ТВЕРДАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА, СПОСОБНАЯ К СТАБИЛЬНОМУ ВЫДЕЛЕНИЮ АКТИВНОГО ВЕЩЕСТВА АЛЬПРАЗОЛАМА, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ

ТВЕРДАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА, СПОСОБНАЯ К СТАБИЛЬНОМУ ВЫДЕЛЕНИЮ АКТИВНОГО ВЕЩЕСТВА АЛЬПРАЗОЛАМА, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ


RU (11) 2142791 (13) C1

(51) 6 A61K9/22, A61K31/55 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 05.10.2007 - прекратил действие 

--------------------------------------------------------------------------------

(14) Дата публикации: 1999.12.20 
(21) Регистрационный номер заявки: 94028785/14 
(22) Дата подачи заявки: 1994.08.09 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 1994.08.09 
(45) Опубликовано: 1999.12.20 
(56) Аналоги изобретения: US 4721709 A, 26.01.88. RU 2067859 С1, 20.10.96. VIDAL. Лекарственные препараты в России.-М.: АстраФармСервис, 1995, с.248. 
(71) Имя заявителя: Крка, Товарна Здравил, П.О. (SI) 
(72) Имя изобретателя: Франц Вречер (SI); Алеш Ротар (SI); Матейа Горьюп (SI); Йожица Гуштин (SI) 
(73) Имя патентообладателя: Крка, Товарна Здравил, П.О. (SI) 
(98) Адрес для переписки: 129010, Москва, ул.Б.Спасская, 25, стр.3, ООО "Союзпатент" Лебедевой Н.Г. 

(54) ТВЕРДАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА, СПОСОБНАЯ К СТАБИЛЬНОМУ ВЫДЕЛЕНИЮ АКТИВНОГО ВЕЩЕСТВА АЛЬПРАЗОЛАМА, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 

Лекарственная форма содержит от 0,1 до 15 мг альпразолама, от 0,1 до 80 мг водорастворимых носителей и/или водонерастворимых носителей, от 0,01 до 15 мг неионного поверхностно-активного вещества со значением гидрофильно-липофильного баланса от 13 до 18 и дезинтегратор в концентрации от 2 до 20%. Водорастворимыми носителями являются альфа-, бета- и гамма-циклодекстрины, моно-, ди-, олиго- и полисахариды или поливинилпирролидон со средней молекулярной массой от 25000 до 120000. Водонерастворимыми носителями являются пористая и непористая двуокись кремния, двуокись титана и окись алюминия. Дезинтегратор выбран из натрий-гликолята крахмала, перекрестно-сшитого поливинилпирролидона и перекрестно-сшитой натрий-карбоксиметилцеллюлозы. При получении твердой лекарственной формы альпразолам наносят на поверхность указанного носителя из раствора в присутствии неионного поверхностно-активного вещества и дезинтегратора. В качестве растворителя используют воду и/или органический растворитель с точкой кипения при нормальном атмосферном давлении ниже 100°С. Новая лекарственная форма обеспечивает быстрое и стабильное выделение альпразолама из лекарственного препарата, при этом скорость и профиль растворения не зависят от физических характеристик начальной формы альпразолама. 2 с. и 1 з.п.ф-лы, 1 ил. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Изобретение относится к твердым лекарственным формам, которые характеризуются стабильным выделением активного вещества альпразолама (химическая формула: 8-хлор-1-метил-6 -фенил-4H-[1,2,4] триазол[4,3-a][1,4] -бензодиазепин), а также к новому способу получения их. Альпразолам представляет собой хорошо известный транквилизатор.

Известно, что для достижения оптимального всасывания и в связи с этим оптимального терапевтического эффекта должна быть обеспечена соответствующая кинетика растворения активного вещества. При использовании в терапии активных веществ с низкой растворимостью и низкой скоростью растворения, таких как альпразолам, возникают серьезные проблемы. Решение проблемы низкой растворимости и низкой скорости растворения связывается с физическим подходом, при котором оба указанных параметра определяются применяемой технологией создания лекарственного средства, а основной акцент делается на скорости и профиле растворения.

Также известно, что на скорость растворения и на растворимость терапевтически активных веществ оказывает воздействие их полиморфизм. Чаще всего способность к более высокой растворимости и скорости растворения обнаруживают метастабильные модификации, что является результатом меньшего запаса энергии у кристаллической решетки. Для создания лекарственного препарата, содержащего терапевтически активное вещество, плохо растворимое в воде, удобнее всего выбрать метастабильную модификацию. Однако физическая и химическая стабильность метастабильной модификации активного вещества (как самого вещества, так и созданного на его основе препарата) представляет собой проблему. В ходе технологического процесса создания препарата, а также в процессе его старения метастабильные модификации очень часто превращаются в более стабильные формы, при этом также меняются биофармацевтические характеристики препаратов (а также биодоступность). Полиморфизм и полиморфные переходы в готовых лекарственных препаратах является весьма существенной характеристикой для терапевтически активных веществ, которые вводятся в очень низких дозах и у которых растворимость, а также скорость растворения очень малы.

