РАНОЗАЖИВЛЯЮЩЕЕ СРЕДСТВО

РАНОЗАЖИВЛЯЮЩЕЕ СРЕДСТВО


RU (11) 2259816 (13) C1

(51) 7 A61K9/06, A61K31/4412, A61P17/02 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 27.09.2007 - действует 

--------------------------------------------------------------------------------

Документ: В формате PDF 
(14) Дата публикации: 2005.09.10 
(21) Регистрационный номер заявки: 2003134587/15 
(22) Дата подачи заявки: 2003.11.28 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2003.11.28 
(45) Опубликовано: 2005.09.10 
(56) Аналоги изобретения: RU 2063752 C1, 20.07.1996. RU 2169553 С1, 27.06.2001. RU 2185149 C1, 20.07.2002. US 343134 A, 04.03.1969. GB 2068223 А, 12.08.1981. FR 220929 А1, 12.09.1975. 
(72) Имя изобретателя: Глущенко А.В. (RU); Поважный Д.Б. (RU); Харебава Т.Г. (RU) 
(73) Имя патентообладателя: Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственная компания "Фармасофт" (ООО "НПК "Фармасофт") (RU) 
(98) Адрес для переписки: 115280, Москва, ул. Лениская Слобода, 26/1, офис. 208, ООО"НПК"Фармасофт" 

(54) РАНОЗАЖИВЛЯЮЩЕЕ СРЕДСТВО
Сущность изобретения состоит в том, что ранозаживляющее средство включает гелеобразователь, активное вещество и дистиллированную (деионизированную) воду. В качестве активного вещества содержит мексидол (2-этил 6-метил 3-оксипиридина сукцинат) при соотношении компонентов, мас.%: гелеобразователь 0.5-5.0, стабилизатор 0.01-0.8, консервант 0.01-1.0, мексидол 0.01-10.0, дистиллированная (деионизированная) вода остальное. Предлагаемое средство является высокоэффективным. Оно обладает выраженным ранозаживляющим действием в 1, 2 и 3 фазах раневого процесса. Быстро ликвидирует воспалительные процессы, уменьшает болезненность, отек, значительно улучшает состояние пораженных тканей, ускоряет репаративно-дегенеративные процессы и сроки эпителизации, обладает широким спектром действия, проявляет выраженное действие при лечении различных повреждений кожи и слизистой оболочки - ран, трещин, пролежней, трофических язв различного генеза, поверхностных ожогов 1-3 степени, лучевых поражений, устраняет микроповреждения кожи, имеющие характер косметических дефектов, улучшает структуру кожи и может быть использовано в медицине и косметологии.




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Изобретение относится к медицине и косметологии, а именно к лекарственным средствам, выполненным в виде геля для местного применения- лечения повреждений кожи и слизистой, трофических язв, ран, ожогов, повреждений кожных покровов осложненных гнойно-воспалительными процессами.

Известно большое количество ранозаживляющих лекарственных средств для местного применения, выполненных в виде различных лекарственных форм - мазей, эмульсий, аппликаций, гелей.

Известны мази, применяемые в первой фазе раневого процесса, содержащие вещества, обладающие антимикробным действием, например синтомициновая, тетрациклиновая, гентомициновая и др.: 

- Котельников В.П. Раны и их лечение. - М. Знание. 1991. - 123 с.;

- Кузин М.И. Раны и раневая инфекция. - М. Медицина, 1990. - 484 с.;

- Ляпунов Н.А., Калиниченко Н.Ф. Новые возможности местного лечения ран, осложненных анаэробной инфекцией. // Реализация научных достижений в практической фармации: Тез. Докл. Респ. Научн. Конф. 16-18 октября 1991 г. - Харьков, 1991 - 38 с.

Недостатком этих мазей является однонаправленность их действия - антимикробная. Они имеют ограничения для применения из-за их индивидуальной непереносимости, а также опасности развития побочных явлений при длительном применении - снижения чувствительности микрофлоры, нарушения функции внутренних органов.

Комплексным воздействием на раневую поверхность обладают многокомпонентные мази на осмотически активной основе - "Левомиколь", "Сульфамиколь", "Левосин" (Машковский М.Д. Лекарственные средства: Пособие для врачей: в 2 т. М.: Медицина, 1995, - 575 с.).

Однако эти мази также содержат в своем составе антибактериальные и сульфамиламидные препараты и обладают побочным действием.

Известно средство для лечения различных повреждений кожи и слизистой "Солкосерил", содержащее стандартизированный депротеинезированный гемодиализат из крови телят, которое производят в виде мази, крема и геля (Справочник Видаль, Лекарственные препараты в России, Астра Фарм Сервис, 1997 г., 531 с.).

