ПРОИЗВОДНОЕ БЕНЗОТИАЗОЛА ИЛИ ЕГО ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМАЯ СОЛЬ

ПРОИЗВОДНОЕ БЕНЗОТИАЗОЛА ИЛИ ЕГО ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМАЯ СОЛЬ


RU (11) 2041216 (13) C1

(51) 6 C07D277/82, C07D417/06, C07D417/14, A61K31/425, A61K31/44 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 15.02.2008 - прекратил действие 

--------------------------------------------------------------------------------

(21) Заявка: 5011434/04 
(22) Дата подачи заявки: 1992.04.03 
(31) Номер конвенционной заявки: 71480/91 
(32) Дата подачи конвенционной заявки: 1991.04.04 
(33) Страна приоритета: JP 
(45) Опубликовано: 1995.08.09 
(56) Список документов, цитированных в отчете о поиске: Патент US N 1524809, кл. C 07D417/12, 1989. ЕР N 0295656, кл. C 07D277/82, 1988. 
(71) Заявитель(и): Эйсай Ко., Лтд. (JP) 
(72) Автор(ы): Ясуси Окамото[JP]; Катсуя Тагами[JP]; Сигеки Хиби[JP]; Хиротоси Нумата[JP]; Наоки Кобаяси[JP]; Масанобу Синода[JP]; Тетсуя Кавахара[JP]; Манабу Мураками[JP]; Киеси Окетани[JP]; Такаси Иноуе[JP]; Такаси Яманака[JP]; Исао Яматсу[JP] 
(73) Патентообладатель(и): Эйсай Ко., Лтд. (JP) 

(54) ПРОИЗВОДНОЕ БЕНЗОТИАЗОЛА ИЛИ ЕГО ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМАЯ СОЛЬ 

Использование: в химии активных гетероциклических веществ, в частности в качестве противовоспалительных веществ производных бензотиазола. Сущность изобретения: продукт производные бензотиазола ф-лы: (связь с серой)- CR1=C(OR2)-CR3-CR4-C (связь с азотом) -S-C/NR5R6/N- где R1 и R2 равны или различны водород, низшие алкил или алкоксигруппа или группа ф-лы: -(CH2)p-Pr при p=1-4; R4 -водород, низший алкил, фенил или группа ф-лы: -(CH2)q-Pr при q= 1 4, или группа ф-лы: -C(/O-C(O)-R7/H-Pr, R7 низший алкил, или R3 и R4 образуют бензольное кольцо вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, R2 водород или низший алкил R5 и R6 равны или различны водород или низший алкил или группа ф-лы: -(CH2)r-Pr при r=1-4, Pr-пиридил, или его фармакологически приемлемые соли. 23 з.п. ф-лы, 3 табл. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Изобретение относится к производному бензотиазола, которое является весьма эффективным в качестве лекарственного средства, а именно к производному бензотиазола, полезному в качестве профилактического и терапевтического средства для заболеваний, при которых функции подавления продуцирования лейкотриенов и тромбоксанов являются эффективными.

Был проведен ряд исследований по лейкотриенам и тромбоксанам. Поскольку найдено, что эти вещества имеют отношение к различным воспалительным заболеваниям, сделаны активные попытки разработать лекарственные средства, способные ингибировать тромбоксан-синтетазу или 5-липоксигеназу.

Стероидные противовоспалительные лекарства, такие как преднизолон, и нестероидные противовоспалительные лекарства, такие как индометацин и аспирин, широко используются в настоящее время. Однако вызывающие опасение побочные эффекты этих стероидных лекарств делают их непригодными для пролонгированного (длительного) применения. С другой стороны нестероидные лекарства (например, индометацин и аспирин) не подавляют продуцирования лейкотриенов, вызывающих поражение ткани, и подавляют продуцирование простагландина Е2, который, как предполагается, защищает мукозу (слизистую оболочку). Таким образом, должно обращаться более чем достаточное внимание на применение этих лекарств. Поэтому срочно требуется разработка лекарственного средства, которое подавляет продуцирование лейкотриенов и тромбоксанов, служащих посредниками воспаления, но категорически не подавляет продуцирования простагландина Е2, который защищает мукозу.

Целью изобретения является разработка нового производного бензотиазола, полезного для предотвращения и лечения заболеваний, при которых эффективными являются ингибирование продуцирования лейкотриенов, через функцию ингибирования 5-липоксигеназы, и функция ингибирования продуцирования тромбоксанов через ингибирование тромбоксан-синтетазы, и фармакологически приемлемой соли его. Кроме того, другой целью изобретения является разработка способа получения вышеупомянутого соединения или фармакологически приемлемой соли его, а также разработка лекарственного средства, которое включает упомянутое соединение или фармакологически приемлемую соль его в качестве действующего ингредиента. При данных обстоятельствах были начаты поиски нового лекарственного средства. В результате было обнаружено, что упомянутые цели могут быть достигнуты путем использования производного бензотиазола.

Предлагаемое соединение является производным бензотиазола, представленным общей формулой (I), и фармакологически приемлемой солью его:

NR5R6 (I) где R1 и R3 являются либо одинаковыми, либо различными, и каждый представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, низшую алкокси-группу, группу, представленную формулой:

(CH где p целое число от 1 до 4, или группу, представленную формулой 

где R7 низшая алкильная группа;

R4 атом водорода, низшая алкильная группа, фенильная группа, группа, представленная формулой

_ где q является целым числом от 1 до 4,

или группу, представленную формулой

где R7 низшая алкильная группа;

или R3 и R4 могут образовывать бензольное кольцо вместе с атомами углерода, с которыми они связываются;

R2 атом водорода или защитную группу для гидроксильной группы;

R5 и R6 являются либо одинаковыми, либо различными, и каждый представляет атом водорода, низшую алкильную группу, группу, представленную формулой

_ где r является целым числом от 1 до 4,

или ацильную группу.

Производное бензотиазола или фармакологически приемлемая соль его включает перечисленные ниже производные бензотиазола и их фармакологически приемлемые соли:

6-окси -5,7-диметил-2(3-пиридилметил)-аминобензотиазол;

6-окси-4,5,7-триметил-2-(3-пиридилме- тил)-аминобензотиазол;

6-окси-4,7-диметил-2-(3-пиридилметил)- аминобензотиазол;

2-этиламино-6-окси-4,7-диметил-5-(3- пиридилметил)-бензотиазол;

6-окси-5,7-диметил-2-метиламино-4(3-пиридилметил)-бензотиазол;

2-этиламино-6-окси-4,5-диметил-7-(3- пиридилметил)-бензотиазол.

Кроме того, изобретение предлагает ингибитор 5-липоксигеназы, ингибитор тромбоксан-синтетазы, ингибитор синтеза лейкотриенов и ингибитор синтеза тромбоксанов, каждый из которых включает описанное производное бензотиазола или фармакологически приемлемую соль его в качестве действующего ингредиента.

Кроме того, изобретение предлагает профилактическое и терапевтическое средство для лечения заболеваний, для которых эффективным является функция ингибирования 5-липоксигеназы, эффективным является функция ингибирования тромбоксан-синтетазы, эффективным является функция ингибирования синтеза лейкотриенов или эффективным является функция ингибирования синтеза тромбоксанов, и для воспалительных кишечных заболеваний, которое (средство) включает описанное производное бензотиазола или его фармакологически приемлемую соль в качестве действующего ингредиента.

Изобретение предлагает фармакологическую композицию, которая включает терапевтически эффективное количество описанного производного бензотиазола или фармакологически приемлемой соли его и фармакологически приемлемый наполнитель.

Кроме того, изобретение обеспечивает использование описанного производного бензотиазола или фармакологически приемлемой соли его для создания лекарственного средства для лечения заболевания, при котором повышается активность 5-липоксигеназы, повышается активность тромбоксан-синтетазы, повышается синтез лейкотриенов или повышается синтез тромбоксанов, и для создания лекарственного средства для лечения воспалительных кишечных заболеваний.

Кроме того, изобретение предлагает способ лечения заболевания, который включает применение фармацевтически эффективного количества описанного производного бензотиазола или фармакологически приемлемой соли его пациентом, страдающим заболеванием, при котором повышается активность 5-липоксигеназы, повышается активность тромбоксан-синтетазы, повышается синтез лейкотриенов или повышается синтез тромбоксанов, или пациентом, страдающим от воспалительных кишечных заболеваний.

