокси- или гидроксигруппа.

5. —оединени€ по п. 2, где ј радикал формулы —Ќ2-—Ќ2- или -—Ќ2-—Ќ2-—Ќ2-, при необходимости замещенные одним или двум€ —1 —4-алкилзаместител€ми.

6. —оединени€ по п. 4, где L —3 —6- циклоалкил или —3 —6-алкенил, при необходимости замещенный арилом, или L - радикал формулы -ј— -R4-, где Alk —1 —4-алкандиил и R4 цианогруппа, —3 —6-циклоалкил, диарилметил или Het, или L радикал формулы -ј— -X-R5, где Alk —1 - —4-алкандиил, X кислород или NH и R5 водород, —1 - —4- алкил, —3 —6-циклоалкил, арил или Het, или L радикал формулы -ј— -Y-—(= ќ)-R7, где Alk —1 —4-алкандиил, Y - пр€ма€ св€зь и R7 —1 —4-алкил, арил, —1 - —4-алкилокси- или гидроксигруппа.

7. —оединение по п. 6, где Het пиперидинил, пиридинил, при необходимости замещенный цианогруппой, пиразинил, при необходимости замещенный —1 —4-алкилом, или Het тетрагидрофуранил, 1,3-диоксоланил, замещенный —1 —4-алкилом, Het - 2,3-дигидро-2-оксо-1Ќ-бензимидазолил, при необходимости замещенный —1 - —4-алкилом, 3,4-дигидро-1(2Ќ)-бензопиранил, 2-оксо-1-имидазолидинил, замещенный —1 —4-алкилом, 3,4-дигидро-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3-ил, замещенный трем€ —1 - —4-алкилоксигруппами, 1-оксо-2(1Ќ)-фталазинил, 1,6-дигидро-6-оксо-1-пиридазинил, замещенный —1 —4-алкилом или галогеном, или 1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксо-3-хиназолинил, 2,3-дигидро-5-оксо-5Ќ-тиазол-[3,2-а] -пиринидин-6-ил, замещенный —1 - —4-алкилом, 5-оксо-5Ќ-тиазол- [3,2-а]-пиримидин-6-ил, замещенный —1 —4-алкилом.

8. —оединение по п. 7, где Het тетрагидрофуранил, 1,3-диоксоланил, при необходимости замещенный —1 —4-алкилом, 3,4-дигидро-1(2Ќ)-бензопиранил, пиперидинил, пиридинил, при необходимости замещенный цианогруппой, пиразинил, при необходимости замещенный —1 - —4-алкилом, индолил, 2,3-дигидро-2-оксо-1Ќ-бензимидазолил, при необходимости замещенный —1 C4-алкилом, 2-оксо-1-имидазолидинил, замещенный —1 C4-алкилом, 3,4-дигидро-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3-ил, замещенный трем€ —1 - C4-алкилоксигруппами, 1-оксо-2(1Ќ)-фталазинил, 2,3-дигидро-2-оксо-1Ќ-тиазоло (3,2-а)-пиримидин-6-ил, замещенный —1 C4-алкилом, 5-оксо-5Ќ-тиазола, (3,2-а) пиримидин-6-ил, замещенный —1 C4-алкилом, 1,6-дигидро-6-оксо-1-пиридазинил, замещенный —1 C4-алкилом или галогеном и 1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксо-3-хиназолинил.

9. —оединение по п.7, где R1 водород или хлор, R2 - водород, амино- или /1-метилэтил/аминогруппа, R3 водород, и L - радикал формулы ( b-1), где R4 цианогруппа, циклопентил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 7-метил-5-оксо-5Ќ-тиазоло-/3,2-а/-пиримидин-6-ил, 3-этил-2,3-дигидро-2-оксо-1Ќ-бензимидазолил, 1,6-дигидро-3-метил-6-оксо-1-пиридазинил, или L радикал формулы (b-2), где X кислород или NH и R5 водород или 4-фторфенил, или L радикал формулы (b-3), где Y NH или пр€ма€ св€зь и R7 метил, этоксигруппа или 3,4,5-триметоксифенил.

10. —оединение по п. 2 выбрано из группы, выбранной из 5-амино-6-хлор-3,4-дигидро-N-/1-//тетрагидро-2-фуранил/метил/-4- пиперидинил/-2Ќ-1-бензопиран-8-карбоксиамида, (-)-(R)-5-амино-6-хлор-3,4-дигидро-N- /1-//тетрагидро-2-фуранил/-метил/-4-пиперидинил/-2Ќ-1-бензопиран-8- карбоксиамида, 4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-N-/1-/тетрагидро-2-фуранил/метил/-4- пиперидинил/-7-бензопиранкарбоксимида, (-)-(R)-4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-N-1/тетрагидро-2-фуранил-/метил/-4- пиперидинил/-7-бензофуранкарбоксиамида, (+)-(S)-4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-N-/1-//тетрагидро-2-фуранил/метил/-4- пиперидинил-7-бензофуранкарбоксиамида, этил/2-/4-///5-амино-6-хлор-3,4-дигидро-2Ќ-1-бензопиран-8-ил/ карбонил/амино/-1-пиперидинил/этил/карбамата, 5-амино-6-хлор-N-/1-/4-/3-этил-2,3-дигидро-2-оксо-1Ќ-бензимидазол-1-ил/ бутил/-4-пиперидинил-3,4-дигидро-2Ќ-1-бензопиран-8-карбоксиамида, этил-4-///5-амино-6-хлор-3,4-дигидро-2Ќ-1-бензопиран-8-ил/- карбонил/амино/-1-пиперидинбутаноата, 5-амино-6-хлор-3,4-дигидро-N-/1-/4-оксопентил/-4-пиперидинил/-2Ќ-1- бензопиран-8-карбоксиамида, или 4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-2,2-диметил-N-/1-/4-оксопентил/-4- пиперидинил/-7-бензофуранкарбоксиамида,

или их соли или их стереоизомеры.

11. ‘армацевтическа€ композици€, стимулирующа€ работу гастрокишечной системы, содержаща€ активный ингредиент и инертный носитель, отличающа€с€ тем, что она содержит в качестве активного ингредиента соединени€ по п. 1 в количестве 5 20 мг на дозированную единицу.

12. ѕроизводные пиперидина общей формулы II



где R1, R2, R3 и ј имеют значени€, указанные в п. 1,

в качестве промежуточного продукта дл€ синтеза производных N-/4-пиперидинил/-дигидробензофуран или дигидро-2Ќ-бензопиран-карбоксиамида, обладающих действием, стимулирующим гастрокишечную систему.