Известен (патент США N 4721709) технологический процесс, в ходе которого достигнуто быстрое растворение бензодиазепинов, среди которых упоминается также и альпразолам. Однако этот способ не решает проблему полиморфизма альпразолама, а также его влияние на скорость и профиль растворения и на биодоступность.

Задачей настоящего изобретения является разработка технологичного способа получения лекарственных средств на основе активных веществ в виде твердых форм [капсулы, таблетки (классического вида и покрытые оболочкой), а также драже], которые снимают проблему полиморфизма используемого активного вещества, а именно альпразолама, и обеспечивают таким образом стабильное и быстрое выделение его, которое не зависит от физических характеристик используемого активного вещества. Под термином "выделение" понимается кинетика растворения и растворимость активного вещества. В настоящем изобретении описывается состав и технологический процесс приготовления лекарственного средства, обеспечивающий быстрое и стабильное выделение альпразолама из лекарственного препарата, при этом скорость и профиль растворения не зависит от физических характеристик начальной формы альпразолама, и в то же самое время технология приготовления препарата проще, чем в известном способе (патент США N 4721709).

Настоящее изобретение относится к твердым лекарственным формам, способным к стабильной секреции терапевтически активного вещества - альпразолама (химическая формула: 8-хлор-1-метил -6-фенил-4H[1,2,4] триазол[4,3-а] [1,4] бензодиазепин) и содержащим от 0,1 до 15 мг, предпочтительно от 0,25 до 5 мг альпразолама, от 0,1 до 80 мг водорастворимых носителей, таких как альфа-, бета- и гамма-декстрины, моно-, ди-, олиго- и полисахариды или поливинилпирролидон со средним значением молекулярной массы от 25000 до 120000, и водонерастворимых носителей, таких как пористая и непористая окись кремния, двуокись титана и окись алюминия, кроме того, от 0,01 до 15 мг неионного поверхностно-активного вещества со значением гидрофильно-липофильного баланса от 13 до 18, предпочтительно от 14,5 до 15,5 и дезинтегратор в концентрации от 2 до 20%, выбранный из натрий-гликолят из крахмала, перекрестно-сшитый поливинилпирролидон и перекрестно-сшитая натрий-карбоксиметилцеллюлоза, предпочтительно перекрестно-сшитый поливинилпирролидон.

Новые лекарственные твердые формы, способные к стабильной секреции терапевтически активного вещества альпразолама, получают в соответствии с одной из следующих методик:

1. Носитель диспергируют в раствор альпразолама в выбранном растворителе перемешиванием, который затем выпаривают при пониженном давлении.

2. Носитель диспергируют путем механического перемешивания в растворе альпразолама в выбранном растворителе. Дисперсную фазу разбрызгивают в распылительной сушилке.

3. Приготавливают раствор альпразолама в выбранном растворителе, который затем разбрызгивают в "кипящем" слое на выбранном носителе.

Данное изобретение относится также к способу получения вышеуказанных твердых лекарственных форм, способных к стабильной секреции терапевтически активного вещества альпразолама (химическая формула: 8-хлор-1-метил-6-фенил-4H [1,2,4]-триазол[4,3-а] [1,4]бензодиазепин), который осуществляют следующим образом: активное вещество помещают на поверхность носителя из раствора посредством выпаривания раствора при пониженном давлении, или разбрызгивания в распылительной сушилке, или по методике осаждения в "кипящем" слое. В качестве растворителей используют воду и органические растворители с точкой кипения при нормальном атмосферном давлении ниже 100oC. Преимущественно используют этанол и смеси этанол-вода с 50-96% концентрацией этанола.

Фармацевтически приемлемые наполнители добавляют для дезинтеграции терапевтических форм (таблеток в соответствии с настоящим изобретением) в течение t < 1 мин и выбирают из следующей группы агентов: кукурузный крахмал (0-70%), лактоза (0-70%), коллоидная форма двуокиси кремния (0-10%), магний стеариновокислый (0-5%), стеариновая кислота (0-5%), поливинилпирролидон (0-20%).