В представленном описании соединения формулы I термин "низшая алкильная группа", представленный при определении R1, R3, R4, R5, R6, R7, означает линейно-цепную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, например метильную, этильную, н-пропильную, изопропильную, н-бутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, н-пентильную (амильную), изопентильную (изоамильную), неопентильную, трет-пентильную, 1-метилбутильную, 2-метилбутильную, 1,2-диметилпропильную, н-гексильную, изогексильную, 1-метилпентильную, 2-метилпентильную, 3-метилпентильную, 1,1-диметилбутильную, 1,2-диметилбутильную, 2,2-диметилбутильную, 1,3-диметилбутильную, 2,3-диметилбутильную, 3,3-диметилбутильную, 1-этилбутильную, 2-этилбутильную, 1,1,2-триметилпропильную, 1,2,2-триметилпропильную, 1-этил-1-метилпропильную и 1-этил-2-метилпропильную группы. Среди этих групп предпочтительные примеры включают метильную, этильную, н-пропильную и изопропильную группы и метильная группа является особенно предпочтительной.

Термин "низшая алкокси-группа", данный при определении R1 и R3, подразумевают линейно-цепную или разветвленную алкокси-группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, например метокси-, этокси-, н-пропокси-, изопропокси-, н-бутокси-, изобутокси-, втор-бутокси-, трет-бутокси-, н-пентилокси-, изопентилокси-, неопентилокси-, трет-пентилокси-, 1-метилбутокси-, 2-метилбутокси-, 1,2-диметилпропокси- и гексилокси-группы. Среди этих групп предпочтительные примеры включают метокси- и этокси-группы, а метокси-группа является особенно предпочтительной.

Термин "ацильная группа", данный при определении R5 и R6, может быть любой из алифатической, ароматической и гетероциклической ацильных групп без ограничения. Среди этих ацильных групп предпочтительные примеры включают низшие алканоильные группы, такие как формильная, ацетильная, пропионильная, бутирильная, валерильная, изовалерильная и пивалоильная группы, ароильные группы, такие, как бензоильная, толуольная и нафтоильная группы и гетероароильные группы, такие как фуроильная, никотиноильная и изоникотиноильная группы.

Заместитель -(СН2)p-, находящийся в группе формулы _ при определении R1 и R3, предпочтительно располагается в положении 3- или 4, а p является предпочтительно 1 или 2. Особенно предпочитается, если указанный заместитель располагается в положении 3, а p является 1.

Заместитель -(СН2)q-, находящийся в группе формулы _ при определении R4, предпочтительно располагается в положении 3-, или -4, а q предпочтительно является 1 или 2. Особенно предпочитается, когда указанный заместитель располагается в положении 3, а q является 1.

Заместитель -(СН2)r, находящийся в группе формулы _ при определении R5 и R6, располагается предпочтительно в положении 3- или 4-, а r предпочтительно является 1 или 2. Особенно предпочитается, когда указанный заместитель располагается в положении 3-, а r является 1.

Примеры защитной группы для гидроксильной группы, представленные при определении R2, включают низшие алкильные группы, такие как метильная и этильная группы, и ацильные группы, такие как ацетильная, пропионильная, бутироильная, пивалоильная, никотиноильная и бензоильная группы. Поэтому может быть использована любая защитная группа, поскольку она может быть разложена и таким образом освобождена от гидроксильной группы тем или иным способом ин виво (в естественных условиях).

Примеры фармакологически приемлемой соли, используемые в изобретении, включают соли неорганических кислот, такие как хлоргидрат, бромгидрат, сульфат и фосфат, соли органических кислот, такие как ацетат, малеат, тартрат, метансульфонат, бензолсульфонат и толуолсульфонат, и соли аминокислот, такие как аргинат, аспартат и глутамат.

Кроме того, некоторые соединения образуют соли с металлами, такими как натрий, калий, кальций и магний. Эти соли металлов также включаются в фармакологически приемлемую соль, которая используется в изобретении.

Примерами наиболее желательных соединений являются соединения, представленные общей формулой А, и фармакологически приемлемые соли их

R6 (A), где R1, R2, R3, R5, R6 и q имеют определенные выше значения;

R1 и R3 могут быть либо одинаковыми, либо различными, и каждый предпочтительно представляет атом водорода, низшую алкильную группу или низшую алкокси-группу, более предпочтительно метильную группу, этильную группу, метокси-группу или этоксигруппу;

R2 предпочтительно атом водорода, метильная группа или ацетильная группа, а атом водорода является для него наиболее желательным.

В группе, представленной формулой _ , линейно-цепной остаток предпочтительно располагается в положении 4- или 3-пиридинового цикла, а q предпочтительно является целым числом 1 или 2. А именно группы, представленные формулами

являются предпочтительными. Среди этих групп, группа, представленная формулой _CH является наиболее желательной.

R5 и R6 могут быть либо одинаковыми, либо различными, и каждый предпочтительно представляет атом водорода или низшую алкильную группу. Атом водорода, метильная группа, этильная группа и пропильная группа являются для них предпочтительными. Предпочтительно также, чтобы любой один из них был атомом водорода.

Примерами следующих наиболее желательных соединений являются соединения, представленные следующей общей формулой -(В)-, и фармакологически приемлемые соли их

NCH) (B), где R1, R2, R3, R4, R5 и r имеют определенные выше значения;

R1 и R3 могут быть либо одинаковыми, либо различными, и предпочтительно каждый представляет атом водорода, низшую алкильную группу или низшую алкокси-группу, все еще предпочтительно атом водорода, метильную группу, этильную группу, метокси-группу или этокси-группу;

R2 предпочтительно атом водорода, метильная группа или ацетильная группа, а атом водорода является наиболее предпочтительным для него;

R4 предпочтительно низшая алкильная группа, а метильная группа и этильная группа являются наиболее желательными для него;

R5 предпочтительно атом водорода или низшая алкильная группа, а атом водорода является наиболее желательным для него.

В группе, представленной формулой

_ линейно-цепной остаток предпочтительно располагается в положении 4- или 3-пиридинового цикла, а r предпочтительно является целым числом 1 или 2,

а именно группы, представленные формулами

_ , , и являются предпочтительными. Среди этих групп, группа, представленная формулой

CH является наиболее желательной.

Примерами третьих наиболее желательных соединений являются соединения, представленные общей формулы (С), и фармакологически приемлемые соли их:

NR5R6 (C) где R1, R2, R4, R5, R6 и p имеют определенные выше значения;

R1 предпочтительно атом водорода, низшая алкильная группа или низшая алкокси-группа, а также предпочтительно метильная группа, этильная группа, метокси-группа или этокси-группа;

R2 предпочтительно атом водорода, метильная группа или ацетильная группа, а атом водорода является для него наиболее желательным.

В группе, представленной формулой

_ линейно-цепной остаток предпочтительно располагается в положении 4- или 3-пиридинового кольца, а p предпочтительно является целым числом 1 или 2.

А именно группы, представленные формулами

CH CH и являются предпочтительными. Среди этих групп, группа, представленная формулой

CH является наиболее желательной;

R4 предпочтительно низшая алкильная группа, а метильная группа и этильная группа являются наиболее желательными для него;

R5 или R6 могут быть либо одинаковыми, либо различными, и каждый предпочтительно представляет атом водорода или низшую алкильную группу. Атом водорода, метильная группа, этильная группа и пропильная группа являются предпочтительными для него. Предпочитается также, чтобы любой из них был атомом водорода.

Способ получения

Предлагаемые соединения могут быть получены различными способами.

Способ получения I

Когда как R5, так и R6 в общей формуле I являются атомами водорода, предлагаемое соединение может быть получено, например, следующим способом.

Схема реакции



Соединение формулы II подвергается циклизации общепринятым методом, чтобы тем самым получить соединение, представленное общей формулой III, которое является одним из целевых соединений.

В этой реакции соединение II с аминогруппой циклизуется путем использования тиоцианата калия и брома. Реакция может быть осуществлена в соответствии, например, с известным методом (см. Beilstein, 27 (2), 334). Смесь уксусной кислоты и воды при соотношении (1:1)-(95:5) может считаться в качестве примера растворителя для реакции. Температура реакции варьирует в пределах от 0оС до комнатной температуры.

Способ получения 2

Когда целевое соединение общей формулы I представляется следующей формулой

N (IV) целевое соединение может быть получено методом циклизации, как это представляется следующей схемой:

где R1, R3, R4, R5, R6 имеют определенные выше значения.

В этой реакции 1,4-бензохинон (V) конденсируется с производным тиомочевины (VI) в присутствии концентрированной соляной кислоты в соответствии с известным методом (см. I.Org. Chem. 35, 4103, 1970), чтобы тем самым получить соединение формулы (IV).