"Солкосерил" улучшает обменные процессы, ускоряет регенерацию поврежденных клеток и тканей.

Недостатком препарата является его невысокая эффективность. "Солкосерил" на гелевой и мазевой основе рекомендован для комплексного использования при появлении свежих грануляций на поверхности раны, язвы, ожоговой поверхности. Это требует длительного лечения и соблюдения рекомендаций, что часто нарушается больными и не приводит к должным результатам.

В качестве ближайшего аналога принято ранозаживляющее средство "Витамустин-гель" (RU 2185149, кл. МПК А 61 К 9/06; 31/715; 35/56, А 61 Р 29/00, 2002 г.), содержащее гелеобразователь, мумие очищенное и дистиллированную воду при следующим соотношении компонентов, мас.%:

Гелеобразователь 1.0-3.0 
Мумие очищенное 1.0-5.0 
Вода дистиллированная остальное 


В качестве гелеобразователя в одних случаях могут быть выбраны полисахариды, по крайней мере галактоманнан или глюкоманнан или гиалуроновая кислота. В других случаях в качестве гелеобразователя могут быть выбраны желатин, или пектин, или аэросил, или цеолиты. 

К недостаткам вышеизложенной гелевой композиции можно отнести то, что мумие, как лекарственное средство, клинически строго не изучено. Принято считать, что оно животного происхождения. Однако все компоненты, входящие в его состав, до настоящего времени не определены. Поэтому применение мазевых и гелевых композиций с мумие может вызывать у больных аллергические реакции. Вследствие этого гель может быть использован только у ограниченного контингента больных при лечении повреждений кожи и слизистой различного генеза. Лечение больных с использованием данного геля требует индивидуального подхода.

Задачей изобретения является создание высокоэффективного ранозаживляющего средства, обладающего более выраженным клиническим эффектом и имеющего более широкие функциональные возможности. 

Сущность изобретения состоит в том, что ранозаживляющее средство, включающее гелеобразователь, активное вещество и дистиллированную воду, в качестве активного вещества содержит мексидол (2-этил 6-метил 3-оксипиридина сукцинат) при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Гелеобразователь 0.5-5.0 
Стабилизатор 0.01-0.8 
Консервант 0.01-1.0 
Мексидол 0.01-10.0 


Дистиллированная (деионизированная) вода - остальное.

Использование изобретения позволяет получить следующий технический результат.

Предлагаемое ранозаживляющее средство является высокоэффективным. Оно обладает выраженным ранозаживляющим действием в 1, 2 и 3 фазах раневого процесса.

Быстро ликвидирует воспалительные процессы. На 2-3 день его применения отмечается уменьшение болезненности, отека, значительно улучшается состояние пораженных тканей, ускоряются репаративно-дегенеративные процессы, значительно ускоряются сроки эпителизации.

Обладает широким спектром действия и функциональными возможностями, проявляет выраженное терапевтическое действие при лечении различных повреждений кожи и слизистой оболочки - ран, трещин, пролежней, трофических язв различного генеза, поверхностных ожогов 1-3 степени, лучевых поражений, устраняет микроповреждения кожи, имеющие характер косметических дефектов, улучшает структуру кожи и может быть использовано в медицине и косметологии.

При этом гель не имеет противопоказаний, безвреден, не вызывает аллергических реакций не имеет противопоказаний и возрастных ограничений. Не требует дополнительного применения других лекарственных средств, в т.ч. антибактериальных препаратов и др.

Технический результат достигается за счет введения в состав геля лекарственного средства Мексидол, синергизма и пролонгированного действия его компонентов. 

Высокий лечебный эффект геля обусловлен прежде всего широким спектром его действия и патогинетической направленности на все звенья раневого процесса.

Мексидол обладает противовоспалительным, антибактериальным, противоотечным, адаптогенным, антигипоксическим, антитоксическим действием, улучшает микроциркуляцию, репаративно-регенеративные процессы, повышает местный иммунитет, что позволяет одновременно воздействовать на все звенья в патогенезе раневого процесса.

Восстановление микроциркуляции происходит за счет стабилизации проницаемости клеточных мембран стенок капилляров, поддержания их элластичности, нормализации в них обменных процессов. Мексидол ингибирует интенсивность свободнорадикального окисления липидов, вследствие чего повышается его непосредственное действие на дыхательную цепь с увеличением аденозинтрифосфата (антигипоксический эффект), что приводит к улучшению снабжения тканей кислородом. Изменение текучести мембран капилляров способствует уменьшению вязкости крови за счет нормализации соотношения атерогенных и антиатерогенных функций липопротеинов, улучшению реологических свойств крови, повышению кровоснабжения тканей, стимулируя тем самым процессы регенерации и репарации.