Добавление супердезинтегратора оказывает существенное воздействие на разложение таблетки, а в этой связи и на кинетику растворения альпразолама. В качестве супердезинтегратора могут быть использованы перекрестно-сшитый поливинилпирролидон, перекрестно-сшитая натрий-карбоксиметилцеллюлоза или натрий-гликолят крахмала; предпочтительно использование перекрестно-сшитого поливинилпирролидона. Перечисленные вещества объединяют в лекарственном средстве таким способом, который обеспечивает оптимальную кинетику растворения альпразолама, т.е. 90% в течение 10 минут.

Установлено, что альпразолам может встречаться как минимум в двух полиморфных модификациях, которые одновременно присутствуют на рынке. Проблема различных полиморфных модификаций, присутствующих одновременно на рынке, решена настоящим изобретением.

Примеры.

1. Осаждение альпразолама на лактозе.

I. Состав, %:

Альпразолам - 10

Лактоза - До 100

Этанол (96 об.%) - Q.S.

Альпразолам растворяют в этаноле. Осаждение активного вещества на лактозе осуществляют по одной из нижеприведенных методик:

A - по методу выпаривания растворителя из дисперсного состояния при пониженном давлении, или

B - по методу разбрызгивания дисперсии в распылительной сушилке, или

C - по методу осаждения в "кипящем" слое.

Далее продукт размельчают до порошкообразного состояния и пропускают через сито с порами размером в 30 меш.

II. Состав, %:

Альпразолам - 10

ТвинR 80 (ТвинR 80 = полиэтиленоксид сорбитан моноолеат) - 1

Лактоза - До 100

Этанол (96 об.%) - Q.S.

Способ приготовления аналогичен указанному в п.I.

2. Таблетки с осажденным на носителе альпразоламом.

Состав, %:

Отложение альпразолама (5%) - 7,70

Кукурузный крахмал - 24,00

Лактоза - 62,25

Поливинилпирролидон - 3,00

Стеарат магния - 0,05

Краситель - 0,004

Перекрестно-сшитая Na-карбоксиметилцеллюлоза - 3,00

Таблетки приготавливают путем прямого прессования вышеуказанных ингредиентов.

3. Сравнение профилей растворения альпразолама и различных носителей (см. чертеж). 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



1. Твердая лекарственная форма, способная к стабильному выделению терапевтически активного вещества альпразолама - 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н[1,2,4] триазол[4,3-а][1,4]-бензодиазепина, отличающаяся тем, что содержит от 0,1 до 15 мг, предпочтительно от 0,25 до 5 мг альпразолама, от 0,1 до 80 мг водорастворимых носителей, таких, как альфа-, бета- и гамма-циклодекстрины, моно-, ди-, олиго- и полисахариды или поливинилпирролидон со средней молекулярной массой от 25000 до 120000 и/или водонерастворимых носителей, таких, как пористая и непористая двуокись кремния, двуокись титана и окись алюминия, а также от 0,01 до 15 мг неионного поверхностно-активного вещества со значением гидрофильно-липофильного баланса от 13 до 18, предпочтительно от 14,5 до 15,5, дезинтегратор в концентрации от 2 до 20%, выбранный из натрий-гликолята крахмала, перекрестно-сшитого поливинилпирролидона и перекрестно-сшитой натрий-карбоксиметилцеллюлозы.

2. Способ получения твердой лекарственной формы, способной к стабильному выделению терапевтически активного вещества альпразолама-8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н[1,2,4] триазол[4,3-а] [1,4] -бензодиазепина, отличающийся тем, что альпразолам наносят на поверхность носителя, выбранного из водорастворимых носителей, таких, как альфа-, бета- и гамма-циклодекстрины, моно-, ди-, олиго- и полисахариды или поливинилпирролидон со средней молекулярной массой от 25000 до 120000 и/или водонерастворимых носителей, таких, как пористая и непористая двуокись кремния, двуокись титана и окись алюминия, из раствора в растворителе, выбранном из воды, и/или органических растворителей с точкой кипения при нормальном атмосферном давлении ниже 100°С посредством выпаривания растворителя при пониженном давлении или разбрызгивания в распылительной сушилке, или по методу осаждения в "кипящем" слое, в присутствии неионного поверхностно-активного вещества со значением гидрофильно-липофильного баланса от 13 до 18, предпочтительно от 14,5 до 15,5, и дезинтегратора в концентрации от 2 до 20%, выбранного из натрий-гликолята крахмала, перекрестно-сшитого поливинилпирролидона и перекрестно-сшитой натрий-карбоксиметилцеллюлозы.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве растворителя используется этанол или смеси этанол-вода с 50-96% концентрацией этанола.