Метанол или этанол пригодны к использованию в качестве растворителя в этой реакции. Температура реакции варьирует в пределах от 0оС до температуры кипения с обратным стеканием флегмы выбранного растворителя.

Способ получения 3 ( через иминобромид)

Схема реакции:

) где R1, R2, R3, R4, R5, R6 имеют определенные выше значения.

В этой реакции соединение (VII) с аминогруппой диазотируется и полученная таким образом диазониевая соль разлагается, получая тем самым соединение иминобромида (VIII), в соответствии с методом, описанным в Organic Synthesis, Collective Volumе 1. Нитрит натрия и бромистоводородная кислота используются в качестве диазотирующего реагента, в то время как бромистоводородная кислота и медь используются для разложения диазониевой соли. Здесь может быть использован любой растворитель, если он не принимает участия в реакции, и кроме того бромистоводородная кислота является пригодной для использования в этой реакции. Температура реакции варьирует в пределах от 0оС до температуры кипения растворителя с обратным стеканием флегмы.

Иминобромид (VIII) взаимодействует с амином (IX) в присутствии основания и таким образом получается соединение (Х). Здесь может быть использовано любое основание и может быть использован любой растворитель, если он не принимает участия в реакции. С другой стороны, реакция может быть осуществлена без использования какого-либо растворителя. Температура реакции варьирует в пределах от комнатной температуры до 180оС.

Способ получения 4

Когда целевое соединение общей формулы I является соединением, представленным следующей формулой XI:

NH (XI) целевое соединение может быть получено следующим способом:

Схема реакции

где R1, R2, R3 и R4 имеют определенные выше значения;

Х атом галогена.

В этой реакции соединение III с аминогруппой подвергается реакции с галогенидом кислоты (галоидангидридом кислоты) (XII), предпочтительно в присутствии основания, чтобы получить тем самым амидное соединение XIII. Затем полученное амидное соединение XIII восстанавливается, чтобы тем самым получить целевое соединение XI.

В качестве галоидангидрида кислоты могут быть использованы хлорангидрид кислоты или бромангидрид кислоты. Примеры основания, пригодные для использования в этом изобретении, включают карбонаты или гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат натрия, карбонат калия и карбонат натрия, гидроокиси щелочных металлов, такие как гидроокись натрия и гидроокись калия, органические основания, такие как триэтиламин, пиридин и диэтиланилин, и гидрид натрия. В качестве примера восстановителя может быть назван диборан. Здесь может быть соответствующим образом выбран любой растворитель, если он не принимает участия в реакции. Температура реакции обычно варьирует в пределах от 0оС до температуры кипения растворителя с обратным стеканием флегмы.

Способ получения 5

Когда целевое соединение общей формулы I является соединением, представленным следующей формулой XI

NH целевое соединение может быть получено по следующему способу через основание Шиффа.

Схема реакции

где R1, R2, R3 и R4 имеют определенные выше значения.

Соединение III с аминогруппой подвергается реакция с альдегидом XIV, удаляя при этом образуемую таким образом воду, получая тем самым основание Шиффа (XV). В этой стадии может быть использован любой растворитель, если он не принимает участия в реакции. Предпочтительные примеры растворителя включают бензол и толуол. Температура варьирует в пределах о т комнатной температуры до температуры кипения растворителя с обратным стеканием флегмы. Добавление незначительного количества ацетата аммония полезно для ускорения реакции.

Затем полученное таким образом основание Шиффа (XV) восстанавливается до амина (XI); Примеры восстановителя включают литийалюминийгидрид, борогидрид натрия и цианоборгидрид натрия. С другой стороны, может быть осуществлено каталитическое восстановление с использованием палладий на угле, окись платины или никель Ренея в качестве катализатора. В этой реакции может быть использован любой растворитель, если он не принимает участия в реакции. Температура реакции варьирует в пределах от 0оС до температуры кипения выбранного растворителя с обратным стеканием флегмы. Предпочтительные примеры растворителя включают тетрагидрофуран и диэтиловый эфир, когда используется литийалюминийгидрид, метанол, этанол и смесь воды и спирта, когда используется борогидрид натрия или цианоборогидрид натрия, и этилацетат, метанол и этанол, когда осуществляется каталитическое восстановление.

Способ получения 6

Когда целевое соединение общей формулы I является соединением, представленным следующей формулы XVI:

N (XVI) целевое соединение может быть получено следующим способом:

Схема реакции



где R1, R3, R5, R6 и R7 имеют определенные выше значения;

Мe метильная группа.

Сначала 2,5-диметоксибензальдегид (XVII) и бромпиридин подвергаются реакции Гриньяра в присутствии магния, получая тем самым вторичный спирт (XVIII). Здесь может быть использован любой растворитель, если он не принимает участия в реакции. В качестве предпочтительного примера растворителя может быть назван тетрагидрофуран. Температура реакции варьирует в пределах от 0оС до температуры кипения растворителя с обратным стеканием флегмы. Затем полученный выше спирт (XVIII) подвергается реакции с ангидридом кислоты (XIX), получая тем самым ацилированный диметиловый эфир (XX). Здесь может быть использован любой растворитель, если он не принимает участия в реакции. В качестве предпочтительного примера растворителя может быть назван пиридин. Температура реакции варьирует в пределах от 0оС до температуры кипения растворителя с обратным стеканием флегмы. Затем ацилированный диметиловый эфир (XX) окисляется в хинон (XXI). В качестве примера растворителя для реакции может быть назван ацетонитрил/вода. В качестве примера окислителя может быть назван нитрат аммония и церия (смешанная азотно-кислая соль аммония и церия). Температура реакции варьирует в пределах от 0оС до температуры кипения растворителя с обратным стеканием флегмы.

Полученный хинон (XXI) подвергается реакции с тиомочевиной (XXII) в присутствии концентрированной соляной кислоты и таким образом получается целевое соединение (XVI). Предпочтительные примеры растворителя, которые используются в этом случае, включают метанол и этанол.

С целью получения спирта (XVlII) из 2,5-диметоксибензальдегида (XVII), альдегид (XVII) подвергается реакции с бромпиридином в присутствии н-бутиллития. В этой реакции может быть использован любой растворитель, если он не принимает участия в реакции, например тетрагидрофуран является пригодным для использования при этом. Температура реакции варьирует в пределах предпочтительно от -60 до -10оС.

С другой стороны, спирт (XVIII) может быть получен следующим способом:

Схема реакции

где R1, R3, Me имеют определенные выше значения.

В присутствии н-бутиллития пиридилальдегид (XIV) подвергается реакции с диметиловым эфиром (XXIII), получая тем самым спирт (XVIII). В качестве растворителя для реакции может быть выбран, например, тетраметилэтилендиамин/сухой эфир. Температура реакции варьирует в пределах от -65оС до комнатной температуры.

Способ получения 7 (деацилирование).

Когда целевое соединение общей формулы I является соединением, представленным следующей формулой XXIV:

N (XXIV) целевое соединение может быть получено следующим способом:

Схема реакции

где R1, R2, R3, R5, R6, R7 имеют определенные выше значения.

Aцильное соединение (XVI) деацилируется, чтобы тем самым получить деацилированное соединение (XXIV). Примеры деацилирующего средства включают цинк/уксусная кислота и палладий/уголь. При этом может быть использован любой растворитель, если он не принимает участия в реакции. Температура реакции варьирует в пределах от 0оС до температуры кипения растворителя с обратным стеканием флегмы.

Способ получения 8 (деметилирование)

Когда R2 в общей формуле I является атомом водорода, целевое соединение может быть получено следующим способом.

Схема реакции

) где R1, R3, R4, R5 и R6 имеют определенные выше значения.

Метильное соединение (XXV) деметилируется, чтобы получить тем самым деметилированное соединение (IV). Примеры деметилирующего средства включают трехбромистый бор, триметилсилан йодистый и бромистый водород/уксусная кислота. При этом может быть использован любой растворитель, если он не принимает участия в реакции. Примеры растворителя включают, в частности, хлористый метилен и хлороформ. Температура реакции варьирует в пределах от 0оС до температуры кипения растворителя с обратным стеканием флегмы.

П р и м е р 1 (экспериментальный).

Функция подавления продуцирования лейкотриена В4 (ЛТВ4), тромбоксана В2 (ТхВ2) и простагландина Е2 (РГЕ2) из клеток перитонеального (брюшинного) экссудата крыс.