Антитоксическое действие мексидола достигается за счет снижения токсического уровня свободных радикалов, сорбционного воздействия на первичный источник воспалительного эндотоксикоза (связывания эндо- и экзотоксинов), которое усиливается наличием сорбционных свойств у гелеобразующей основы. При этом усиливается дренажная функция лимфатической системы. Гель таким образом способствует быстрому выведению токсинов из очага на фоне стабилизации клеточных мембран и стенок сосудов, которую обеспечивает активное вещество, он препятствует проникновению патогенной микрофлоры, токсинов и продуктов распада в кровь.

Мексидол, обладая мембраномодулирующими свойствами, стимулирует процессы детоксикации, нормализует микрофлору, что приводит к нормализации метаболизма поврежденных клеток и тканей. Стимулируя энергетические процессы в них, он также способствует значительному улучшению результатов лечения.

Стимулируя звенья неспицифической гуморальной защиты, повышая местный иммунитет за счет фагоцитарной активности лейкоцитов, мексидол приводит к быстрой ликвидации воспалительного процесса в поврежденных тканях.

Высокая терапевтическая активность геля обусловлена также наличием у мексидола, как мощного антиоксиданта, одновременно иммуномодулирующих и иммунностимулирующих свойств.

Учитывая, что мексидол химически активное вещество, авторами проведены исследования по выбору совместимой с ним основы, т.к. он приводит к разрушению большинства применяемых в российской и зарубежной фармацевтической промышленности гелеобразующих и мазевых основ.

К основе предъявлялись следующие требования:

- возможность применения в фармацевтической промышленности

- совместимость с мексидолом 

- возможность применения для слизистой оболочки

- не создавать барьера для постепенного проникновения основного действующего вещества вглубь тканей.

В результате проведенных испытаний было определено, что основа - гелеобразующее вещество серии эфиров целлюлозы, либо гелеобразующее вещество на основе поливинилпиролидона (ПВП), либо гелеобразующие вещества на основе смол, отвечающие требованиям для использования их в качестве среды для лекарств в фармацевтической промышленности в соответствии с регулирующими организациями разных стран.

Мексидол в предложенном соотношении оптимально взаимодействует с гелеобразующей основой, придавая ей свои свойства, т.к. она нейтральна. При этом основа обеспечивает активную диффузию и глубокое проникновение мексидола в поврежденные ткани, его постепенное высвобождение и пролонгированное действие, позволяя таким образом получить быстрый и выраженный терапевтический эффект. При этом на поверхности раны образуется практически мономолекулярная пленка, обладающая высокой газопроницаемостью при одновременно сильном биоцидном и репарационном воздействии на ткань.

В качестве гелеобразующей основы (гелеобразователя) используют гидроксиэтилцеллюлозу или натрийкарбоксиметилцеллюлозу или гидроксипропилцеллюлозу:

- гидроксиэтилцеллюлоза фармацевтического назначения (ГЭЦ) представляет собой неионный целлюлозный эфир, быстро растворяемый в воде. В растворе данный продукт действует как загуститель и контролирующий реологию агент, как защитный коллоид, связующее, стабилизатор и вспомогательный агент для диспергирования (аналогом является НАТРОСОЛ 250 Фарм).

- натрийкарбоксиметилцеллюлоза (КМЦ). Аналогом является BLANOSE Cellulose Gum. Соответствует требованиям Европейской Фармакопеи и Фармакопеи США.

- гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ). Аналог "КЛУЦЕЛ Фарм". Сочетает в себе термопластичность и поверхностную активность, а также стабилизирующие свойства.

В качестве консерванта выбирают совместимые с мексидолом и хорошо зарекомендовавшие себя натриевые соли парабенов, отвечающие требованиям Фармакопеи, метилпарабен, пропилпарабен и т.п.). Возможно применение и других консервантов, таких как пропиленгликоль и т.п.

В качестве стабилизатора может применяться используемая в фармацевтической промышленности натриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, аналогом является ТРИЛОН-Б либо другой, аналогичный по свойствам и действию. В качестве активного вещества используют Мексидол® (2-этил 6-метил 3-оксипиридина сукцинат).

Ранозаживляющее средство готовят следующим образом.

Подготавливают все необходимые компоненты: гелеобразующую основу, стабилизатор, консервант, активное вещество - мексидол и воду дистиллированную в рецептурном количестве.

В специальный реактор помещают необходимое количество деионизированной дистиллированной воды, нагревают ее до 70°С и при постоянном перемешивании вводят гелеобразующую основу и стабилизатор.

Далее, в отдельной емкости растворяют при перемешивании при комнатной температуре консервант, затем добавляют мексидол и перемешивают до полной прозрачности раствора. Полученные растворы смешивают, перемешивая в течение двух часов до полной прозрачности и однородности системы. 