В каждую из крыс-самцов Фишера массой150-200 г внутрибрюшинно инъецируют 10 мл 6% (массы/объем) раствора гликогена (Типа II из Ойстер-сигма) в физиологическом растворе. После 20-24 ч собирают клетки перитонеального экссудата крыс, промывают и суспендируют в буферном солевом растворе Хэнка (НВ55) с концентрацией 5 х 106/мл. Затем 100 мкл на ячейку полученной клеточной суспензии вводят пипеткой в 96-ячеистую чашку с питательной средой (КостaрR), содержащей 10 мкл на ячейку образца лекарства, разбавленного до определенной концентрации. Чашку Петри инкубируют при 37оС в течение 5 мин и в нее добавляют А23187 (КАЛБИОХЕМR) для того, чтобы получить конечную концентрацию 2 мкг/мл. После инкубирования при 37оС в течение дополнительных 10 мин чашку Петри переносят на лед и в нее добавляют раствор BW 755C с тем, чтобы получить конечную концентрацию 100 мкМ. Содержимое чашки Петри центрифугируют со скоростью 15000 об/мин в течение 10 мин и надосадочную жидкость собирают. Затем ЛТВ4, ТхВ2 и РГЕ2, содержащиеся в надосадочной жидкости, определяют с помощью иммуноферментативного анализа с использованием набора для иммуноферментативного анализа, производимого фирмой КЭЙМЭH (CAYMAN).

Табл. 1 показывает функции (действия) (выдержанные в виде IC50) каждого соединения, представленного номером соединения, данного в нижеследующих примерах по подавлению продуцирования ЛТВ4, ТхВ2 и РГЕ2.

П р и м е р 2 (экспериментальный).

Функции подавления продуцирования и выделения ЛТВ4 и ТхВ2 из ободочной кишки (толстой кишки) крыс с колитом, вызванным ТНБ (тринитробензолсульфоновой кислотой)

ТНБ-колит у крыс индуцируют по методу разработанному Моррисом и др. (Morris etal, Gastroenterology, 96, 795-803, 1989), а именно, каждая из крыс-самцов F344 в возрасте 9 недель голодает в течение 2 сут, а затем подвергается эфирному наркозу. Зонд (1,2 х 80 мм, производимый фирмой Фушигами Кикай-тен), вводят в прямую кишку животного, чтобы инъецировать 0,25 мл раствора ТНБ (продукция фирмы Токио Касей К.К.) в 50%-ном этаноле с концентрацией 120 мг/мл. Эффекты (воздействия) каждого соединения на продуцирование и выделение ЛТВ4 и ТхВ2 из ободочной кишки крысы с ТНБ-колитом оценивают путем использования крысы спустя 7 сут после инъекции ТНБ, а именно каждое соединение (5% -ная суспензия в метилцеллюлозе) перорально вводят крысе в дозировке, равной 0,5 мл/100 г живой массы. Спустя 6 ч животное подвергается глубокому эфирному наркозу и аутопсии. Таким образом подвергают экстирпации (полному удалению) ткань ободочной кишки. Ободочную кишку инкубируют в растворе Тирода (КАЛБИОХЕМ, содержащий 5 мкг/мл А23187-кальциевого ионофора) при 37оС в течение 20 мин согласно методу Дрейлинга и др. (Dreyling etal, Biochem. Biophys. Acta, 878, 184-193 (1986). Затем радиоиммуноанализом (РИА) определяют ЛТВ4, ТхВ2 и РГЕ2, получающиеся и собирающиеся таким образом в среде. Вслед за этим, соотношения подавления вычисляют в расчете на различие в количествах продуцированных и выделенных ЛТВ4, ТхВ2 и РГЕ2(нг/г массы ободочной кишки/20 мин) между контрольной группой, которой вводят только 5% метилцеллюлозы, и испытуемой группой.

Табл.2. показывает результаты типичных соединений.

П р и м е р 3 (экспериментальный).

Терапевтические эффекты на ТНБ-колит.

ТНБ-колит у крысы индуцируют по методу Морриса и др. А именно, каждую из крыс-самцов F344 в возрасте 9 недель подвергают голоданию в течение 2 сут, а затем дают эфирный наркоз. Зонд (1,2 х 80 мм, производимый фирмой Фушигами Кикай-тен) вводят в прямую кишку животного, чтобы инъецировать 0,25 мл раствора ТНБ (продукция фирмы Токио Касей К.К.) в 50%-ном этаноле при концентрации 120 мг/мл в полость ободочной кишки. Спустя 3 сут после инъекции ТНБ, каждое соединение (5%-ная суспензия в метилцеллюлозе) перорально вводят один раз в сутки в течение 11 сут. После 14 сут от времени инъецирования ТНБ животное подвергают аутопсии и ободочную кишку удаляют полностью (подвергают экстирпации). Степень повреждения ободочной кишки оценивают путем определения МРО (миелопероксидазы), содержащейся в ней.

Терапевтический индекс вычисляют по следующему уравнению:

Терапевтический индекс (5%-ная метилцеллюлозная группа этанольная группа) (группа с соединением изобретения этанольная группа).

Табл.3 показывает результаты испытания.

Приведенные результаты фармакологических экспериментов показывают, что соединение изобретения подавляет продуцирование ЛТВ4 и ТхВ2 и промотирует продуцирование РГЕ2.

Поэтому соединения изобретения являются эффективными в качестве лекарственного средства, способного подавлять продуцирование лейкотриенов и тромбоксанов. Соединение настоящего изобретения является пригодным для предотвращения и лечения болезней, вызываемых лейкотриенами, например, кожных заболеваний, таких как псориаз и экзема, аллергического ринита, астмы, сердечно-сосудистых заболеваний, гепатита, нефрита, язвенного колита, временного колита, неспецифического колита и болезни Крона (грануломатозной болезни).

Кроме того, различные эксперименты подтвердили, что предлагаемое соединение подавляет продуцирование лейкотриенов, основываясь на его сильнодействующей активности ингибирования 5-липоксигеназы, и подавляет продуцирование тромбоксанов, основываясь на его активности ингибирования тромбоксан-синтетазы.

П р и м е р 4 (экспериментальный).

Испытание токсичности

6-Окси-5,7-диметил-2-метиламино-4-(3-пиридиметил)-бензотиазол, полученный в примере 10, вводят крысам дозой 200 мг/кг один раз в сутки в течение 28 сут повторно. Однако, при этом не обнаруживают аномальности, вызываемой введением лекарства.

Этот результат предполагает, что предлагаемое соединение является весьма безопасным и таким образом очень полезным и с этой точки зрения.

Когда предлагаемое соединение настоящего изобретения должно вводиться в качестве профилактического или терапевтического средства для этих заболеваний, оно может быть включено в состав таблеток, гранул, капсул, сиропов или ингаляций. Доза широко варьирует в зависимости от состояний, возраста и болезни пациента. В общем, приблизительно 0,1-1000 мг/сут, предпочтительно 1-500 мг/сут, более предпочтительно 10-500 мг/сут, соединения может быть принято взрослым от одного до несколько раз в сутки.

Предлагаемое соединение может быть включено в состав препаратов вместе с носителями, обычно используемыми в данной области общепринятыми способами. Когда должен быть получен твердый препарат для перорального применения, например, действующий компонент смешивается с наполнителями, необязательно вместе со связующими агентами, дезинтеграторами, смазывающими веществами, красителями или корригентами (модификаторами лекарственных веществ), а затем включается в состав, например, таблеток, таблеток с покрытиями, гранул, дустов или капсул обычным способом.

Примеры наполнителей включают лактозу, кукурузный крахмал, сахарозу, глюкозу, сорбит, кристаллическую целлюлозу и двуокись кремния. Примеры связующих веществ включают поливиниловый спирт, поливиниловый эфир, этилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гуммиарабик, трагакант, желатину, шеллак, оксипропилцеллюлозу, оксипропилметилцеллюлозу, цитрат кальция, декстрин и пектин. Примеры смазывающих веществ включают стеарат магния, тальк, полэтиленгликоль, двуокись кремния и затвердевающиеся растительные масла. В качестве красителей могут быть использованы фармацевтически разрешенные красители. В качестве корригентов могут быть использованы порошкообразный какао, ментол, ароматизирующий порошок, масло мяты, борнеол и порошкообразная кора коричного дерева (корица). Не приходится и говорить, что эти таблетки и гранулы могут быть покрыты сахаром или желатиной, если это необходимо.

Когда должен быть приготовлен инъекционный раствор, действующий компонент необязатально смешивается с регуляторами рН, буферами, стабилизаторами или солюбилизирующими веществами (увеличивающими растворимость веществами) и полученная смесь включается в состав подкожных, внутримышечных или внутривенных инъекционных растворов обычным способом.

Обозначения, используемые в химических и структурных формулах, соответственно имеют следующие значения:

Me: метильная группа,

Et: этильная группа,

Ac: ацетильная группа, и

Ph: фенильная группа.

П р и м е р 1 (получение целевого продукта).

-(3-Пиридил)-2,5-диметокси-4,6-диметилбензиловый спирт



Четырехгорлую колбу, содержащую 30 мл сухого тетрагидрофурана и 0,31 г магния, нагревают до 60оС в токе азота. После этого нагревание прекращают и в колбу добавляют незначительное количество йода, а затем 0,18 г дибромэтана. К полученной суспензии добавляют по каплям раствор 0,50 г бромпиридина и 1,78 г дибромэтана в 5 мл тетрагидрофурана, поддерживая слабое кипение реакционной смеси с обратным холодильником. После нагревания кипячением с обратным стеканием флегмы в течение 30 мин, в реакционную смесь по каплям добавляют раствор 0,61 г 2,4-диметил-3,6-диметоксибензальдегида в 3 мл тетрагидрофурана.

После этого реакционную смесь охлаждают льдом, добавляют 30 мл насыщенного водного раствора хлористого аммония и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и солевым раствором и высушивают над сульфатом магния. После отгонки растворителя получают 0,72 г неочищенного продукта реакции указанного соединения.

1Н-ЯМР (400 МГц, СDСl3) (м.д.):

22,28 (синглет, 3Н), 2,31 (синглет, 3Н), 3,65 (синглет, 3Н), 3,68 (синглет, 3Н), 4,30 (дублет, 1Н, J 10,0 Гц), 6,05 (дублет, 1Н, J 10,0 Гц), 6,61 (синглет, 1Н), 7,21 (два дублета, 1Н, J 4,5 и 7,5 Гц), 7,61 (уширенный дублет, 1Н, J 7,5 Гц), 8,43 (два дублета 1Н, J 1,5 и 5,0 Гц), 8,48 (уширенный синглет, 1Н).

П р и м е р 2 (получение целевого продукта)

-(3-Пиридил)2,5-диметокси-4,6-диметилбензиловый спирт



Четырехгорлую колбу, содержащую 100 мг сухого эфира, охлаждают до -50оС в токе азота.

Затем в нее добавляют 48 мл 1,6 М раствора н-бутиллития в гексане. После охлаждения до -60оС к смеси добавляют по порциям 7,4 мл 3-бромпиридина. Затем смесь перемешивают при -60оМ в течение 30 мин и к смеси по порциям добавляют раствор 9,9 г 2,4-диметил-3,6-диметоксибензальдегида в 100 мл сухого эфира и 40 мл сухого тетрагидрофурана. После завершения добавления убирают охлаждающую баню. Когда температура реакционной смеси достигает -10оС добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. После промывания солевым раствором и высушивания отгоняют растворитель. Затем остаток очищают с помощью колоночной хроматографии через силикагель (этилацетат гексан (1: 5)-(5:1). Таким образом получают 14,0 г указанного соединения.

П р и м е р 3 (получение целевого продукта)

-(3-Пиридил)2,5-диметокси-4,6-диметилбензиловый спирт



B 30, мл сухого эфира растворяют 3,0 1,3-диметил-2,5-диметоксибензола и 3,1 г тетраметилэтилендиамина и к раствору добавляют по каплям 17 м л 1,6 М раствора н-бутиллития в гексане в атмосфере азота при комнатной температуре. После 1 ч смесь охлаждают до -65оС и добавляют раствор 2,9-никотинальдегида в 10 мл эфира. После 30 мин реакцию прекращают добавлением воды и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой высушивают над сульфатом магния. После отгонки растворителя получают 6,4 г сырого продукта реакции указанного соединения.

П р и м е р 4 (получение целевого продукта)

-(3-Пиридил)-2,5-диметокси-4,6-диметилбензил-ацетат



Смесь, содержащую 3,2 г -(3-пиридил)-2,5-диметокси-4,6-диметибензилового спирта, полученный по методу, описанному в предыдущих примерах получения. 5 мл пиридина и 5 мл уксусного ангидрида, нагревают и перемешивают при 80оС в течение 1 ч. Затем отгоняют пиридин и уксусный ангидрид, и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии через силикагель. Таким образом получают 2,9 г указанного соединения.

1Н-ЯМР (400 МГц, СDCl3) (м.д.):

2,17 (синглет, 6Н), 3,23 (синглет, 3Н), 3,61 (синглет, 3Н), 3,75 (синглет, 3Н), 6,61 (синглет, 1Н), 7,22 (два дублета, 1Н, J 4,5 и 7 5 Гц), 7,50 (дублет и триплет, 1Н, J 1,5 и 7,5 Гц), 7,59 (синглет, 1Н), 8,45 (уширенный синглет, 2Н).

П р и м е р 5 (получение целевого продукта)

[2-(3,5-Диметил-1,4-бензохинолил)]-(3-пиридил)-метил-ацетат



В смеси растворителей, содержащей 35 мл ацетонитрила и 17 мл воды, растворяют 3,5 г -(3-пиридил)-2,5-диметокси-4,6-диметилбензилацетата, полученного в примере получения 4. Затем к смеси добавляют по порциям 12,2 г двойной соли нитрата аммония и нитрата церия. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч смесь нейтрализуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. К смеси добавляют 100 мл этилацетата и ее отфильтровывают с помощью Целита. Водный слой дополнительно экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют, промывают солевым раствором и высушивают над сульфатом магния. После отгонки растворителя получают 3,1 г указанного соединения в виде желтого маслянистого вещества.

1Н-ЯМР (400 МГц, СDCl3) (м.д.):

2,07 (синглет, 3Н), 2,13 (синглет, 3Н), 2,20 (синглет, 3Н), 6,61 (синглет, 1Н), 7,14 (синглет, 1Н), 7,28 (два дублета, 1Н, J 4,5 и 7,5 Гц), 7,66 (дублет и триплет, 1Н, J 1,5 и 7,5 Гц), 8,45 (дублет, триплет, 1Н, J 1,5 и 4,5 Гц), 88,59 (уширенный синглет, 1Н).

П р и м е р 6 (получение целевого продукта).

Хлоргидрат 2-амино-6-окси-4,7-диметилбензотиазола

NH2HCl

К 2,24 г тиомочевины добавляют 60 мл этанола и 2,5 мл концентрированной соляной кислоты, за которым следует перемешивание. Затем к смеси медленно добавляют по каплям раствор 8,0 г пара-ксилохинона в этаноле (120 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, а затем концентрируют примерно до половины объема. Выпавшие таким образом в осадок кристаллы собирают фильтрацией и промывают незначительным количеством этанола. Таким образом получают 6,80 г названного выше соединения в виде белых кристаллов.

1Н-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) (м.д.):

2,14 (синглет, 3Н), 2,34 (синглет, 3Н), 3,71 (уширенный синглет, 3Н), 6,73 (синглет, 1Н).

П р и м е р 7 (получение целевого продукта).

2-амино-6-метокси-4,5-триметилбензо- тиазол



В 1000 мл уксусной кислоты и 50 мл воды растворяют 100 г 1-амино-4-метокси-2,3,5-триметилбензола. Затем к раствору при комнатной температуре добавляют 212 г тиоцианата калия. Реакционную смесь охлаждают льдом и 37,5 мл брома добавляют по каплям к смеси, за которым следует перемешивание в течение 30 мин. Реакционную смесь нейтрализуют 1 н. водным раствором гидроокиси натрия. Образующиеся таким образом нерастворимые вещества отдаляют фильтрацией и промывают водой. После перекристаллизации из метанола/тетрагидрофурана получают 123 н указанного соединения.

1Н-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) (м.д.):

2,16 (синглет, 3Н), 2,24 (синглет, 3Н), 2,35 (синглет, 3Н), 3,59 (синглет, 3Н).

П р и м е р 8 (получение целевого продукта)

6-метокси-4,5,7-триметил-2-(3-пиридин- карбоксамидо)-бензотиазол



В 50 мл тетрагидрофурана суспендируют 2,2 г 2-амино-6-метокси-4,5,7-триметил-бензотиазола, полученного в примере получения 7, и 2,7 г хлоргидрата хлорангидрида никотиновой кислоты и к смеси добавляют при комнатной температуре 3 мл пиридина. После нагревания и перемешивания смеси при 60оС в течение 2 ч реакцию прекращают добавлением воды. Выпавшие таким образом в осадок кристаллы отделяют фильтрацией, промывают водой и высушивают. Таким образом получают 2,7 г указанного соединения.