Полученный гель охлаждают до комнатной температуры. Измеряют вязкость и рН. Вязкость рН должна составлять 5,0-7,0.

Готовый гель расфасовывают в металлические или пластмассовые тубы.

Пример 1. Содержание компонентов лечебной композиции, мас.%: 

Натрийкарбоксиметилцеллюлоза 1.0 
Натрийметилпарабен 0.01 
Трилон Б 0.01 
Мексидол 0.1 
Деионизированная вода остальное 


Сначала растворяют при перемешивании при комнатной температуре метилпарабен до полной прозрачности раствора (около 15 мин). Затем при комнатной температуре растворяют Мексидол® и перемешивают до полной прозрачности раствора. Далее в отдельной емкости нагревают воду до 40°С и растворяют Трилон Б при перемешивании до полной прозрачности р-ра, затем полученный раствор нагревают до 70°С и при интенсивном помешивании засыпают карбоксиметилцеллюлозу и перемешивают в течение двух часов до полной прозрачности и однородности системы. Добавить к полученному раствору ранее полученный раствор и перемешать в течение 10 минут. Приготовленный гель остужают до комнатной температуры. Далее измеряют вязкость и рН геля. рН геля =5.0-7.0.

Пример 2. Содержание компонентов лечебной композиции, мас.%:

Натрийкарбоксиметилцеллюлоза 5.0 
Натрийпропилпарабен 1.0 
Трилон Б 0.8 
Мексидол 10.0 
Деионизированная вода остальное 


Сначала растворяют при перемешивании при комнатной температуре метилпарабен до полной прозрачности раствора (около 15 мин). Затем при комнатной температуре растворяют Мексидол® и перемешивают до полной прозрачности раствора. Далее в другой емкости нагревают воду до 40°С и растворяют Трилон Б при перемешивании до полной прозрачности р-ра, затем полученный раствор нагревают до 70°С и при интенсивном помешивании засыпают карбоксиметилцеллюлозу и перемешивают в течение двух часов до полной прозрачности и однородности системы. Добавить к полученному раствору ранее полученный раствор и перемешать в течение 10 минут. Приготовленный гель остужают до комнатной температуры. Далее измеряют вязкость и рН геля. рН геля = 5.0-7.0.

Композиция представляет собой однородную пластичную массу, выдерживает срок хранения без изменения микробиологических, физико-химических свойств не менее 2-х лет. 

Приведены экспериментальные испытания ранозаживляющего средства.

С целью выявления влияния геля на эпителизацию тканей использовались в эксперименте мыши. Рану наносили скальпелем на выбритую поверхность кожи мыши. Глубина раны составила около 0.8 мм, длина раны 3 мм. Уже в первые сутки после применения геля начался образовываться струп, на третий день края раны полностью сошлись, кожа восстановила свою эластичность на 7 сутки.

Для изучения активности геля при ожогах ЗБ степени и при мышечно-плоскостной ране использовались стандартные модели на крысах. Эксперимент показал, что гель обладает выраженным ранозаживляющим эффектом в начальной фазе раневого процесса и обеспечивает более ранние сроки полного заживления ран по сравнению со стандартно применяемыми многокомпонентными мазями.

Также гель применяли для подготовки раневой поверхности к свободной кожной пластике при ожогах 2-ЗБ степени. После того как было отмечено хорошее состояние гранулируемой ткани, произвели кожную пластику. Приживление трансплантата составило 100%.

Следует отметить самостоятельную эпителизацию участков раневой поверхности, не закрытых кожным трансплантатом, отсутствие грубых рубцов. Испытания проходили со всеми выбранными гелеобразующими основами.

Испытания показали высокую клиническую эффективность предложенного ранозаживляющего средства. Таким образом разработана универсальная композиция с мексидолом, достаточно простая и технологически воспроизводимая, отвечающая всем требованиям фармацевтической и косметологической промышленности, которая может быть рекомендована к широкому использованию для лечения ран, эрозий, трофических язв, ожогов, пролежней и других повреждений кожи и слизистых оболочек, особенно осложненных гнойно-воспалительными процессами. 

Гель может быть также использован для улучшения трофики тканей при варикозном расширении вен нижних конечностей, ушибах, отеках, гематомах, для улучшения структуры кожи.




ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


Ранозаживляющее средство, включающее гелеобразователь, активное вещество и дистиллированную воду, отличающееся тем, что в качестве активного вещества содержит Мексидол (2-этил 6-метил 3-оксипиридина сукцинат) при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Гелеобразователь 0,5-5,0 
Стабилизатор 0,01-0,8 
Консервант 0,01-1,0 
Мексидол 0,01-10,0 
Вода дистиллированная 
деионизированная Остальное