1Н-ЯМР (90 МГц, СDСl3) (м.д.):

2,35 (синглет, 3Н), 2,50 (синглет, 3Н), 2,60 (синглет, 3Н), 3,76 (синглет, 3Н), 7,41 (два дублета, J 7 и 5 Гц, 1Н), 8,32-8,52 (мультиплет, 1Н), 8,74 (дублет, J 5 Гц, 1Н), 9,32 (синглет, 1Н).

П р и м е р 9 (получение целевого продукта).

6-Бензилокси-5,7-диметокси-2-(3-пири- дилметил)-аминобензотиазол



Смесь 0,38 г 6-бензилокси-2-бром-5,7-диметоксибензотиазола и 0,32 г 3-аминометилпиридина нагревают и перемешивают при 120оС в течение 4 ч. После добавления воды смесь экстрагируют этилацетатом и органический слой высушивают над сульфатом магния. После отгонки растворителя полученный неочищенный продукт реакции кристаллизуют из эфира. Таким образом получают 0,36 г указанного соединения.

1Н-ЯМР (400 МГц, СDСl3) (м.д.):

3,86 (синглет, 3Н)= 3,96 (синглет, 3Н), 4,68 (синглет, 2Н), 5,01 (синглет, 2Н), 5,47 (уширенный синглет, 1Н), 6,94 (синглет, 4Н), 7,26-7,40 (мультиплет, 4Н), 7,49 (дублет, J 7,0 Гц, 2Н), 7,76 (дублет, J 7,5 Гц, 1Н), 8,56 (два дублета, J 1,7 и 4,8 Гц, 1Н), 8,66 (дублет, J 1,7 Гц, 1Н).

П р и м е р 1. 6-Окси-5,7-диметокси-2-(3-пиридилметил)-аминобензотиазол



Смесь, содержащую 0,36 г 6-бензилокси-5,7-диметокси-2-(3-пиридилметил)-аминобензотиазола, полученного в примере получения 9, 10 мл этанола и 5 мл концентриpованной соляной кислоты, нагревают при кипячении с обратным стеканием флегмы в течение 2 ч. Затем смесь нейтрализуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой высушивают над сульфатом магния. После отгонки растворителя полученный неочищенный продукт реакции кристаллизуют из этилацетата. Таким образом получают 0,18 г названного выше соединения.

1Н-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) (м.д.):

3,77 (синглет, 3Н), 3,81 (синглет, 3Н), 4,56 (дублет, J 5,5 Гц, 2Н), 6,86 (синглет, 1Н), 7,37 (два дублета, J 4,8 и 7,5 Гц, 1Н), 7,77 (дублет, J 7,5 Гц, 1Н), 8,31 (триплет, J 5,5 Гц, 1Н), 8,36 (синглет, 1Н), 8,47 (два дублета, J 1,7 и 4,8 Гц, 1Н), 8,59 (дублет, J 1,7 Гц, 1Н).

П р и м е р 2. 6-Метокси-4,5,7-триметил-2-(3-пиридилметил)-аминобензотиазол



в 30 мл тетрагидрофурана суспендируют 0,3 г 6-метокси-4,5,7-триметил-2-(3-пиридинкарбоксамидо)-бензотиазола, полученного в примере получения 8. Затем к смеси добавляют 10 мл 1,0 М раствора комплекса боран/ТГФ в тетрагидрофуране и смесь нагревают при кипячении с обратным стеканием флегмы в течение 30 мин. После добавления 20 мл 1 н. соляной кислоты смесь дополнительно нагревают и перемешивают при 60оС в течение 15 мин. Затем смесь нейтрализуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой высушивают над сульфатом магния. После отгонки растворителя получают 0,3 г названного выше соединения.

1Н-ЯМР (400 МГц, СDСl3) (м.д.):

2,27 (синглет, 3Н), 2,33 (синглет, 3Н), 2,48 (синглет, 3Н), 3,68 (синглет, 3Н), 4,65 (синглет, 2Н), 5,40 (уширенный синглет, 1Н), 7,29 (два дублета, J 4,8 и 7,5 Гц, 1Н), 7,77 (дублет, J7,5 Гц, 1Н), 8,55 (два дублета, J 1,7 и 4,8 Гц, 1Н), 8,67 (дублет, J 1,7 Гц, 1Н).

П р и м е р 3 6-Метокси-4,5,7-триметил-2-(3-пиридилметил)- аминобензотиазол



Из 17,1 г (0,06 моль) 2-бром-6-метокси-4,5,7-триметилбензотиазола и 19,4 г 3-аминометилпиридина, получают 15,9 указанного соединения по тому же методу, что описан в примере получения 9.

П р и м е р 4. 6-Окси-4,5,7-триметил-2-(3-пиридилметил)-аминобензотиазол



В 10 мл хлористого метилена растворяют 0,3 г 6-метокси-4,5,7-триметил-2-(3-пиридилметил)-аминобензотиазола, полученного в примере 2 или 3, и к смеси добавляют 5 мл 1,0 М раствора трехбромистого бора в хлористом метилене. После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 мин смесь нейтрализуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой высушивают над сульфатом магния. После отгонки растворителя полученный неочищенный продукт реакции кристаллизуют из этилацетата. Таким образом получают 0,1 г указанного соединения.

1Н-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) (м.д.):

2,12 (синглет, 3Н), 2,18 (синглет, 3Н), 2,35 (синглте, 3Н), 4,55 (дублет, J 5,7 Гц, 2Н), 7,36 (два дублета, J 4,8 и 7,5 Гц, 1Н), 7,81 (дублет, J 7,5 Гц, 1Н), 7,90 (синглет, 1Н), 8,16 (триплет, J 5,7 Гц, 1Н), 8,46 (два дублета, J 1,7 и 4,8 Гц, 1Н), 8,62 (дублет, J 1,7 Гц, 1Н).

П р и м е р 5. 6-Окси-4,7-диметил-2-(3-пиридилметил)-аминобензотиазол



В 500 мл толуола суспендируют 10,0 г хлоргидрата 2-амино-6-окси-4,7-диметилбензотиазола, полученного в примере получения 6, и к смеси добавляют 33,4 г ацетата аммония. Затем реакционную смесь энергично перемешивают и нагревают при кипячении с обратным стеканием флегмы в течение примерно 5 ч, удаляя при этом образующуюся воду ловушкой Дина-Старка. После охлаждения в ледяной бане выпадающие таким образом в осадок оранжевые кристаллы отделяют фильтрацией. Кристаллы промывают водой и высушивают, чтобы получить тем самым 12,4 г неочищенного имина. В 200 мл этанола суспендируют 10,7 г этого имина и перемешивают в ледяной бане. К смеси по порциям добавляют 1,33 г борогидрида натрия. Смесь перемешивают при температуре льда в течение 3 ч, а затем нейтрализуют добавлением в нее по порциям 10%-ной соляной кислоты. После экстракции этилацетатом органический слой промывают солевым раствором и высушивают над сульфатом магния. После отгонки растворителя остаток очищают с помощью колоночной хроматографии через силикагель (растворитель: этилацетат гексан (1:3)-(4:1), чтобы тем самым получить 5,2 г указанного соединения в виде бледно-желтого вещества.

1H-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) (м.д.):

2,10 (синглет, 3Н), 2,43 (синглет, 3Н), 4,51 (дублет, 2Н, J 6,0 Гц), 6,55 (синглет, 1Н), 7,34 (два дублета, 1Н, J 4,5 и 7,5 Гц), 7,78 (уширенный дублет, 1Н, J 7,5 Гц), 8,17 (триплет, 1Н= J 6 Гц), 8,43 (дублет, 1Н, J 4,5 Гц), 8,57 (синглет, 1Н), 8,90 (синглет, 1Н).

Представленные ниже соединения получают согласно методу, описанному в примере 5.

П р и м е р 6. 6-Окси-4-фенил-2-(3-пиридилметил)-аминобензотиазол

N

1Н-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) (м.д.):

4,49 (дублет, 1Н, J 7,0 Гц), 7,00 (синглет, 1Н), 7,30-7,46 (мультиплет, 5Н), 7,54 (синглет, 1Н), 7,66 (синглет, 1Н), 7,76 (уширенный дублет, 1Н, 1Н, J 7 Гц), 8,47 (дублет, 1Н, J 5 Гц), 8,54-8,60 (мультиплет, 2Н).

П р и м е р 7. 6-Окси-4,5,7-триметил-2-(4-пиридилметил)-аминобензотиазол



1Н-ЯМР (400 МГц, СDCl3) (м.д.):

2,24 (синглет, 3Н), 2,30 (синглет, 3Н), 2,47 (синглет, 3Н), 4,26 (синглет, 2Н), 7,36 (дублет 2Н, J 6,0 Гц), 8,51 (дублет, 2Н, J 6,0 Гц).

П р и м е р 8. 5-Окси-4-метил-2-(3-пиридилметил)-аминонафто- [1-2-d]-тиазол

NH

1Н-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) (м.д.):

2,41 (синглет, 3Н), 4,58 (дублет, 1Н, J 4,5 Гц), 7,38 (два дублета, 1Н, J 4,5 и 7,5 Гц), 7,39-7,48 (мультиплет, 2Н), 7,87 (уширенный дублет, 1Н, J 7,5 Гц), 8,18 (дублет, 1Н, J= 8 Гц), 8,31 (дублет, 1Н, J 8 Гц), 8, 42 (два дублета, 1Н, J 1,5 и 4,5 Гц), 8,47 (дублет, 1Н, J 1,5 гЦ), 8,71 (синглет, 1Н), 8,32 (уширенный синглет, 1Н).

П р и м е р 9. [4-(6-окси-5,7-диметил-2-метиламино)-бензотиазолил]-(3-пиридил)- метилацетат

NHMe

К 0,48 г 1-метил-2-тиомочевина добавляют 20 мл этанола и 1,4 мл концентрированной соляной кислоты и перемешивают. Затем раствор 3.0 г [2-(3,5-диметил-1,4-бензохинонил)] -(3-пиридил)-метил- ацетата, полученного в примере получения 5, в этаноле (общий объем 12 мл) добавляют по каплям к смеси в пределах 30 мин. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи выпадающие таким образом в осадок кристаллы отделяют фильтрацией, растворяют в 10 мл воды и нейтрализуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. После зкстракции этилацетатом органический слой промывают солевым раствором и высушивают над сульфатом магния. После отгонки растворителя получают 1,0 г названного выше соединения в виде белых кристаллов.

1Н-ЯМР (400 МГц, СDСl3) (м.д.):

2,17 (синглет, 3Н), 2,20 (синглет, 1Н), 2,35 (синглет, 3Н), 3,05 (синглет, 3Н), 7,20 (два дублета, 1Н, J 4,5 и 7,5 Гц), 7,54 (уширенный дублет, 1Н, J 7,5 Гц), 8,05 (синглет, 1Н), 8,45 (дублет, 1Н, J 4,5 Гц), 8,52 (дублет, 1Н, J 1,5 Гц).

П р и м е р 10. 6-Окси-5,7-диметил-2-метиламино-4-(3-пиридилметил)-бензотиазол

NHMe

В 5 мл уксусной кислоты растворяют 0,5 г [4-(6-окси-5,7-диметил-2-метиламино)-бензотиазолил] -(3-пиридил)- метил-ацетата, полученного в примере 9. К смеси добавляют 0,75 г цинка и смесь нагревают при кипячении с обратным стеканием флегмы в течение 5 ч. После добавления воды смесь экстрагируют этилацетатом и органический слой высушивают над сульфатом магния. После отгонки растворителя полученный неочищенный продукт реакции перекристаллизовывают из этанола. Таким образом получают 0,26 г указанного соединения.

Т.пл. 236-238оС.

1Н-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) (м.д.):

2,10 (синглет, 3Н), 2,23 (синглет, 3Н), 2,90 (дублет, 3Н, J 4,5 Гц), 4,27 (синглет, 2Н), 7,22 (два дублета, 1Н, J 4,5 и 7,5 Гц), 7,50 (уширенный дублет, 1Н, J 7,5 Гц). 7,63 (уширенный синглет, 1Н), 7,89-7,94 (мультиплет, 1н), 8,30 (уширенный дублет, 1Н, J 5,0 Гц), 8,46 (уширенный синглет, 1Н).

Следующие соединения получают по методу, описанному в примерах 9 и 10.

П р и м е р 11. Дихлоргидрат 2-этиламино-6-окси-5,7-диметил-4-(3-пиридилметил)-бензотиазола



1Н-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) (м.д.):

1,23 (триплет, 3Н, J 7,0 Гц), 2,14 (синглет, 3Н), 2,28 (синглет, 3Н), 3,51 (дублет и триплет, 2Н, J 7,0 и 5,0 Гц), 4,60 (синглет, 2Н), 7,98 (триплет, 1Н, J 7,0 Гц), 8,31 (дублет, 1Н, J 7,0 Гц), 8,75 (синглет, 1Н), 8,78 (дублет, 1Н, J 7,0 Гц).

П р и м е р 12. Дихлоргидрат 6-окси-5,7-диметил-2-пропиламино- 4-(3-пиридилметил)-бензотиазола



1Н-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) (м.д.):

0,90 (триплет, 3Н, J 7,5 Гц), 1,58 (квартет, 2Н, J 7,0 Гц), 2,10 (синглет, 3Н), 2,24 (синглет, 3Н), 3,40 (уширенный синглет, 2Н), 4,56 (синглет, 2Н), 7,94 (два дублета, 1Н, J 5,5 и 8,0 Гц) 8,26 (дублет, 1Н, J 8,0 Гц), 8,72 (синглет, 1Н), 8,74 (дублет, 1Н, J 5,5 Гц).

П р и м е р 13. 6-Окси-4,7-диметил-2-метиламино-5-(3-пиридилметил)-бензотиазол

NHMe

1Н-ЯMР (400 МГц, d6-ДМСО) (м.д.):

2,13 (синглет, 3Н), 2,29 (синглет, 3Н), 2,90 (дублет, 3Н, J 4,8 Гц), 4,25 (синглет, 2Н), 7,95 (два дублета, 1Н, J 8,0 и 4,8 Гц), 8,31 (дублет, 1Н, J 8,0 Гц), 8,68 (синглет, 1Н), 8,75 (дублет, 1Н, J4,8 Гц), 8,93 (мультиплет, 2Н).

П р и м е р 14. 2-Этиламино-6-окси-4,7-диметил-5-(3-пиридилметил)-бензотиазол

NHEt

1Н-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) (м.д.):

1,18 (триплет, 3Н, J 7,1 Гц), 2,24 (синглет, 3Н), 2,34 (синглет, 3Н), 3,34 (мультиплет, 2Н), 4,06 (синглет, 2Н), 7,23 (два дублета, 1Н, J 7,8 и 4,8 Гц), 7,44 (дублет, 1Н, J 7,8 Гц 7,63 (триплет, 1Н, J 5,1 Гц), 8,15 (уширенный синглет, 1Н), 8,33 (два дублета, 1Н, J 4,8 и 1,5 Гц), 8,41 (дублет, 1Н, J 2,2 Гц).

П р и м е р 15. (Дихлоргидрат 2-амино-6-окcи-,5-диметил-7- (3-пиридилметил)-бензотиазола



1Н-ЯМР (400 МГц, d6-ДЛМСО) (м.д.):

2,20 (синглет, 3Н), 2,39 (синглет, 3Н), 4,30 (синглет, 2Н), 7,95 (два дублета, 1Н, J 7,8 и 4,8 Гц), 8,28 (дублет, 1Н, J 7,8 Гц), 8,75 (синглет, 1Н), 8,78 (дублет, 1Н, J 4,8 Гц).

П р и м е р 16. Дихлоргидрат 6-окси-5,7-диметил-2-метиламино-4-(3-пиридилметил)-бензотиазола



Т.пл. 296-298оС.

1Н-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) (м.д,):

2,14 (синглет, 3Н), 2,26 (синглет, 3Н), 3,00 (дублет, 3Н, J 0,5 Гц), 4,53 (синглет, 2Н), 7,95 (триплет, 1Н, J 7,0 Гц), 8,32 (дублет, 1Н, J 7 Гц), 8,77 (уширенный синглет, 1Н), 8,75 (уширенный синглет, 1Н).

П р и м е р 17. 2-Этиламино-6-окси-4,5-диметил-7-(3-пиридилметил)-бензотиазол

NHEt

1Н-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) (м.д.):

1,13 (триплет, 3Н, J 7 Гц), 2,14 (синглет, 3Н), 2,35 (синглет, 3Н), 3,30 (мультиплет, 2Н), 3,98 (синглет, 2Н), 7,23 (два дублета, 1Н, J 7,8 и 4,8 Гц), 7,53 (три дублета, 1Н, J 7,8, 4,8 и 2,4 Гц), 8,11 (синглет, 1Н), 8,33 (дублет, 1Н, J 4,8 Гц), 8,40 (дублет, 1Н, J 2,4 (Гц).

П р и м е р 18. Дихлоргидрат 2-амино-6-окси-5,7-диметил- 4-(3-пиридилметил)-бензотиазола



1Н-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) (м.д.):

2,08 (синглет, 3Н), 2,25 (синглет, 3Н), 4,50 (синглет, 2Н), 7,94 (два дублета, 1Н, J 7,0 и 6,0 Гц), 8,20 (дублет, 1Н, J 7,0 Гц), 8,71 (синглет, 1Н), 8,75 (дублет, 1Н J 6,0 Гц).

П р и м е р 19. 6-Окси-5,7-диметокси-2-метиламино-4(3-пиридилметил)-бензоти- азол

NHMe

1Н-ЯМР (400 МГц, СDCl3) (м.д.):

3,07 (синглет, 3Н), 3,78 (синглет, 3Н), 3,97 (синглет, 3Н), 4,26 (синглет, 2Н), 7,13 (два дублета, 1Н, J 8,0 и 4,8 Гц), 8,33 (три дублета, 1Н, J 8,0, 2,4 и 1,6 Гц), 8,37 (два дублета, 1Н, J 4,8 и 1,6 Гц), 8,64 (дублет, 1Н, J 2,4 Гц).

Масс-спектр: Быстрая бомбардировка атомов (положит) м/z 322 (М+Н)+

П р и м е р 20. Дихлоргидрат 2-амино-6-окси-5-метокси-7-метил-4- (3-пиридилметил)-бензотиазола



1Н-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) (м.д.):

2,21 (синглет, 3Н), 3,65 (синглет, 3Н), 4,40 (синглет, 2Н), 7,17 (синглет, 1Н), 7,30 (синглет, 1Н), 7,43 (синглет, 1Н), 7,94 (два дублета, 1Н, J 8,0 и 5,6 Гц), 8,35 (дублет, 1Н, J 8,0 Гц), 8,75 (дублет, 1Н, J 5,6 Гц), 8,80 (уширенный синглет, 1Н).

П р и м е р 21. Дихлоргидрат 6-окси-5-метокси-7-метил-2-метил- амино-4-(3-пиридилметил)-бензотиазола



1Н-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) (м.д.):

2,18 (синглет, 3Н), 2,94 (синглет, 3Н), 3,66 (синглет, 3Н), 4,39 (синглет, 2Н), 7,94 (два дублета, 1Н, J 8,0 и 5,6 Гц), 8,37 (уширенный дублет, 1Н, J 8,0 Гц), 8,73 (дублет, 1Н, J 5,6 Гц), 8,81 (уширенный синглет, 1H).

Масс-спектр: Быстрая бомбардировка атомов (полож.) м/z 316 (М+Н)+

П р и м е р 22.

Дихлоргидрат 2-амино-7-этил-6-окси-5-метокси-4-(3-пиридилметил)- бензотиазола



1Н-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) (м.д.):

1,11 (триплет, 3Н, J 7,6 Гц), 2,62 (квартет, 2Н, J 7,6 Гц), 3,64 (синглет, 3Н), 4,35 (синглет, 2Н), 7,92 (два дублета, 1Н, J 8,0 и 5,6 Гц), 8,31 (уширенный дублет, 1Н, J 8,0 Гц), 8,73 (дублет, 1Н, J 5,6 Гц), 8,77 (уширенный синглет, 1Н).

П р и м е р 23. Дихлоргидрат 7-этил-6-окси-5-метокси-2- метиламино-4-(3-пиридилметил)-бензотиазола



1Н-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) (м.д.):

1,09 (триплет, 3Н, J 7,6 Гц), 2,60 (квартет, 2Н, J 7,6 Гц), 2,94 (синглет, 3Н), 3,66 (синглет, 3Н), 4,38 (синглет, 2Н), 7,13 (синглет, 1Н), 7,25 (синглет, 1Н), 7,38 (синглет, 1Н), 7,94 (два дублета, 1Н, J 8,0 и 5,6 Гц), 8,38 (уширенный дублет, 1Н, J 8,0 Гц), 8,73 (дублет, 1Н, J 5,6 Гц), 8,82 (уширенный синглет, 1Н).

Масс-спектр: Быстрая бомбардировка атомов (полож.) м/x 330 (М+Н)+. 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



1. Производное бензотиазола общей формулы



где R1 и R3, одинаковые или различные и каждый водород, низший алкил, низший алкокси или группа общей формулы



где p=1-4-целое число;

R4 водород, низший алкил, фенил, группа общей формулы



где q=1-4-целое число,

или группа общей формулы



где R7 низший алкил,

или R3 и R4 могут образовывать бензольное кольцо вместе с атомами углерода, с которыми они связаны;

R2 водород или низший алкил;

R5 и R6, одинаковые или различные и каждый водород, низший алкил или группа общей формулы



где r=1-4-целое число,

при условии, что когда R1 и R3, одинаковые или различные и означают водород, низший алкил или низший алкокси, или R3 и R4 образуют вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, бензольное кольцо, или R5 и R6, одинаковые или различные, водород, низший алкил или 2-пиридилметил, R2 не может быть водородом,

или его фармакологически приемлемая соль.

2. Производное по п.1, отличающееся тем, что R1 низшая алкильная группа.

3. Производное по п.1, отличающееся тем, что R3 низшая алкильная группа.

4. Производное по п.1, отличающееся тем, что R4 низшая алкильная группа.

5. Производное по п.1, отличающееся тем, что R1 группа общей формулы



где p=1-4-целое число.

6. Производное по п.1, отличающееся тем, что R3 группа общей формулы



где p=1-4-целое число.

7. Производное по п.1, отличающееся тем, что R4 группа общей формулы



где q=1-4-целое число.

8. Производное по п.1, отличающееся тем, что R2 водород.

9. Производное по п.1, отличающееся тем, что из R5 и R6 один водород, а другой низший алкил.

10. Производное по п.1, отличающееся тем, что из R5 и R6 один водород, а другой группа общей формулы



где r=1-4-целое число.

11. Производное по п.1, отличающееся тем, что R3, R4 и R5 каждый низший алкил, R1 группа общей формулы



где p=1-4-целое число,

R2 и R6 каждый водород.

12. Производное по п.1, отличающееся тем, что R1, R4 и R5 каждый низший алкил, R3 группа общей формулы



где p=1-4-целое число;

R2 и R6 каждый водород.

13. Производное по п.1, отличающееся тем, что R1, R3 и R5 каждый низший алкил, R4 группа общей формулы



где q=1-4-целое число;

R2 и R6 каждый водород.

14. Производное по п. 1, отличающееся тем, что R1 и R4 каждый низший алкил, R3 водород или низший алкил, R5 группа общей формулы



где r=1-4-целое число;

R2 и R6 каждый водород.

15. Производное по п.11, отличающееся тем, что R1 - 3-пиридилметильная группа.

16. Производное по п.12, отличающееся тем, что R3 - 3-пиридилметильная группа.

17. Производное по п.13, отличающееся тем, что R4 - 3-пиридилметильная группа.

18. Производное по п.14, отличающееся тем, что R5 - 3-пиридилметильная группа.

19. Производное по п.14, отличающееся тем, что R1, R3 и R4 каждый метил, R2 и R6 каждый водород, R5 - 3-пиридилметильная группа.

20. Производное по п.14, отличающееся тем, что R1 и R4 каждый метил, R2, R3 и R6 каждый водород, R5 - 3-пиридилметильная группа.

21. Производное по п.12, отличающееся тем, что R1 и R4 каждый метил, R2 и R6 каждый водород, R3 3-пиридилметильная группа, R5 этил.

22. Производное по п.13, отличающееся тем, что R1, R3 и R5 каждый метил, R2 и R6 каждый водород, а R4 - 3-пиридилметильная группа.

23. Производное по п.1, отличающееся тем, что R1 и R3 каждый метоксигруппа, R2, R4 и R6 каждый водород, R5 - 3-пиридилметильная группа.

24. Производное по п.1, отличающееся тем, что производное бензотиазола выбирается из группы, состоящей из следующих производных бензотиазола:

6-окси-5,7-диметил-2-(3-пиридилметил)-аминобензотиазол;

6-окси-4,5,7-триметил-2-(3-пиридилметил)-аминобензотиазол;

6-окси-4,7-диметил-2-(3-пиридилметил)-аминобензотиазол;

2-этиламино-6-окси-4,7-диметил-5-(3-пиридилметил)-бензотиазол;

6-окси-5,7-диметил-2-метиламино-4-(3-пиридилметил)-бензотиазол;

2-этиламино-6-окси-4,5-диметил-7-(3-пиридилметил)-бензотиазол.